具有稳定化膜的透皮治疗系统的制作方法
专利名称：具有稳定化膜的透皮治疗系统的制作方法
具有稳定化膜的透皮治疗系统本发明涉及透皮治疗系统及其制备。透皮治疗系统(TTS)是药物剂型，其可施用 于哺乳动物的皮肤上，目的在于，使得药物经过透皮吸收后达到全身利用。透皮治疗系统可 以通过确保活性物质较长时间地持续释放到血液腔体中，提高药物施用的治疗价值。这种 活性物质持续释放的优点首先在于延长了施用间隔期，其导致改善的“患者依从性”，和药 物代谢动力学方面改善的血药浓度-时间曲线，这确保了在较少的副作用的情况下较长的 有效时间。利用透皮治疗系统的透皮施用途径带来的其它优点是，较低的用药剂量，改善的 胃肠道耐受性和通过避免所谓的“首过效应”而提高生物利用度。基于这些优点，多年来透皮治疗系统在各种疾病的治疗中日益受到欢迎。例如用 于活性物质雌二醇、尼古丁、醋酸炔诺酮、芬太尼、妥洛特罗、炔雌醇、丁丙诺啡和硝酸甘油 的这种透皮系统被引入治疗中。通常透皮治疗系统的构造是薄的并且是层状的，从而借助 直接面向皮肤的层对皮肤提供至少临时的粘附性结合，并经此释放活性物质。通常TTS由 药物不通透的负载层(T)，即所谓的“背衬层(Backing Layer) ”，含有活性物质的层(R)，例 如活性物质层或基质层，以及用于固定在皮肤上的粘附层(K)组成。该粘附层(K)可以与含药物或含活性物质的层(例如活性物质层或基质层) 一致。TTS还包含至少一个在施用前要除掉的、药物不通透的保护层，即所谓的“隔离衬 (Release Liner) ”。为了改善活性物质释放也可预先考虑一个膜层(M)，以调节对皮肤的释 放。为了改善各活性物质从TTS透过皮肤的渗透作用，除了使用不同的固体聚合物 (例如聚丙烯酸酯、有机硅、聚异丁烯)，树脂和其它制药助剂，还使用各种在室温下呈液态 的系统组分，它们部分允许调节附着力和用于改善透皮治疗系统内部的扩散作用又或有助 于改善活性物质透过皮肤的渗透作用。不仅所添加的活性物质而且所使用的、通常液态的助剂可能在制备TTS时在工艺 条件下表现出干扰性例如液体和/或热不稳定性。这可能导致，在透皮系统的制备过程中 发生明显的损耗，所述制备过程通常由原料于适宜的有机溶剂中的混合，随即在基底膜上 以较薄的层涂覆和随后通常持续的高温干燥组成。所述损耗，特别是昂贵的活性物质，尤其在TTS的最后制备阶段，在干燥时可能导 致所制备的TTS的剂量误差和/或性能损失。这些技术问题可能使得有序的制备和适当的 治疗应用，特别是用于人类，成为不可能或者受到限制。透皮治疗系统多年来以不同的构造(例如具有或不具有膜的贮库)用于不同的活 性物质和治疗。许多透皮系统出于改善活性物质的递送控制的原因，以因在空间上通过适 宜的划分为特征，例如分成活性物质层(R)、膜层(M)和粘附层(K)。还已知透皮系统出于 活性物质的稳定性的原因首先以盐的形式包含活性物质，并且只有在与例如碱性物质反应 后才将其提供利用。但是这些系统伴随着技术缺陷，其释放通常不受控制和/或需要技术上难以实施 的液体碱性试剂的添加。在碱性活性物质方面的现有技术的透皮治疗系统还具有一系列其它缺点。例如包
4含溶解的碱性活性物质的膜/贮库-系统通常具有缺点基于扩散作用，起始含有的溶解的 活性物质通过与膜的连接使粘附层(K)富集高浓度的活性物质。粘附层(K)内的高浓度在 数小时的贴附后才能减少到基于膜渗透的渗透率的理论分配所得出的程度。不期望的、开始时的活性物质通过皮肤的高吸收一方面可导致增多的皮肤反应。 此外，可预料在开始贴附TTS时出现的较高的活性物质血液水平峰值的情况下有相应的副 作用。这种已知系统的另一缺点是在膜制备中碱性活性物质通常不良的稳定性。许多氧 化-，酯裂解-及水解反应可能会在长期储存中改变活性物质。与此相反，大多数碱性活性 物质盐形式非常稳定。本发明的任务是提供一种透皮治疗系统(TTS)，其适用于稳定性敏感的、挥发性的 和/或皮肤刺激性的活性物质(W)，其中这种活性物质(W)被转入允许由膜控制活性物质的 递送的形式。此外该TTS的储藏稳定性应具有至少两年而无显著的活性物质降解产物的形 成。该TTS还应在人类和动物的皮肤上具有良好的或者至少满意的耐受性。这些技术任务通过包含或优选基本上由下述层组成的透皮治疗系统(TTS)来解 决a)负载层(T)，b)活性物质层(R)，c)膜层(M)，以及任选地包含d)粘附层⑷，其中负载层(T)对活性物质且优选也对湿气是不通透的，活性物质层(R)包含与 碱反应的活性物质的盐(W)和至少一种与碱反应的其它成分(B)的组合作为活性物质组分 (WK)以及聚合物组分(P1)，其中源自活性物质层(R)的活性物质(W)只有通过由外透入膜 层(M)的(例如出自患者的皮肤的)湿气才能从活性物质组分(WK)中释放出来，并且膜层 (M)由聚合物组分(P2)构成。关于TTS各层的不同聚合物组分有大量的选择可能性。在优选的本发明的透皮治疗系统的实施形式中，活性物质层是作为所谓的基质系 统构建的。在此涉及的系统，其中粘附或非粘附地配备的聚合物基质通常包含溶解和/或悬 浮形式的活性物质组分。在此，聚合物基质常由基于聚丙烯酸酯的粘附剂构成。在此使用 的聚丙烯酸酯是由单体(丙烯酸和甲基丙烯酸以及它们各自的酯，任选地还伴随有醋酸乙 烯酯)制备，其可能包含官能团。这些官能团能够无改变的经受所使用的单体的聚合，并能 影响所产生的聚丙烯酸酯的性能，特别是粘性和附着能力。由EP-A 0 614 356已知这类基于聚丙烯酸酯的粘附剂配方的实例。专业人士区 分具有OH-基团(羟基)和那些具有COOH-基团(羧基)作为官能团的聚丙烯酸酯。例如 商品DuroTak 87-2287属于含羟基的聚丙烯酸酯。例如产品DuroTak 87-2051属于含羧基 的聚丙烯酸酯。这两种聚丙烯酸酯由制造商National Starch(布里奇沃特，美国)提供。这种聚丙烯酸酯已被证明是稳定的和有良好耐受性的粘附性聚合物用于制备透 皮治疗系统的基质。含有包含所述官能团(羟基、羧基)的聚丙烯酸酯的透皮治疗系统的缺点是低的 活性物质利用率。这特别是在含激素的透皮治疗系统观察到的。在此低活性物质利用率意味着，在透皮治疗系统的预期施用时间结束后相对于开始施用此透皮治疗系统前其中含有 的活性物质的总量，透皮治疗系统中残留相当多的活性物质未被利用。由于部分昂贵的活性物质将使用于发明的透皮治疗系统中，低活性物质利用率出 于经济和生态的观点是不期望的。最后，较高浓度起毒性作用的药用活性物质的高残留也 可能构成滥用地高剂量摄入的潜在危险。根据本发明，该缺点通过一种透皮治疗系统解决，其中活性物质层(R)如此稳定 活性物质，以致其在未使用的TTS中不以较大的程度跨入膜层。作为活性物质组分(WK)可 为此使用与碱反应的药用的或也可以是其它的活性物质的盐(例如盐酸盐)(W)和与碱反 应的其它成分(B)的组合，所述其它成分例如磷酸氢二钠、氧化钙、磷酸钠或辛酸钠。硅酸 盐也已证明作为可能的组分。由此确保了透皮治疗系统只在去除了保护层(S)和粘贴在皮肤上后才通过进入 TTS的皮肤湿气(汗液)激活。此透过膜层(M)进入活性物质层(R)的湿气释放出活性物 质层(R)内的活性物质碱(W)，使得可以经过膜层(M)将活性物质(W)持续释放到例如患者 的皮肤上。除了膜层(M)对湿气和活性物质(W)的扩散性之外，相较于没有膜层的系统实现 了显著的稳定性。由于聚合物组分(P3)也可用于粘附层(K)，没有此层则显示出显著的内 聚力断裂倾向。本发明的主题进一步是一种透皮治疗系统，其中活性物质层(R)包含与碱反应的 活性物质的无机盐(W)和无机的、与碱反应的成分(B)以及作为聚合物组分(Pl)的聚丙烯 酸酯、有机硅聚合物、聚异丁烯(PIB)或苯乙烯(嵌段)共聚物(例如SBS、SIS、SBR)。本发明还涉及一种透皮治疗系统，其膜层(M)由湿气可通透的聚合物组分(P2)构 成。本发明的主题进一步是一种透皮治疗系统，其中活性物质层(R)除了包含1-50% (m/m)的至少一种药用活性物质盐还包含1-20% (m/m)的至少一种与碱反应的其它成分 (B)以及30-90% (m/m)的至少一种聚合物组分(Pl)。本发明还涉及一种透皮治疗系统，其中活性物质层(R)是聚合物基质，除了包含 5-40% (m/m)的至少一种药用活性物质盐还包含5-20% (m/m)的至少一种与碱反应的其它 成分(B)以及40-80% (m/m)的至少一种聚合物组分(Pl)。本发明的主题进一步是一种透皮治疗系统，其中活性物质层(R)是基于聚丙烯酸 酯或有机硅聚合物的聚合物基质，其除了包含5-40% (m/m)具有至少一个氨基官能的至少 一种活性物质的盐，还包含5-20% (m/m)的至少一种与碱反应的无机成分(B)。本发明还涉及一种透皮治疗系统，其中活性物质层(R)是基于聚丙烯酸酯或有机 硅聚合物的聚合物基质，其包含用于治疗中枢神经系统(ZNS)障碍的活性物质的无机盐和 与碱反应的无机成分(B)的组合作为活性物质组分(WP)，其中活性物质盐和成分(B)之间 的重量比为1 10至10 1、优选1 7至7 1。本发明的主题还是一种透皮治疗系统，其中活性物质层(R)是基于基本上无官能 团的聚丙烯酸酯的聚合物基质。本发明还涉及一种透皮治疗系统，其中除了聚合物膜层(M)还具有额外的聚合物 组分(P3)构成的粘附层(K)，例如聚丙烯酸酯或有机硅聚合物。
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本发明还涉及一种透皮治疗系统的制备方法，其中在例如由聚合物或铝箔构成的 负载层(T)上涂覆至少一个活性物质层(R)，其包含与碱反应的活性物质的盐(W)和至少一 种与碱反应的其它成分(B)的组合作为活性组分(WK)及聚合物组分(Pl)，随即涂覆聚合物 组分(P2)构成的，例如聚醋酸乙烯酯构成的膜层(M)，和任选地补充以聚合物组分(P3)构 成的粘附层(K)，例如自粘性的聚丙烯酸酯以及任选的其它层(例如保护层)。与碱反应的活性物质的盐(W)和至少一种与碱反应的其它成分(B)和聚合物的组 合用于制备治疗人类和动物疾病药物配制剂，特别是TTS，的用途也是本发明的主题。在所述用途中还可以将与碱反应的活性物质的无机盐(W)和至少一种与碱反应 的其它成分(B)和聚丙烯酸酯的组合用于制备治疗人类的中枢神经系统疾病的透皮治疗 系统。作为用于活性物质层(R)的聚合物组分(Pl)可使用例如聚丙烯酸酯(但有机硅 聚合物也可以)，例如包含减少羟基和/或羧基含量的聚丙烯酸酯。作为聚合物组分(Pi) 还可使用基本上无官能团的聚丙烯酸酯。作为在活性物质层内可使用的聚丙烯酸酯，其可以基本上不包含官能团，考虑例 如基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的均聚物、共聚物和嵌段共聚物。作为用于制备聚丙 烯酸酯的单体在此特别考虑丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙 基己基酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸仲丁酯、 甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸异冰片酯、 甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸异丙酯和这些单体的混合物。单体通常涉及丙烯酸或甲基丙烯酸的酯，其携有不含有其它官能团的直链的、分 支的或环状的脂族C1-C12取代基。也可以使用醋酸乙烯酯作为辅助单体与这些单体的至少 一种一起用于制备聚丙烯酸酯。对于所述用于制备活性物质层的适宜的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯(其携带官能 团，并且可以包含于用于制备聚丙烯酸酯所用的单体混合物中)，首先理解为含羟基的酯， 即丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸3-羟丙酯和甲基丙烯酸3-羟丙酯。物 质如丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、丙烯酸二甲氨基乙酯在本说明书的意义中可看作为具 有官能团的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯。丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸2-羟乙酯，甲基丙烯酸 2-羟乙酯，丙烯酸3-羟丙酯和/或甲基丙烯酸3-羟丙酯的总合在所述用于制备聚丙烯酸 酯的单体混合物中的比例不应该过大。在本说明书的意义中对“基本上无官能团”的理解为，携带有官能团的丙烯酸、甲 基丙烯酸和丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯的总含量在聚丙烯酸酯中低于2重量％。用于制备活性物质层的单体混合物能以不同的方式聚合，例如离子的、自由基的、 光诱导的方式，其中任选地采用交联剂如乙酰丙酮酸铝、烯丙基缩水甘油醚和/或甲基丙 烯酸缩水甘油酯。任选地，所述制备还在助剂如抗氧化剂、稳定剂和/或烷基硫醇的使用下 进行。也可以使用乳化剂或有机溶剂作为反应介质。优选的聚合物组分(Pl)是例如制造商Cytec的丙烯酸聚合物GMS3083或者制造 商Dow Corning的有机硅聚合物BioPSA。用于制备膜层(M)优选的聚合物组分(P2)是例如聚烯烃型聚合物(例如聚醋酸 乙烯酯(PUA)或聚丙烯(PP))、聚氨酯和有机硅。
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用于制备涂覆于膜层(M)上的粘附层⑷优选的聚合物组分(P3)是例如以下的 聚合物聚丙烯酸酯如DuroTak 87-2287 ；有机硅聚合物(如PSA 7-4202)或聚异丁烯。作为与碱反应的成分(B)(其与活性物质盐一起在活性物质层(R)中使用)特别 适宜的是以下物质CaO、Na2HPO4、硅酸盐、Na3PO4、辛酸钠。在特别简单的实施形式中，活性物质层(特别是聚合物基质)仅由活性物质盐、碱 性成分(B)和聚合物(Pl)，优选聚丙烯酸酯组成。可能的实施形式还有，其中使用无官能团 的聚丙烯酸酯与具有官能团的聚丙烯酸酯的混和物。除了用于治疗中枢神经系统疾病的优选活性物质(例如美金刚和罗匹尼罗)之 外，作为活性物质组分可以单独或者组合使用不同的药用活性物质。为此考虑例如以下的活性物质，其中特别关注碱性活性物质及其盐类α -肾上腺素能受体激动剂，例如赛洛唑啉、Adrenolon、可乐定、麻黄碱、噻美尼 定，β -肾上腺素能受体激动剂，例如福莫特罗、特布他林、利托君，α -肾上腺素能受体阻断剂，例如达哌唑、多沙唑嗪、哌唑嗪、育亨宾、曲马唑嗪，肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布拉 洛尔、心得安、美托洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、同化激素类药物、例如雄烯二醇、 勃雄二醇、氯司替勃、4-羟基-19-去甲睾酮、美替诺龙、麻醉品、例如阿芬太尼、丁丙诺啡、 可待因、地美沙朵、芬太尼、异美沙酮、洛芬太尼、美沙酮、吗啡、吗啡衍生物、去甲美沙酮、去 甲吗啡、丙吡兰、舒芬太尼、替利定，镇痛药(非麻醉品)，例如氨基比林、安替比林、阿司匹林、苯洛芬、布西丁、氯美 辛、酮咯酸，雄激素，例如勃地酮、氟甲睾酮、美雄诺龙、美睾酮、美雄酮、17-甲睾酮、17α-甲 基-睾酮-3-环戊基烯醇醚、诺乙雄龙、甲诺酮、氧雄龙、羟甲烯龙、普拉睾酮、雄诺龙、司 坦唑醇、睾酮、17-氯醛半缩醛睾酮、17 β-环戊烷丙酸睾酮、庚酸睾酮、烟酸睾酮、苯乙酸睾 酮、丙酸睾酮、硫甲睾酮，麻醉药，例如Amucain、阿米卡因、珍尼柳酯、可卡因、地哌冬、芽子定、尤普罗辛、非 那可明、福莫卡因、海克卡因、羟二酮、羟普鲁卡因、羟丁卡因、氯胺酮、甲磺酸亮氨卡因、左 沙屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、美索比妥、咪达唑仑、纳依卡因、奥他卡 因、奥索卡因、奥昔卡因、对乙氧卡因、非那卡因、哌罗卡因、聚多卡醇、普莫卡因、丙胺卡因、 普鲁卡因、丙泮卡因、丙泊酚、利索卡因、丁卡因、硫烯比妥、硫戊巴比妥、硫仲丁比妥、硫喷 妥、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏，抗过敏药，例如氨来咕诺、阿司咪唑、氮革斯汀、色甘酸、芬哌丙烷、组胺、瑞吡司 特、噻拉米特、曲尼司特、曲咕诺、漆酚、酮替芬、奈多罗米、奥沙米特、喷替吉肽，抗雄激素药，例如双氟雷酚、西奥克托、环丙孕酮、奥生多龙，抗心绞痛药、例如氨氯地平、亚硝酸异戊酯、马来酸桂哌酯、伊莫拉明、硝酸异山梨 酯、利马前列素、吗多明、硝氧烷基酰胺衍生物，抗心律失常药，例如乙酰卡尼、腺苷、阿义马林、阿普洛尔、阿莫罗生、阿普林定、托 西溴苄铵、Bubumolol、丁萘夫汀、布替君、布托苯定、甲氧苯汀、美西律、莫雷西嗪、吡美诺、 丙萘洛尔、普罗帕酮、吡诺林，
青霉素类，例如氮革脒青霉素、匹酯、阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿扑西林、阿 度西林、阿洛西林、巴氨西林、青霉素、羧苄西林、卡非西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、 环青霉素、双氯西林、联苯青霉素、依匹西林、芬贝西林、Floxicillin、海他西林、仑氨西林、 美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、氢碘酸喷沙西林、苯明青霉 素、苄星青霉素、苄青霉素二苯甲胺、青霉素钙、海巴明青霉素G、阿地西林、阿美西林、青霉 素V、苄星青霉素V、海巴明青霉素V、青哌环素、非奈西林、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、 喹那西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、Tiacarcillin，抗糖尿病药，例如磺酰脲衍生物、醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列 齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列本脲、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、 格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺环己脲、阿卡波糖、苄基噻唑 烷-2，4- 二酮、丙酮二酸钙、米格列醇，抗组胺药，例如阿伐斯汀、巴米品、溴苯那敏、氯苯那敏、二甲茚定、Metron S、非尼 拉敏、吡咯他敏、西那利定、托普帕敏、曲普利唳、氨醇醋茶碱、溴马秦、卡比沙明、氯马斯汀、 二苯拉林、多西拉敏、恩布拉敏、甲氧拉敏、甲苯醇胺、P-甲苯海明、奥芬那君、苯托沙敏、哌 海茶碱、司他斯汀、阿洛拉胺、氯吡拉敏、氯吡林、希司咯定、美沙呋林、美沙芬林、美沙吡林、 芬苯扎胺、美吡拉敏、他拉斯汀、西尼二胺、松齐拉敏、曲吡那敏、佐拉敏、西替利嗪、氯环力 嗪、氯西尼嗪、羟嗪、三环抗抑郁剂、抗偏头痛剂、氢化麦角碱类、β -肾上腺素能受体阻断 剂、拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、血小板聚集抑制剂，抗抑郁药，例如阿吡必禾I』、双氢麦角胺、麦角柯宁碱、麦角异柯宁碱、麦角隐亭碱、 麦角、麦角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪、美西麦角、奥昔托隆、苯噻啶、舒马普坦、阿那格雷、 阿加曲班、西洛他唑、达曲班、去纤苷、依诺肝素、弗希肝素、吲哚布芬、Lamoparan、奥扎格 雷、吡考他胺、普拉贝脲、替地肝素、噻氯匹定、三氟柳，支气管扩张药例如麻黄碱衍生物，例如沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、卡布特罗、 克仑特罗、邻氯喘息定、二羟西君、依普罗醇、乙非君、乙基去甲肾上腺素、非诺特罗、海索那 林、异他林、异丙肾上腺素、马布特罗、奥西那林、N-甲麻黄碱、吡布特罗、丙卡特罗、普罗托 醇、瑞普特罗、利米特罗、索特瑞醇、特布他林、妥洛特罗，雌激素类，例如苯雌酚、溴帕雌烯、氯烯雌醚、己二烯雌酚、己烯雌酚、二丙酸己 烯雌酚、甲己烯雌酚、磷雌酚、己烷雌酚、美沙雌酸、美雌酚、双醋羟雌酮、去氢马烯雌酮、 马烯雌酮、共轭雌激素、雌激素酯类、硫酸哌嗪雌酮、17 β-雌二醇、雌二醇、苯甲雌二醇、 17 β-环戊烷丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇、莫克雌醇、双甲雌三醇、聚磷酸雌 二醇、雌三醇环戊醚、炔雌醚，促孕素类，例如烯丙雌醇、阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸地马孕酮、地美孕酮、去 氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔雌烯醇、炔孕酮、炔诺醇、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、孕二烯 酮、己酸孕诺酮、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基孕酮、17 α -羟孕酮、己酸17 α -羟基孕酮、左 炔诺孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美仑孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、 异炔诺酮、诺孕酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、19-去甲孕酮、诺乙烯酮、喷他孕酮、黄体 酮、普美孕酮、奎孕酮、群孕酮，血管扩张剂，例如苄环烷、环烟酯、桂利嗪、胞磷胆碱、二氯醋酸二异丙胺、长春西 汀、非诺地尔、异丁司特、艾芬地尔、萘呋胺、烟卡酯、尼麦角林、Ninodipin、罂粟碱、喷替茶
9碱、替诺非君、长春胺、长春西丁、胺氧曲芬、地巴唑、琥珀苯呋地尔、苯碘达隆、氯拉西嗪、卡 波罗孟、氯苯呋醇、氯硝甘油、地拉革、双嘧达莫、Dropenilamin、乙氧黄酮、赤癣醇、丁四硝 酯、依他苯酮、夫洛地尔、更利芬、己烷雌酚双(β “ 二乙基氨基乙基醚)、海索苯定、硝酸异 山梨酯、托西硝乙胺、凯林、利多氟嗪、甘露六硝酯、美地巴嗪、尼可地尔、硝酸甘油、戊四硝 酯、戊硝醇、匹美茶碱、普尼拉明、丙帕硝酯、吡哆茶碱、曲匹地尔、3-甲色酮、曲美他嗪、磷酸 三硝乙醇胺、维司那定、巴美生、倍他司汀、缓激肽、溴长春胺、丁苯碘胺、丁咯地尔、布他拉 胺、西替地尔、环烟酯、桂哌齐特、环扁桃酯、依来多新、癸烟酯、烟酸肌醇、异克舒令、赖氨酰 缓激肽、激肽释放酶、莫西赛利、尼可呋糖、布酚宁、吡贝地尔、舒洛地尔、Xanthinal和脑脉 康及尼古丁。优选使用碱性中枢神经系统活性物质，特别是胺。此外优选使用具有以下阴离子的活性物质盐C1_、P043_、HP042_、H2P04_、醋酸根、马 来酸根、Br—、Γ、草酸根、硝酸根、碳酸根、HCO3-和硬脂酸根。本发明还将通过以下实施例阐明。实施例1用于制备具有抗痴呆活性物质的透皮治疗系统，进行下表中所述组分(以％ M/M 为给出)的添加，其中作为活性物质使用美金刚的盐。
权利要求
透皮治疗系统(TTS)，其包含下述层a)负载层(T)，b)活性物质层(R)，c)膜层(M)和任选地包含d)粘附层(K)，其中负载层(T)对活性物质是不通透的，所述活性物质层(R)包含与碱反应的活性物质的盐(W)和至少一种与碱反应的其它成分(B)的组合作为活性物质组分(WK)以及聚合物组分(P1)，其中源自活性物质层(R)的活性物质(W)只有通过由外透入膜层(M)的湿气才能从活性物质组分(WK)中释放出来，并且膜层(M)由聚合物组分(P2)构成。
2.根据权利要求1的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性物质层(R)包含与碱反应的 活性物质的无机盐(W)和无机的、与碱反应的成分(B)以及作为聚合物组分(Pl)的聚丙烯 酸酯或有机硅聚合物。
3.根据权利要求1或2的透皮治疗系统，其特征在于，所述膜层(M)由湿气可通透的聚 合物组分(P2)构成。
4.根据权利要求1至3之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性物质层(R)除了包 含1-50% (m/m)的至少一种药物活性物质盐还包含1_20% (m/m)的至少一种与碱反应的 其它成分(B)以及30-90% (m/m)的至少一种聚合物组分(Pl)。
5.根据权利要求1至4之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性物质层(R)除了包 含5-40% (m/m)的至少一种药物活性物质盐还包含5_20% (m/m)的至少一种与碱反应的 其它成分(B)以及40-80% (m/m)的至少一种聚合物组分(Pl)。
6.根据权利要求1至5之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性物质层(R)是基于 聚丙烯酸酯或有机硅聚合物的聚合物基质，除了包含5-40% (m/m)具有至少一个氨基官能 的至少一种活性物质的盐，还包含5-20% (m/m)的与碱反应的无机成分(B)。
7.根据权利要求1至6之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性物质层(R)是基于 聚丙烯酸酯或有机硅聚合物的聚合物基质，包含中枢神经系统活性物质的无机盐作为活性 物质组分(WK)和与碱反应的无机成分(B)的组合，其中活性物质盐和成分(B)之间的重量 比为1 10至10 1。
8.根据权利要求1至7之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性物质层(R)是基于 聚丙烯酸酯的聚合物基质，基本上没有官能团。
9.根据权利要求1至8之一的透皮治疗系统，其特征在于，具有由聚合物组分(P3)构 成的额外的粘附层(K)。
10.制备根据权利要求1至9之一的透皮治疗系统的方法，其特征在于，在负载层(T) 上涂覆至少一个活性物质层(R)，其包含与碱反应的活性物质的盐(W)和至少一种与碱反 应的其它成分(B)的组合作为活性物质组分(WK)以及聚合物组分(Pl)，随即涂覆聚合物组 分(P2)构成的膜层(M)和任选地补上聚合物组分(P3)构成的粘附层(K)。
11.与碱反应的活性物质的盐(W)和至少一种与碱反应的其它成分(B)和聚合物的组 合的用途，其用于制备治疗人类和动物疾病的透皮治疗系统。
12.根据权利要求11的用途，其特征在于，将与碱反应的活性物质的无机盐(W)和至少一种与碱反应的其它成 分(B)和聚丙烯酸酯的组合用于制备治疗人类的中枢神经系统疾 病的透皮治疗系统。
全文摘要
本发明涉及包含下述层的透皮治疗系统负载层(T)、活性物质层(R)、膜层(M)，以及任选地包含粘附层(K)，其中负载层(T)对于活性物质和水是不通透的，活性物质层(R)包含与碱反应的活性物质盐，例如中枢神经系统活性胺和至少一种与碱反应的其它成分的组合作为活性物质组分以及聚合物组分(P1)，其中源自活性物质层(R)的活性物质只有通过由外透入膜层(M)的湿气才能从活性物质组分中释放出来，而且膜层(M)由聚合物组分(P2)构成，允许碱性活性物质均匀释放至皮肤。
文档编号A61K9/70GK101969937SQ200980108475
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月28日 优先权日2008年3月11日
发明者M·萨梅蒂, M·霍斯特曼, P·摩尔 申请人:Lts勒曼治疗系统股份公司
具有稳定化膜的透皮治疗系统本发明涉及透皮治疗系统及其制备。透皮治疗系统(TTS)是药物剂型，其可施用 于哺乳动物的皮肤上，目的在于，使得药物经过透皮吸收后达到全身利用。透皮治疗系统可 以通过确保活性物质较长时间地持续释放到血液腔体中，提高药物施用的治疗价值。这种 活性物质持续释放的优点首先在于延长了施用间隔期，其导致改善的“患者依从性”，和药 物代谢动力学方面改善的血药浓度-时间曲线，这确保了在较少的副作用的情况下较长的 有效时间。利用透皮治疗系统的透皮施用途径带来的其它优点是，较低的用药剂量，改善的 胃肠道耐受性和通过避免所谓的“首过效应”而提高生物利用度。基于这些优点，多年来透皮治疗系统在各种疾病的治疗中日益受到欢迎。例如用 于活性物质雌二醇、尼古丁、醋酸炔诺酮、芬太尼、妥洛特罗、炔雌醇、丁丙诺啡和硝酸甘油 的这种透皮系统被引入治疗中。通常透皮治疗系统的构造是薄的并且是层状的，从而借助 直接面向皮肤的层对皮肤提供至少临时的粘附性结合，并经此释放活性物质。通常TTS由 药物不通透的负载层(T)，即所谓的“背衬层(Backing Layer) ”，含有活性物质的层(R)，例 如活性物质层或基质层，以及用于固定在皮肤上的粘附层(K)组成。该粘附层(K)可以与含药物或含活性物质的层(例如活性物质层或基质层) 一致。TTS还包含至少一个在施用前要除掉的、药物不通透的保护层，即所谓的“隔离衬 (Release Liner) ”。为了改善活性物质释放也可预先考虑一个膜层(M)，以调节对皮肤的释 放。为了改善各活性物质从TTS透过皮肤的渗透作用，除了使用不同的固体聚合物 (例如聚丙烯酸酯、有机硅、聚异丁烯)，树脂和其它制药助剂，还使用各种在室温下呈液态 的系统组分，它们部分允许调节附着力和用于改善透皮治疗系统内部的扩散作用又或有助 于改善活性物质透过皮肤的渗透作用。不仅所添加的活性物质而且所使用的、通常液态的助剂可能在制备TTS时在工艺 条件下表现出干扰性例如液体和/或热不稳定性。这可能导致，在透皮系统的制备过程中 发生明显的损耗，所述制备过程通常由原料于适宜的有机溶剂中的混合，随即在基底膜上 以较薄的层涂覆和随后通常持续的高温干燥组成。所述损耗，特别是昂贵的活性物质，尤其在TTS的最后制备阶段，在干燥时可能导 致所制备的TTS的剂量误差和/或性能损失。这些技术问题可能使得有序的制备和适当的 治疗应用，特别是用于人类，成为不可能或者受到限制。透皮治疗系统多年来以不同的构造(例如具有或不具有膜的贮库)用于不同的活 性物质和治疗。许多透皮系统出于改善活性物质的递送控制的原因，以因在空间上通过适 宜的划分为特征，例如分成活性物质层(R)、膜层(M)和粘附层(K)。还已知透皮系统出于 活性物质的稳定性的原因首先以盐的形式包含活性物质，并且只有在与例如碱性物质反应 后才将其提供利用。但是这些系统伴随着技术缺陷，其释放通常不受控制和/或需要技术上难以实施 的液体碱性试剂的添加。在碱性活性物质方面的现有技术的透皮治疗系统还具有一系列其它缺点。例如包
4含溶解的碱性活性物质的膜/贮库-系统通常具有缺点基于扩散作用，起始含有的溶解的 活性物质通过与膜的连接使粘附层(K)富集高浓度的活性物质。粘附层(K)内的高浓度在 数小时的贴附后才能减少到基于膜渗透的渗透率的理论分配所得出的程度。不期望的、开始时的活性物质通过皮肤的高吸收一方面可导致增多的皮肤反应。 此外，可预料在开始贴附TTS时出现的较高的活性物质血液水平峰值的情况下有相应的副 作用。这种已知系统的另一缺点是在膜制备中碱性活性物质通常不良的稳定性。许多氧 化-，酯裂解-及水解反应可能会在长期储存中改变活性物质。与此相反，大多数碱性活性 物质盐形式非常稳定。本发明的任务是提供一种透皮治疗系统(TTS)，其适用于稳定性敏感的、挥发性的 和/或皮肤刺激性的活性物质(W)，其中这种活性物质(W)被转入允许由膜控制活性物质的 递送的形式。此外该TTS的储藏稳定性应具有至少两年而无显著的活性物质降解产物的形 成。该TTS还应在人类和动物的皮肤上具有良好的或者至少满意的耐受性。这些技术任务通过包含或优选基本上由下述层组成的透皮治疗系统(TTS)来解 决a)负载层(T)，b)活性物质层(R)，c)膜层(M)，以及任选地包含d)粘附层⑷，其中负载层(T)对活性物质且优选也对湿气是不通透的，活性物质层(R)包含与 碱反应的活性物质的盐(W)和至少一种与碱反应的其它成分(B)的组合作为活性物质组分 (WK)以及聚合物组分(P1)，其中源自活性物质层(R)的活性物质(W)只有通过由外透入膜 层(M)的(例如出自患者的皮肤的)湿气才能从活性物质组分(WK)中释放出来，并且膜层 (M)由聚合物组分(P2)构成。关于TTS各层的不同聚合物组分有大量的选择可能性。在优选的本发明的透皮治疗系统的实施形式中，活性物质层是作为所谓的基质系 统构建的。在此涉及的系统，其中粘附或非粘附地配备的聚合物基质通常包含溶解和/或悬 浮形式的活性物质组分。在此，聚合物基质常由基于聚丙烯酸酯的粘附剂构成。在此使用 的聚丙烯酸酯是由单体(丙烯酸和甲基丙烯酸以及它们各自的酯，任选地还伴随有醋酸乙 烯酯)制备，其可能包含官能团。这些官能团能够无改变的经受所使用的单体的聚合，并能 影响所产生的聚丙烯酸酯的性能，特别是粘性和附着能力。由EP-A 0 614 356已知这类基于聚丙烯酸酯的粘附剂配方的实例。专业人士区 分具有OH-基团(羟基)和那些具有COOH-基团(羧基)作为官能团的聚丙烯酸酯。例如 商品DuroTak 87-2287属于含羟基的聚丙烯酸酯。例如产品DuroTak 87-2051属于含羧基 的聚丙烯酸酯。这两种聚丙烯酸酯由制造商National Starch(布里奇沃特，美国)提供。这种聚丙烯酸酯已被证明是稳定的和有良好耐受性的粘附性聚合物用于制备透 皮治疗系统的基质。含有包含所述官能团(羟基、羧基)的聚丙烯酸酯的透皮治疗系统的缺点是低的 活性物质利用率。这特别是在含激素的透皮治疗系统观察到的。在此低活性物质利用率意味着，在透皮治疗系统的预期施用时间结束后相对于开始施用此透皮治疗系统前其中含有 的活性物质的总量，透皮治疗系统中残留相当多的活性物质未被利用。由于部分昂贵的活性物质将使用于发明的透皮治疗系统中，低活性物质利用率出 于经济和生态的观点是不期望的。最后，较高浓度起毒性作用的药用活性物质的高残留也 可能构成滥用地高剂量摄入的潜在危险。根据本发明，该缺点通过一种透皮治疗系统解决，其中活性物质层(R)如此稳定 活性物质，以致其在未使用的TTS中不以较大的程度跨入膜层。作为活性物质组分(WK)可 为此使用与碱反应的药用的或也可以是其它的活性物质的盐(例如盐酸盐)(W)和与碱反 应的其它成分(B)的组合，所述其它成分例如磷酸氢二钠、氧化钙、磷酸钠或辛酸钠。硅酸 盐也已证明作为可能的组分。由此确保了透皮治疗系统只在去除了保护层(S)和粘贴在皮肤上后才通过进入 TTS的皮肤湿气(汗液)激活。此透过膜层(M)进入活性物质层(R)的湿气释放出活性物 质层(R)内的活性物质碱(W)，使得可以经过膜层(M)将活性物质(W)持续释放到例如患者 的皮肤上。除了膜层(M)对湿气和活性物质(W)的扩散性之外，相较于没有膜层的系统实现 了显著的稳定性。由于聚合物组分(P3)也可用于粘附层(K)，没有此层则显示出显著的内 聚力断裂倾向。本发明的主题进一步是一种透皮治疗系统，其中活性物质层(R)包含与碱反应的 活性物质的无机盐(W)和无机的、与碱反应的成分(B)以及作为聚合物组分(Pl)的聚丙烯 酸酯、有机硅聚合物、聚异丁烯(PIB)或苯乙烯(嵌段)共聚物(例如SBS、SIS、SBR)。本发明还涉及一种透皮治疗系统，其膜层(M)由湿气可通透的聚合物组分(P2)构 成。本发明的主题进一步是一种透皮治疗系统，其中活性物质层(R)除了包含1-50% (m/m)的至少一种药用活性物质盐还包含1-20% (m/m)的至少一种与碱反应的其它成分 (B)以及30-90% (m/m)的至少一种聚合物组分(Pl)。本发明还涉及一种透皮治疗系统，其中活性物质层(R)是聚合物基质，除了包含 5-40% (m/m)的至少一种药用活性物质盐还包含5-20% (m/m)的至少一种与碱反应的其它 成分(B)以及40-80% (m/m)的至少一种聚合物组分(Pl)。本发明的主题进一步是一种透皮治疗系统，其中活性物质层(R)是基于聚丙烯酸 酯或有机硅聚合物的聚合物基质，其除了包含5-40% (m/m)具有至少一个氨基官能的至少 一种活性物质的盐，还包含5-20% (m/m)的至少一种与碱反应的无机成分(B)。本发明还涉及一种透皮治疗系统，其中活性物质层(R)是基于聚丙烯酸酯或有机 硅聚合物的聚合物基质，其包含用于治疗中枢神经系统(ZNS)障碍的活性物质的无机盐和 与碱反应的无机成分(B)的组合作为活性物质组分(WP)，其中活性物质盐和成分(B)之间 的重量比为1 10至10 1、优选1 7至7 1。本发明的主题还是一种透皮治疗系统，其中活性物质层(R)是基于基本上无官能 团的聚丙烯酸酯的聚合物基质。本发明还涉及一种透皮治疗系统，其中除了聚合物膜层(M)还具有额外的聚合物 组分(P3)构成的粘附层(K)，例如聚丙烯酸酯或有机硅聚合物。
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本发明还涉及一种透皮治疗系统的制备方法，其中在例如由聚合物或铝箔构成的 负载层(T)上涂覆至少一个活性物质层(R)，其包含与碱反应的活性物质的盐(W)和至少一 种与碱反应的其它成分(B)的组合作为活性组分(WK)及聚合物组分(Pl)，随即涂覆聚合物 组分(P2)构成的，例如聚醋酸乙烯酯构成的膜层(M)，和任选地补充以聚合物组分(P3)构 成的粘附层(K)，例如自粘性的聚丙烯酸酯以及任选的其它层(例如保护层)。与碱反应的活性物质的盐(W)和至少一种与碱反应的其它成分(B)和聚合物的组 合用于制备治疗人类和动物疾病药物配制剂，特别是TTS，的用途也是本发明的主题。在所述用途中还可以将与碱反应的活性物质的无机盐(W)和至少一种与碱反应 的其它成分(B)和聚丙烯酸酯的组合用于制备治疗人类的中枢神经系统疾病的透皮治疗 系统。作为用于活性物质层(R)的聚合物组分(Pl)可使用例如聚丙烯酸酯(但有机硅 聚合物也可以)，例如包含减少羟基和/或羧基含量的聚丙烯酸酯。作为聚合物组分(Pi) 还可使用基本上无官能团的聚丙烯酸酯。作为在活性物质层内可使用的聚丙烯酸酯，其可以基本上不包含官能团，考虑例 如基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的均聚物、共聚物和嵌段共聚物。作为用于制备聚丙 烯酸酯的单体在此特别考虑丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙 基己基酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸仲丁酯、 甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸异冰片酯、 甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸异丙酯和这些单体的混合物。单体通常涉及丙烯酸或甲基丙烯酸的酯，其携有不含有其它官能团的直链的、分 支的或环状的脂族C1-C12取代基。也可以使用醋酸乙烯酯作为辅助单体与这些单体的至少 一种一起用于制备聚丙烯酸酯。对于所述用于制备活性物质层的适宜的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯(其携带官能 团，并且可以包含于用于制备聚丙烯酸酯所用的单体混合物中)，首先理解为含羟基的酯， 即丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸3-羟丙酯和甲基丙烯酸3-羟丙酯。物 质如丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、丙烯酸二甲氨基乙酯在本说明书的意义中可看作为具 有官能团的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯。丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸2-羟乙酯，甲基丙烯酸 2-羟乙酯，丙烯酸3-羟丙酯和/或甲基丙烯酸3-羟丙酯的总合在所述用于制备聚丙烯酸 酯的单体混合物中的比例不应该过大。在本说明书的意义中对“基本上无官能团”的理解为，携带有官能团的丙烯酸、甲 基丙烯酸和丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯的总含量在聚丙烯酸酯中低于2重量％。用于制备活性物质层的单体混合物能以不同的方式聚合，例如离子的、自由基的、 光诱导的方式，其中任选地采用交联剂如乙酰丙酮酸铝、烯丙基缩水甘油醚和/或甲基丙 烯酸缩水甘油酯。任选地，所述制备还在助剂如抗氧化剂、稳定剂和/或烷基硫醇的使用下 进行。也可以使用乳化剂或有机溶剂作为反应介质。优选的聚合物组分(Pl)是例如制造商Cytec的丙烯酸聚合物GMS3083或者制造 商Dow Corning的有机硅聚合物BioPSA。用于制备膜层(M)优选的聚合物组分(P2)是例如聚烯烃型聚合物(例如聚醋酸 乙烯酯(PUA)或聚丙烯(PP))、聚氨酯和有机硅。
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用于制备涂覆于膜层(M)上的粘附层⑷优选的聚合物组分(P3)是例如以下的 聚合物聚丙烯酸酯如DuroTak 87-2287 ；有机硅聚合物(如PSA 7-4202)或聚异丁烯。作为与碱反应的成分(B)(其与活性物质盐一起在活性物质层(R)中使用)特别 适宜的是以下物质CaO、Na2HPO4、硅酸盐、Na3PO4、辛酸钠。在特别简单的实施形式中，活性物质层(特别是聚合物基质)仅由活性物质盐、碱 性成分(B)和聚合物(Pl)，优选聚丙烯酸酯组成。可能的实施形式还有，其中使用无官能团 的聚丙烯酸酯与具有官能团的聚丙烯酸酯的混和物。除了用于治疗中枢神经系统疾病的优选活性物质(例如美金刚和罗匹尼罗)之 外，作为活性物质组分可以单独或者组合使用不同的药用活性物质。为此考虑例如以下的活性物质，其中特别关注碱性活性物质及其盐类α -肾上腺素能受体激动剂，例如赛洛唑啉、Adrenolon、可乐定、麻黄碱、噻美尼 定，β -肾上腺素能受体激动剂，例如福莫特罗、特布他林、利托君，α -肾上腺素能受体阻断剂，例如达哌唑、多沙唑嗪、哌唑嗪、育亨宾、曲马唑嗪，肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布拉 洛尔、心得安、美托洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、同化激素类药物、例如雄烯二醇、 勃雄二醇、氯司替勃、4-羟基-19-去甲睾酮、美替诺龙、麻醉品、例如阿芬太尼、丁丙诺啡、 可待因、地美沙朵、芬太尼、异美沙酮、洛芬太尼、美沙酮、吗啡、吗啡衍生物、去甲美沙酮、去 甲吗啡、丙吡兰、舒芬太尼、替利定，镇痛药(非麻醉品)，例如氨基比林、安替比林、阿司匹林、苯洛芬、布西丁、氯美 辛、酮咯酸，雄激素，例如勃地酮、氟甲睾酮、美雄诺龙、美睾酮、美雄酮、17-甲睾酮、17α-甲 基-睾酮-3-环戊基烯醇醚、诺乙雄龙、甲诺酮、氧雄龙、羟甲烯龙、普拉睾酮、雄诺龙、司 坦唑醇、睾酮、17-氯醛半缩醛睾酮、17 β-环戊烷丙酸睾酮、庚酸睾酮、烟酸睾酮、苯乙酸睾 酮、丙酸睾酮、硫甲睾酮，麻醉药，例如Amucain、阿米卡因、珍尼柳酯、可卡因、地哌冬、芽子定、尤普罗辛、非 那可明、福莫卡因、海克卡因、羟二酮、羟普鲁卡因、羟丁卡因、氯胺酮、甲磺酸亮氨卡因、左 沙屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、美索比妥、咪达唑仑、纳依卡因、奥他卡 因、奥索卡因、奥昔卡因、对乙氧卡因、非那卡因、哌罗卡因、聚多卡醇、普莫卡因、丙胺卡因、 普鲁卡因、丙泮卡因、丙泊酚、利索卡因、丁卡因、硫烯比妥、硫戊巴比妥、硫仲丁比妥、硫喷 妥、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏，抗过敏药，例如氨来咕诺、阿司咪唑、氮革斯汀、色甘酸、芬哌丙烷、组胺、瑞吡司 特、噻拉米特、曲尼司特、曲咕诺、漆酚、酮替芬、奈多罗米、奥沙米特、喷替吉肽，抗雄激素药，例如双氟雷酚、西奥克托、环丙孕酮、奥生多龙，抗心绞痛药、例如氨氯地平、亚硝酸异戊酯、马来酸桂哌酯、伊莫拉明、硝酸异山梨 酯、利马前列素、吗多明、硝氧烷基酰胺衍生物，抗心律失常药，例如乙酰卡尼、腺苷、阿义马林、阿普洛尔、阿莫罗生、阿普林定、托 西溴苄铵、Bubumolol、丁萘夫汀、布替君、布托苯定、甲氧苯汀、美西律、莫雷西嗪、吡美诺、 丙萘洛尔、普罗帕酮、吡诺林，
青霉素类，例如氮革脒青霉素、匹酯、阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿扑西林、阿 度西林、阿洛西林、巴氨西林、青霉素、羧苄西林、卡非西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、 环青霉素、双氯西林、联苯青霉素、依匹西林、芬贝西林、Floxicillin、海他西林、仑氨西林、 美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、氢碘酸喷沙西林、苯明青霉 素、苄星青霉素、苄青霉素二苯甲胺、青霉素钙、海巴明青霉素G、阿地西林、阿美西林、青霉 素V、苄星青霉素V、海巴明青霉素V、青哌环素、非奈西林、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、 喹那西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、Tiacarcillin，抗糖尿病药，例如磺酰脲衍生物、醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列 齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列本脲、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、 格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺环己脲、阿卡波糖、苄基噻唑 烷-2，4- 二酮、丙酮二酸钙、米格列醇，抗组胺药，例如阿伐斯汀、巴米品、溴苯那敏、氯苯那敏、二甲茚定、Metron S、非尼 拉敏、吡咯他敏、西那利定、托普帕敏、曲普利唳、氨醇醋茶碱、溴马秦、卡比沙明、氯马斯汀、 二苯拉林、多西拉敏、恩布拉敏、甲氧拉敏、甲苯醇胺、P-甲苯海明、奥芬那君、苯托沙敏、哌 海茶碱、司他斯汀、阿洛拉胺、氯吡拉敏、氯吡林、希司咯定、美沙呋林、美沙芬林、美沙吡林、 芬苯扎胺、美吡拉敏、他拉斯汀、西尼二胺、松齐拉敏、曲吡那敏、佐拉敏、西替利嗪、氯环力 嗪、氯西尼嗪、羟嗪、三环抗抑郁剂、抗偏头痛剂、氢化麦角碱类、β -肾上腺素能受体阻断 剂、拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、血小板聚集抑制剂，抗抑郁药，例如阿吡必禾I』、双氢麦角胺、麦角柯宁碱、麦角异柯宁碱、麦角隐亭碱、 麦角、麦角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪、美西麦角、奥昔托隆、苯噻啶、舒马普坦、阿那格雷、 阿加曲班、西洛他唑、达曲班、去纤苷、依诺肝素、弗希肝素、吲哚布芬、Lamoparan、奥扎格 雷、吡考他胺、普拉贝脲、替地肝素、噻氯匹定、三氟柳，支气管扩张药例如麻黄碱衍生物，例如沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、卡布特罗、 克仑特罗、邻氯喘息定、二羟西君、依普罗醇、乙非君、乙基去甲肾上腺素、非诺特罗、海索那 林、异他林、异丙肾上腺素、马布特罗、奥西那林、N-甲麻黄碱、吡布特罗、丙卡特罗、普罗托 醇、瑞普特罗、利米特罗、索特瑞醇、特布他林、妥洛特罗，雌激素类，例如苯雌酚、溴帕雌烯、氯烯雌醚、己二烯雌酚、己烯雌酚、二丙酸己 烯雌酚、甲己烯雌酚、磷雌酚、己烷雌酚、美沙雌酸、美雌酚、双醋羟雌酮、去氢马烯雌酮、 马烯雌酮、共轭雌激素、雌激素酯类、硫酸哌嗪雌酮、17 β-雌二醇、雌二醇、苯甲雌二醇、 17 β-环戊烷丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇、莫克雌醇、双甲雌三醇、聚磷酸雌 二醇、雌三醇环戊醚、炔雌醚，促孕素类，例如烯丙雌醇、阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸地马孕酮、地美孕酮、去 氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔雌烯醇、炔孕酮、炔诺醇、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、孕二烯 酮、己酸孕诺酮、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基孕酮、17 α -羟孕酮、己酸17 α -羟基孕酮、左 炔诺孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美仑孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、 异炔诺酮、诺孕酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、19-去甲孕酮、诺乙烯酮、喷他孕酮、黄体 酮、普美孕酮、奎孕酮、群孕酮，血管扩张剂，例如苄环烷、环烟酯、桂利嗪、胞磷胆碱、二氯醋酸二异丙胺、长春西 汀、非诺地尔、异丁司特、艾芬地尔、萘呋胺、烟卡酯、尼麦角林、Ninodipin、罂粟碱、喷替茶
9碱、替诺非君、长春胺、长春西丁、胺氧曲芬、地巴唑、琥珀苯呋地尔、苯碘达隆、氯拉西嗪、卡 波罗孟、氯苯呋醇、氯硝甘油、地拉革、双嘧达莫、Dropenilamin、乙氧黄酮、赤癣醇、丁四硝 酯、依他苯酮、夫洛地尔、更利芬、己烷雌酚双(β “ 二乙基氨基乙基醚)、海索苯定、硝酸异 山梨酯、托西硝乙胺、凯林、利多氟嗪、甘露六硝酯、美地巴嗪、尼可地尔、硝酸甘油、戊四硝 酯、戊硝醇、匹美茶碱、普尼拉明、丙帕硝酯、吡哆茶碱、曲匹地尔、3-甲色酮、曲美他嗪、磷酸 三硝乙醇胺、维司那定、巴美生、倍他司汀、缓激肽、溴长春胺、丁苯碘胺、丁咯地尔、布他拉 胺、西替地尔、环烟酯、桂哌齐特、环扁桃酯、依来多新、癸烟酯、烟酸肌醇、异克舒令、赖氨酰 缓激肽、激肽释放酶、莫西赛利、尼可呋糖、布酚宁、吡贝地尔、舒洛地尔、Xanthinal和脑脉 康及尼古丁。优选使用碱性中枢神经系统活性物质，特别是胺。此外优选使用具有以下阴离子的活性物质盐C1_、P043_、HP042_、H2P04_、醋酸根、马 来酸根、Br—、Γ、草酸根、硝酸根、碳酸根、HCO3-和硬脂酸根。本发明还将通过以下实施例阐明。实施例1用于制备具有抗痴呆活性物质的透皮治疗系统，进行下表中所述组分(以％ M/M 为给出)的添加，其中作为活性物质使用美金刚的盐。
权利要求
透皮治疗系统(TTS)，其包含下述层a)负载层(T)，b)活性物质层(R)，c)膜层(M)和任选地包含d)粘附层(K)，其中负载层(T)对活性物质是不通透的，所述活性物质层(R)包含与碱反应的活性物质的盐(W)和至少一种与碱反应的其它成分(B)的组合作为活性物质组分(WK)以及聚合物组分(P1)，其中源自活性物质层(R)的活性物质(W)只有通过由外透入膜层(M)的湿气才能从活性物质组分(WK)中释放出来，并且膜层(M)由聚合物组分(P2)构成。
2.根据权利要求1的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性物质层(R)包含与碱反应的 活性物质的无机盐(W)和无机的、与碱反应的成分(B)以及作为聚合物组分(Pl)的聚丙烯 酸酯或有机硅聚合物。
3.根据权利要求1或2的透皮治疗系统，其特征在于，所述膜层(M)由湿气可通透的聚 合物组分(P2)构成。
4.根据权利要求1至3之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性物质层(R)除了包 含1-50% (m/m)的至少一种药物活性物质盐还包含1_20% (m/m)的至少一种与碱反应的 其它成分(B)以及30-90% (m/m)的至少一种聚合物组分(Pl)。
5.根据权利要求1至4之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性物质层(R)除了包 含5-40% (m/m)的至少一种药物活性物质盐还包含5_20% (m/m)的至少一种与碱反应的 其它成分(B)以及40-80% (m/m)的至少一种聚合物组分(Pl)。
6.根据权利要求1至5之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性物质层(R)是基于 聚丙烯酸酯或有机硅聚合物的聚合物基质，除了包含5-40% (m/m)具有至少一个氨基官能 的至少一种活性物质的盐，还包含5-20% (m/m)的与碱反应的无机成分(B)。
7.根据权利要求1至6之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性物质层(R)是基于 聚丙烯酸酯或有机硅聚合物的聚合物基质，包含中枢神经系统活性物质的无机盐作为活性 物质组分(WK)和与碱反应的无机成分(B)的组合，其中活性物质盐和成分(B)之间的重量 比为1 10至10 1。
8.根据权利要求1至7之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性物质层(R)是基于 聚丙烯酸酯的聚合物基质，基本上没有官能团。
9.根据权利要求1至8之一的透皮治疗系统，其特征在于，具有由聚合物组分(P3)构 成的额外的粘附层(K)。
10.制备根据权利要求1至9之一的透皮治疗系统的方法，其特征在于，在负载层(T) 上涂覆至少一个活性物质层(R)，其包含与碱反应的活性物质的盐(W)和至少一种与碱反 应的其它成分(B)的组合作为活性物质组分(WK)以及聚合物组分(Pl)，随即涂覆聚合物组 分(P2)构成的膜层(M)和任选地补上聚合物组分(P3)构成的粘附层(K)。
11.与碱反应的活性物质的盐(W)和至少一种与碱反应的其它成分(B)和聚合物的组 合的用途，其用于制备治疗人类和动物疾病的透皮治疗系统。
12.根据权利要求11的用途，其特征在于，将与碱反应的活性物质的无机盐(W)和至少一种与碱反应的其它成 分(B)和聚丙烯酸酯的组合用于制备治疗人类的中枢神经系统疾 病的透皮治疗系统。
全文摘要
本发明涉及包含下述层的透皮治疗系统负载层(T)、活性物质层(R)、膜层(M)，以及任选地包含粘附层(K)，其中负载层(T)对于活性物质和水是不通透的，活性物质层(R)包含与碱反应的活性物质盐，例如中枢神经系统活性胺和至少一种与碱反应的其它成分的组合作为活性物质组分以及聚合物组分(P1)，其中源自活性物质层(R)的活性物质只有通过由外透入膜层(M)的湿气才能从活性物质组分中释放出来，而且膜层(M)由聚合物组分(P2)构成，允许碱性活性物质均匀释放至皮肤。
文档编号A61K9/70GK101969937SQ200980108475
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月28日 优先权日2008年3月11日
发明者M·萨梅蒂, M·霍斯特曼, P·摩尔 申请人:Lts勒曼治疗系统股份公司
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