左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊及其制备方法
专利名称:左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，具体涉及平喘药左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊以及其制备方法。
背景技术：
手性药物左旋沙丁胺醇是一种β -2肾上腺素受体激动剂，能刺激支气管平滑肌的β_2肾上腺受体，选择性松弛支气管平滑肌，具有支气管扩张作用，用于治疗哮喘、喘息性支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛。作为外消旋体沙丁胺醇的其中一个对映异构体，与消旋体比较，左旋沙丁胺醇去除了产生不良作用的右旋体后，其副作用减少，疗效也进一步提高。目前，国外已有左旋沙丁胺醇喷雾剂上市，我国尚未有左旋沙丁胺醇制剂上市，但已有多家企业研究生产其原料药，并已完成临床试验。
近年来随着时根据时辰生理学研究的进展，发现哮喘和相关的疾病通常在凌晨发作，给病人带来很多困扰。因此，如将硫酸沙丁胺醇制成脉冲制剂将会提高药物疗效。根据人体的生理节奏，哮喘和相关的疾病通常在凌晨发作，给病人带来很多困扰。因此，在凌晨服药能起到较好的预防和治疗作用，如果左旋硫酸沙丁胺醇能够在服药后的3 4小时才开始释放，使药物的达峰时间与发病时间相一致，将能达到时辰治疗的目的，减少耐受性、零时效应和反跳现象等副作用。我们以硫酸沙丁胺醇作为模型药物，以苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物作为药物载体，使药物能够脉冲释放。
目前有关左 旋硫酸沙丁胺醇的中国发明专利有:
公开号为CN1413976的中国专利申请公开了一种“左旋沙丁胺醇制备新工艺”；公开号为CN1389202的中国专利申请公开了一种“盐酸左旋沙丁胺醇气雾剂及制备工艺”；公开号为CN1559389的中国专利申请公开了一种“硫酸左旋沙丁胺醇气雾剂及其制备工艺”；公开号为CN1813696的中国专利申请公开了一种“一种左旋沙丁胺醇缓释片及其制备方法”；公开号为CN1927813的中国专利申请公开了一种“左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法”；公开号为CN1934067的中国专利申请公开了一种“左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备”；公开号为CN1946676的中国专利申请公开了一种“左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型B” ；公开号为CN101103963的中国专利申请公开了一种“盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片及其制备方法”；公开号为CN101283990的中国专利申请公开了一种“盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片及其制备方法”;公开号为CN101953821A的中国专利申请公开了一种“一种以左旋沙丁胺醇与氨溴索为主要活性成分的药物组合物”；
有关左旋沙丁胺醇的国外专利有:PCT/US2003/037079；PA/a/2005/006087 ；PCT/US2005/01792 ；PCT/US2005/017924 ；PCT/US2005/018149 ；PCT/GB2006/ 000309 等。
以上国内外专利尚未见有关左旋沙丁胺醇药物树脂脉冲胶囊的报道。
发明内容
本发明旨在通过创造性地合成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物作为新型的脉冲释药系统载体，采用静态交换法制备具有脉冲特性的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载左旋硫酸沙丁胺醇微粒来控制药物释放，制备了具有明显3 4小时脉冲特性的的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊，患者每日只需临睡前服用一次即可达到治疗效果。本发明针对现有制剂的不足，根据左旋硫酸沙丁胺醇的性质进行大量的制剂研究，完成了脉冲胶囊的研制工作。
本发明的技术构思如下:
pH敏感型的聚合物具有对周围环境的pH值产生响应的性质，这是由于结合在聚合物结构上的弱酸和/或弱碱性功能基团发生离子化而产生的结果。目前已报道的合成的聚合物有聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(A 异丙基丙烯酰胺)和壳聚糖等已经应用到脉冲药物传递系统中。
但是常规的pH敏感型药物传递系统常常采用的是包衣片或者骨架型的片剂，这样就对病人的服用与分剂量带来了诸多的不便，并且对于包衣型PH敏感型药物传递系统，一旦衣膜在运输或者服用的过程中不慎破裂，则完全起不到预期的效果。
本发明的技术构思是创新性的制备苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，由于在苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物上含有甲基丙烯酸基团，在PH值较低时(人工胃液pHl.2)，由于溶出介质的pH值小于MAA的pKa (pKa=5.65)，聚合物中羧基几乎不发生离子化，而是与水相互作用形成分子间的氢键络合，使得微球收缩，药物基本不会释放。随着PH值的增大(人工肠液PH6.8)，溶液中的Na+与微球内的H+发生离子交换，分子间的氢键络合作用被破坏，并且羧基的离子化程度在不断地增大，产生的_0)0_相互间的静电排斥作用，使得聚合物的骨架发生形变，从而表现出微球的溶胀，从而药物快速释放。这样脉冲胶囊服用后，在人胃中基本不会释放药物，当达到肠道时，由于pH的增大,快速释放药物,从而达到脉冲释药的效果。
本发明主要包括主药、苯 乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物、填充剂、崩解剂、润滑剂等其它辅料组成。
本发明所述左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊，按重量百分比该制剂含有如下成分:左旋硫酸沙丁胺醇2-25%、苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物15-45%，余量为辅料。所述辅料为常规胶囊制剂用辅料，如填充剂、崩解剂和润滑剂等。
本发明所选用的脉冲材料是苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物。苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物中甲基丙烯酸与苯乙烯磺酸的摩尔比范围为1:4 4:1。
填充剂可选自乳糖，微晶纤维素，淀粉等中的一种或几种。
崩解剂可选自羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种。
润滑剂可选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种。
本发明的左旋硫酸沙丁胺醇的脉冲胶囊的制备方法包括如下步骤:
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的制备
所有的单体在反应前均要减压蒸馏以除去阻聚剂。首先将配方量的MAA和苯乙烯加入到装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，再加入0.7wt%的交联剂二乙烯苯133mg和
0.5wt%过氧化苯甲酰95mg作为引发剂。然后将10%PVA溶液(w/v)20mL缓慢滴加到混合物中，通入N2大约30min左右除去能阻止聚合反应进行的溶解在溶液中的02。聚合反应在激烈搅拌下于缓慢升温30min至70°C反应2小时。缓慢升温I小时到90°C以上反应4小时。聚合物微球过滤，充分地用甲醇和70°C热水反复洗涤除去未反应的成分。干燥过夜。再在60°C减压干燥得到微球。称取上步所得微球IOg加入到三颈瓶中，先在2.SmL的二氯乙烷中溶胀30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升温至82°C,磺化反应4h,继续升温至90(2)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒的制备
按配方的比例，将左旋硫酸沙丁胺醇溶解在蒸馏水中，然后加入合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，剧烈搅拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的浓度不再改变，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒，最后用蒸馏水洗涤除去未结合的药物；
(3)脉冲胶囊的制备
将苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒与乳糖混合均匀，再与羧甲基淀粉钠混合均匀，用适量5%PVP水溶液(w/v)制颗粒，60°C干燥，整粒，加硬脂酸镁，混合均匀，灌胶囊，即得。
图1是根据实施例1制备的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊的体外释放曲线图。(溶出介质 0.1mol.L 1 HCl)
图2是根据实施例1制备的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊的体外释放曲线图。(溶出介质pH 6.8的缓冲盐溶液)图3是根据实施例1制备的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊与普通片的beagle犬体内释放曲线图。
具体实施实例
以下实施例意图进一步举例说明本发明而非限制它的范围。
实施例1
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的制备
所有的单体在反应前均要减压蒸馏以除去阻聚剂。首先将MAA17mL (0.2mol)和苯乙烯5.75mL (0.05mol)加入到装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，再加入0.7wt%的交联剂二乙烯苯133mg和0.5wt%过氧化苯甲酰95mg作为引发剂。然后将10%PVA水溶液(w/v) 20mL缓慢滴加到混合物中，通入N2大约30min左右除去能阻止聚合反应进行的溶解在溶液中的02。聚合反应在激烈搅拌下于缓慢升温30min至70°C反应2小时。缓慢升温I小时到90°C以上反应4小时。聚合物微球过滤，充分地用甲醇和70°C热水反复洗涤除去未反应的成分。干燥过夜。再在60°C减压干燥得到微球。称取上步所得微球IOg加入到三颈瓶中，先在2.8mL的二氯乙烧中溶胀30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升温至82°C，磺化反应4h，继续升温至9010— 12，稳定2h不变。最后在60°C烘干，得到苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物(摩尔比1:4)。[0034](2)药物树脂复合物的制备
将Ig左旋硫酸沙丁胺醇溶解在IOOmL蒸馏水中，然后加入9g合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，剧烈搅拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的浓度不再改变，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒，最后用蒸馏水洗涤除去未结合的药物。
(3)脉冲胶囊的制备
将2g苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒与IOg乳糖混合均匀，再与0.5g羧甲基淀粉钠混合均匀，用IOml 5%PVP水溶液(w/v)制颗粒，60°C干燥，整粒，加150mg硬脂酸镁，混合均匀，灌胶囊，即得。
实施例2
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的制备
所有的单体在反应前均要减压蒸馏以除去阻聚剂。首先将MAA 4.25mL(0.05mol)和苯乙烯23mL (0.2mol)加入到装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，再加入0.7wt%的交联剂二乙烯苯133mg和0.5wt%过氧化苯甲酰95mg作为引发剂。然后将10%PVA水溶液(w/v)20mL缓慢滴加到混合物中，通入N2大约30min左右除去能阻止聚合反应进行的溶解在溶液中的02。聚合反应在激烈搅拌下于缓慢升温30min至70°C反应2小时。缓慢升温I小时到90°C以上反应4小时。聚合物微球过滤，充分地用甲醇和70°C热水反复洗涤除去未反应的成分。干燥过夜。再在60°C减压干燥得到微球。称取上步所得微球IOg加入到三颈瓶中，先在2.8mL的二氯乙烧中溶胀30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升温至82°C，磺化反应4h，继续升温至90(2)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒的制备
将2g左旋硫酸沙丁胺醇溶解在IOOmL蒸馏水中，然后加入2g合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，剧烈搅拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的浓度不再改变，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒，最后用蒸馏水洗涤除去未结合的药物。
(3)脉冲胶囊的制备
将5g苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒与5g乳糖混合均勻，再与0.4g羧甲基淀粉钠混合均匀，用IOml 5%PVP水溶液(w/v)制颗粒，60°C干燥，整粒，加120mg硬脂酸镁，混合均匀，灌胶囊，即得。
实施例3
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的制备
所有的单体在反应前均要减压蒸馏以除去阻聚剂。首先将祖48.511^(0.111101)和苯乙烯11.5mL (0.1mol)加入到装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，再加入0.7wt%的交联剂二乙烯苯133mg和0.5wt%过氧化苯甲酰95mg作为引发剂。然后将10%PVA水溶液(w/v) 20mL缓慢滴加到混合物中，通入N2大约30min左右除去能阻止聚合反应进行的溶解在溶液中的02。聚合反应在激烈搅拌下于缓慢升温30min至70°C反应2小时。缓慢升温I小时到90°C以上反应4小时。聚合物微球过滤，充分地用甲醇和70°C热水反复洗涤除去未反应的成分。干燥过夜。再在60°C减压干燥得到微球。称取上步所得微球IOg加入到三颈瓶中，先在2.8mL的二氯乙烧中溶胀30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升温至82°C，磺化反应4h，继续升温至9010— 12，稳定2h不变。最后在60°C烘干，得到苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物(摩尔比1:1)。
(2)药物树脂复合物的制备
将Ig左旋硫酸沙丁胺醇溶解在IOOmL蒸馏水中，然后加入9g合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，剧烈搅拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的浓度不再改变，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒，最后用蒸馏水洗涤除去未结合的药物。
(3)脉冲胶囊的制备
将3g苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒与3g乳糖混合均勻，再与0.5g羧甲基淀粉钠混合均匀，用IOml 5%PVP水溶液(w/v)制颗粒，60°C干燥，整粒，加150mg硬脂酸镁，混合均匀，灌胶囊，即得。
实验例I左旋硫 酸沙丁胺醇脉冲胶囊的体外释放度实验
体外试验是筛选处方确定工艺的重要手段，而且对制剂的质量控制有着重要作用，主要通过溶出速率来考察。按照中国药典，用智能溶出仪测定药物的体外释放。在37 + 0.1°C下分别采用900mL的0.1mol.L—1 HCl和pH 6.8的缓冲盐溶液为溶出介质，采用中国药典2000版附录X C桨法操作，转速50r/min，温度37°C。向溶出介质中加入脉冲胶囊(含药4mg)。按预定的时间取样，经过0.45 μ m微孔滤膜过滤，最后在波长276nm下测定释放药物释放百分率。考察药物累计释放量与时间的关系。
实施例1，2，3所制备的脉冲胶囊的体外释放结果如图1，2中所示。结果表明，在pH6.8溶液中，左旋硫酸沙丁胺醇在15min内快速释放,在30min内完全释放。而在pHl.2溶液中，几乎没有药物释放，实施例1，2，3所制备的脉冲胶囊药物体外释放均具有明显脉冲性质。
实验例2左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊的稳定性实验
将按照本发明实施例1，2，3制成的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊进行了室温留样与加速试验，结果表明本品稳定性良好。
实验例3左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊的体内药物动力学研究
药物动力学(pharmacokinetics)是应用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述药物通过各种途径进入机体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律，即研究体内药物的存在部位、浓度与时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。
采用高效液相色谱法作为检测方法，进行了按照实施例2制备的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊的beagle犬体内药动学研究。结果如图3所示。结果表明左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊在体内释药具有明显的脉冲特征。
如上所述，本发明的包含左旋硫酸沙丁胺醇的脉冲胶囊可以实现脉冲释药效果，在服药后的2 3小时才开始释放，提高病人的用药效果。
虽然已经根据上述特定的实施方案叙述了本发明，但应该承认，本领域技术人员可能对本发明做出各种修饰和转变，而这些修饰和转变同样属于所附权利要求
书所定义的本发明 的范围内。
权利要求
1.旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊，按重量百分比该制剂含有如下成分: 左旋硫酸沙丁胺醇2-25% 苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物15-45%，其中甲基丙烯酸与苯乙烯磺酸的摩尔比范围为1:4 4:1 其它辅料余量； 并且通过下述步骤制备得到: O首先将配方量的MAA和苯乙烯加入到装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，再加入0.7wt%的交联剂二乙烯苯133mg和0.5wt%过氧化苯甲酰95mg作为引发剂；然后将10%PVA溶液(w/v)20mL缓慢滴加到混合物中，通入N2 30min除去能阻止聚合反应进行的溶解在溶液中的O2 ;聚合反应在激烈搅拌下于缓慢升温30min至70°C反应2小时；缓慢升温I小时到90°C以上反应4小时；聚合物微球过滤，充分地用甲醇和70°C热水反复洗涤除去未反应的成分；干燥过夜；再在60°C减压干燥得到微球；称取上述所得微球IOg加入到三颈瓶中，先在2.8mL的二氯乙烧中溶胀30min,再加入配好的93%(v/v)的硫酸25mL ;逐步升温至82°C，磺化反应4h，继续升温至90 — 95°C，维持反应2h进行深度磺化，再升温到110 —120°C反应2h ;冷却至室温，缓慢加水稀释为中性，再用8%的NaOH溶液(w/v)调节pH至102.备权利要求
1所述的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊的方法，包括以下步骤: 1)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的合成:首先将配方量的MAA和苯乙烯加入到装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，再加入0.7wt%的交联剂二乙烯苯133mg和0.5wt%过氧化苯甲酰95mg作为引发剂；然后将10%PVA溶液(w/v) 20mL缓慢滴加到混合物中，通入N230min除去能阻止聚合反应进行的溶解在溶液中的O2 ;聚合反应在激烈搅拌下于缓慢升温30min至70V反应2小时；缓慢升温I小时到90°C以上反应4小时；聚合物微球过滤，充分地用甲醇和70°C热水反复洗涤除去未反应的成分；干燥过夜；再在60°C减压干燥得到微球；称取上述所得微球IOg加入到三颈瓶中，先在2.8mL的二氯乙烷中溶胀30min，再入配好的93% (v/V)的硫酸25mL ;逐步升温至82V,磺化反应4h,继续升温至90 — 95°C,维持反应2h进行深度磺化，再升温到110专利摘要
本发明公开了在胃肠道环境中脉冲释放的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊。该制剂含有左旋硫酸沙丁胺醇和药学上可接受的聚合物。按重量百分比该制剂含左旋硫酸沙丁胺醇2-25%，苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物15-45%，余量为辅料。起脉冲作用的为全新的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物。与普通制剂相比，本发明脉冲制剂能够在服药后的3～4小时才开始释放左旋硫酸沙丁胺醇，使药物的达峰时间与发病时间相一致，将能达到时辰治疗的目的，减少耐受性、零时效应和反跳现象等副作用。本发明脉冲制剂将在临床上作为止咳药使用。
文档编号A61K9/52GKCN102429892 B发布类型授权 专利申请号CN 201110400320
公开日2013年5月8日 申请日期2011年12月6日
发明者刘宏飞, 赵欣, 于小凤, 许颖, 师双双 申请人:江苏大学导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan
技术领域：
本发明属于制药领域，具体涉及平喘药左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊以及其制备方法。
背景技术：
手性药物左旋沙丁胺醇是一种β -2肾上腺素受体激动剂，能刺激支气管平滑肌的β_2肾上腺受体，选择性松弛支气管平滑肌，具有支气管扩张作用，用于治疗哮喘、喘息性支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛。作为外消旋体沙丁胺醇的其中一个对映异构体，与消旋体比较，左旋沙丁胺醇去除了产生不良作用的右旋体后，其副作用减少，疗效也进一步提高。目前，国外已有左旋沙丁胺醇喷雾剂上市，我国尚未有左旋沙丁胺醇制剂上市，但已有多家企业研究生产其原料药，并已完成临床试验。
近年来随着时根据时辰生理学研究的进展，发现哮喘和相关的疾病通常在凌晨发作，给病人带来很多困扰。因此，如将硫酸沙丁胺醇制成脉冲制剂将会提高药物疗效。根据人体的生理节奏，哮喘和相关的疾病通常在凌晨发作，给病人带来很多困扰。因此，在凌晨服药能起到较好的预防和治疗作用，如果左旋硫酸沙丁胺醇能够在服药后的3 4小时才开始释放，使药物的达峰时间与发病时间相一致，将能达到时辰治疗的目的，减少耐受性、零时效应和反跳现象等副作用。我们以硫酸沙丁胺醇作为模型药物，以苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物作为药物载体，使药物能够脉冲释放。
目前有关左 旋硫酸沙丁胺醇的中国发明专利有:
公开号为CN1413976的中国专利申请公开了一种“左旋沙丁胺醇制备新工艺”；公开号为CN1389202的中国专利申请公开了一种“盐酸左旋沙丁胺醇气雾剂及制备工艺”；公开号为CN1559389的中国专利申请公开了一种“硫酸左旋沙丁胺醇气雾剂及其制备工艺”；公开号为CN1813696的中国专利申请公开了一种“一种左旋沙丁胺醇缓释片及其制备方法”；公开号为CN1927813的中国专利申请公开了一种“左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法”；公开号为CN1934067的中国专利申请公开了一种“左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备”；公开号为CN1946676的中国专利申请公开了一种“左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型B” ；公开号为CN101103963的中国专利申请公开了一种“盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片及其制备方法”；公开号为CN101283990的中国专利申请公开了一种“盐酸左旋沙丁胺醇缓释口腔速崩片及其制备方法”;公开号为CN101953821A的中国专利申请公开了一种“一种以左旋沙丁胺醇与氨溴索为主要活性成分的药物组合物”；
有关左旋沙丁胺醇的国外专利有:PCT/US2003/037079；PA/a/2005/006087 ；PCT/US2005/01792 ；PCT/US2005/017924 ；PCT/US2005/018149 ；PCT/GB2006/ 000309 等。
以上国内外专利尚未见有关左旋沙丁胺醇药物树脂脉冲胶囊的报道。
发明内容
本发明旨在通过创造性地合成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物作为新型的脉冲释药系统载体，采用静态交换法制备具有脉冲特性的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载左旋硫酸沙丁胺醇微粒来控制药物释放，制备了具有明显3 4小时脉冲特性的的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊，患者每日只需临睡前服用一次即可达到治疗效果。本发明针对现有制剂的不足，根据左旋硫酸沙丁胺醇的性质进行大量的制剂研究，完成了脉冲胶囊的研制工作。
本发明的技术构思如下:
pH敏感型的聚合物具有对周围环境的pH值产生响应的性质，这是由于结合在聚合物结构上的弱酸和/或弱碱性功能基团发生离子化而产生的结果。目前已报道的合成的聚合物有聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(A 异丙基丙烯酰胺)和壳聚糖等已经应用到脉冲药物传递系统中。
但是常规的pH敏感型药物传递系统常常采用的是包衣片或者骨架型的片剂，这样就对病人的服用与分剂量带来了诸多的不便，并且对于包衣型PH敏感型药物传递系统，一旦衣膜在运输或者服用的过程中不慎破裂，则完全起不到预期的效果。
本发明的技术构思是创新性的制备苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，由于在苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物上含有甲基丙烯酸基团，在PH值较低时(人工胃液pHl.2)，由于溶出介质的pH值小于MAA的pKa (pKa=5.65)，聚合物中羧基几乎不发生离子化，而是与水相互作用形成分子间的氢键络合，使得微球收缩，药物基本不会释放。随着PH值的增大(人工肠液PH6.8)，溶液中的Na+与微球内的H+发生离子交换，分子间的氢键络合作用被破坏，并且羧基的离子化程度在不断地增大，产生的_0)0_相互间的静电排斥作用，使得聚合物的骨架发生形变，从而表现出微球的溶胀，从而药物快速释放。这样脉冲胶囊服用后，在人胃中基本不会释放药物，当达到肠道时，由于pH的增大,快速释放药物,从而达到脉冲释药的效果。
本发明主要包括主药、苯 乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物、填充剂、崩解剂、润滑剂等其它辅料组成。
本发明所述左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊，按重量百分比该制剂含有如下成分:左旋硫酸沙丁胺醇2-25%、苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物15-45%，余量为辅料。所述辅料为常规胶囊制剂用辅料，如填充剂、崩解剂和润滑剂等。
本发明所选用的脉冲材料是苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物。苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物中甲基丙烯酸与苯乙烯磺酸的摩尔比范围为1:4 4:1。
填充剂可选自乳糖，微晶纤维素，淀粉等中的一种或几种。
崩解剂可选自羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种。
润滑剂可选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种。
本发明的左旋硫酸沙丁胺醇的脉冲胶囊的制备方法包括如下步骤:
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的制备
所有的单体在反应前均要减压蒸馏以除去阻聚剂。首先将配方量的MAA和苯乙烯加入到装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，再加入0.7wt%的交联剂二乙烯苯133mg和
0.5wt%过氧化苯甲酰95mg作为引发剂。然后将10%PVA溶液(w/v)20mL缓慢滴加到混合物中，通入N2大约30min左右除去能阻止聚合反应进行的溶解在溶液中的02。聚合反应在激烈搅拌下于缓慢升温30min至70°C反应2小时。缓慢升温I小时到90°C以上反应4小时。聚合物微球过滤，充分地用甲醇和70°C热水反复洗涤除去未反应的成分。干燥过夜。再在60°C减压干燥得到微球。称取上步所得微球IOg加入到三颈瓶中，先在2.SmL的二氯乙烷中溶胀30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升温至82°C,磺化反应4h,继续升温至90(2)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒的制备
按配方的比例，将左旋硫酸沙丁胺醇溶解在蒸馏水中，然后加入合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，剧烈搅拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的浓度不再改变，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒，最后用蒸馏水洗涤除去未结合的药物；
(3)脉冲胶囊的制备
将苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒与乳糖混合均匀，再与羧甲基淀粉钠混合均匀，用适量5%PVP水溶液(w/v)制颗粒，60°C干燥，整粒，加硬脂酸镁，混合均匀，灌胶囊，即得。
图1是根据实施例1制备的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊的体外释放曲线图。(溶出介质 0.1mol.L 1 HCl)
图2是根据实施例1制备的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊的体外释放曲线图。(溶出介质pH 6.8的缓冲盐溶液)图3是根据实施例1制备的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊与普通片的beagle犬体内释放曲线图。
具体实施实例
以下实施例意图进一步举例说明本发明而非限制它的范围。
实施例1
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的制备
所有的单体在反应前均要减压蒸馏以除去阻聚剂。首先将MAA17mL (0.2mol)和苯乙烯5.75mL (0.05mol)加入到装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，再加入0.7wt%的交联剂二乙烯苯133mg和0.5wt%过氧化苯甲酰95mg作为引发剂。然后将10%PVA水溶液(w/v) 20mL缓慢滴加到混合物中，通入N2大约30min左右除去能阻止聚合反应进行的溶解在溶液中的02。聚合反应在激烈搅拌下于缓慢升温30min至70°C反应2小时。缓慢升温I小时到90°C以上反应4小时。聚合物微球过滤，充分地用甲醇和70°C热水反复洗涤除去未反应的成分。干燥过夜。再在60°C减压干燥得到微球。称取上步所得微球IOg加入到三颈瓶中，先在2.8mL的二氯乙烧中溶胀30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升温至82°C，磺化反应4h，继续升温至9010— 12，稳定2h不变。最后在60°C烘干，得到苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物(摩尔比1:4)。[0034](2)药物树脂复合物的制备
将Ig左旋硫酸沙丁胺醇溶解在IOOmL蒸馏水中，然后加入9g合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，剧烈搅拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的浓度不再改变，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒，最后用蒸馏水洗涤除去未结合的药物。
(3)脉冲胶囊的制备
将2g苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒与IOg乳糖混合均匀，再与0.5g羧甲基淀粉钠混合均匀，用IOml 5%PVP水溶液(w/v)制颗粒，60°C干燥，整粒，加150mg硬脂酸镁，混合均匀，灌胶囊，即得。
实施例2
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的制备
所有的单体在反应前均要减压蒸馏以除去阻聚剂。首先将MAA 4.25mL(0.05mol)和苯乙烯23mL (0.2mol)加入到装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，再加入0.7wt%的交联剂二乙烯苯133mg和0.5wt%过氧化苯甲酰95mg作为引发剂。然后将10%PVA水溶液(w/v)20mL缓慢滴加到混合物中，通入N2大约30min左右除去能阻止聚合反应进行的溶解在溶液中的02。聚合反应在激烈搅拌下于缓慢升温30min至70°C反应2小时。缓慢升温I小时到90°C以上反应4小时。聚合物微球过滤，充分地用甲醇和70°C热水反复洗涤除去未反应的成分。干燥过夜。再在60°C减压干燥得到微球。称取上步所得微球IOg加入到三颈瓶中，先在2.8mL的二氯乙烧中溶胀30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升温至82°C，磺化反应4h，继续升温至90(2)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒的制备
将2g左旋硫酸沙丁胺醇溶解在IOOmL蒸馏水中，然后加入2g合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，剧烈搅拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的浓度不再改变，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒，最后用蒸馏水洗涤除去未结合的药物。
(3)脉冲胶囊的制备
将5g苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒与5g乳糖混合均勻，再与0.4g羧甲基淀粉钠混合均匀，用IOml 5%PVP水溶液(w/v)制颗粒，60°C干燥，整粒，加120mg硬脂酸镁，混合均匀，灌胶囊，即得。
实施例3
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的制备
所有的单体在反应前均要减压蒸馏以除去阻聚剂。首先将祖48.511^(0.111101)和苯乙烯11.5mL (0.1mol)加入到装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，再加入0.7wt%的交联剂二乙烯苯133mg和0.5wt%过氧化苯甲酰95mg作为引发剂。然后将10%PVA水溶液(w/v) 20mL缓慢滴加到混合物中，通入N2大约30min左右除去能阻止聚合反应进行的溶解在溶液中的02。聚合反应在激烈搅拌下于缓慢升温30min至70°C反应2小时。缓慢升温I小时到90°C以上反应4小时。聚合物微球过滤，充分地用甲醇和70°C热水反复洗涤除去未反应的成分。干燥过夜。再在60°C减压干燥得到微球。称取上步所得微球IOg加入到三颈瓶中，先在2.8mL的二氯乙烧中溶胀30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升温至82°C，磺化反应4h，继续升温至9010— 12，稳定2h不变。最后在60°C烘干，得到苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物(摩尔比1:1)。
(2)药物树脂复合物的制备
将Ig左旋硫酸沙丁胺醇溶解在IOOmL蒸馏水中，然后加入9g合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，剧烈搅拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的浓度不再改变，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒，最后用蒸馏水洗涤除去未结合的药物。
(3)脉冲胶囊的制备
将3g苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物载药微粒与3g乳糖混合均勻，再与0.5g羧甲基淀粉钠混合均匀，用IOml 5%PVP水溶液(w/v)制颗粒，60°C干燥，整粒，加150mg硬脂酸镁，混合均匀，灌胶囊，即得。
实验例I左旋硫 酸沙丁胺醇脉冲胶囊的体外释放度实验
体外试验是筛选处方确定工艺的重要手段，而且对制剂的质量控制有着重要作用，主要通过溶出速率来考察。按照中国药典，用智能溶出仪测定药物的体外释放。在37 + 0.1°C下分别采用900mL的0.1mol.L—1 HCl和pH 6.8的缓冲盐溶液为溶出介质，采用中国药典2000版附录X C桨法操作，转速50r/min，温度37°C。向溶出介质中加入脉冲胶囊(含药4mg)。按预定的时间取样，经过0.45 μ m微孔滤膜过滤，最后在波长276nm下测定释放药物释放百分率。考察药物累计释放量与时间的关系。
实施例1，2，3所制备的脉冲胶囊的体外释放结果如图1，2中所示。结果表明，在pH6.8溶液中，左旋硫酸沙丁胺醇在15min内快速释放,在30min内完全释放。而在pHl.2溶液中，几乎没有药物释放，实施例1，2，3所制备的脉冲胶囊药物体外释放均具有明显脉冲性质。
实验例2左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊的稳定性实验
将按照本发明实施例1，2，3制成的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊进行了室温留样与加速试验，结果表明本品稳定性良好。
实验例3左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊的体内药物动力学研究
药物动力学(pharmacokinetics)是应用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述药物通过各种途径进入机体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律，即研究体内药物的存在部位、浓度与时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。
采用高效液相色谱法作为检测方法，进行了按照实施例2制备的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊的beagle犬体内药动学研究。结果如图3所示。结果表明左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊在体内释药具有明显的脉冲特征。
如上所述，本发明的包含左旋硫酸沙丁胺醇的脉冲胶囊可以实现脉冲释药效果，在服药后的2 3小时才开始释放，提高病人的用药效果。
虽然已经根据上述特定的实施方案叙述了本发明，但应该承认，本领域技术人员可能对本发明做出各种修饰和转变，而这些修饰和转变同样属于所附权利要求
书所定义的本发明 的范围内。
权利要求
1.旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊，按重量百分比该制剂含有如下成分: 左旋硫酸沙丁胺醇2-25% 苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物15-45%，其中甲基丙烯酸与苯乙烯磺酸的摩尔比范围为1:4 4:1 其它辅料余量； 并且通过下述步骤制备得到: O首先将配方量的MAA和苯乙烯加入到装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，再加入0.7wt%的交联剂二乙烯苯133mg和0.5wt%过氧化苯甲酰95mg作为引发剂；然后将10%PVA溶液(w/v)20mL缓慢滴加到混合物中，通入N2 30min除去能阻止聚合反应进行的溶解在溶液中的O2 ;聚合反应在激烈搅拌下于缓慢升温30min至70°C反应2小时；缓慢升温I小时到90°C以上反应4小时；聚合物微球过滤，充分地用甲醇和70°C热水反复洗涤除去未反应的成分；干燥过夜；再在60°C减压干燥得到微球；称取上述所得微球IOg加入到三颈瓶中，先在2.8mL的二氯乙烧中溶胀30min,再加入配好的93%(v/v)的硫酸25mL ;逐步升温至82°C，磺化反应4h，继续升温至90 — 95°C，维持反应2h进行深度磺化，再升温到110 —120°C反应2h ;冷却至室温，缓慢加水稀释为中性，再用8%的NaOH溶液(w/v)调节pH至102.备权利要求
1所述的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊的方法，包括以下步骤: 1)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的合成:首先将配方量的MAA和苯乙烯加入到装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，再加入0.7wt%的交联剂二乙烯苯133mg和0.5wt%过氧化苯甲酰95mg作为引发剂；然后将10%PVA溶液(w/v) 20mL缓慢滴加到混合物中，通入N230min除去能阻止聚合反应进行的溶解在溶液中的O2 ;聚合反应在激烈搅拌下于缓慢升温30min至70V反应2小时；缓慢升温I小时到90°C以上反应4小时；聚合物微球过滤，充分地用甲醇和70°C热水反复洗涤除去未反应的成分；干燥过夜；再在60°C减压干燥得到微球；称取上述所得微球IOg加入到三颈瓶中，先在2.8mL的二氯乙烷中溶胀30min，再入配好的93% (v/V)的硫酸25mL ;逐步升温至82V,磺化反应4h,继续升温至90 — 95°C,维持反应2h进行深度磺化，再升温到110专利摘要
本发明公开了在胃肠道环境中脉冲释放的左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊。该制剂含有左旋硫酸沙丁胺醇和药学上可接受的聚合物。按重量百分比该制剂含左旋硫酸沙丁胺醇2-25%，苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物15-45%，余量为辅料。起脉冲作用的为全新的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物。与普通制剂相比，本发明脉冲制剂能够在服药后的3～4小时才开始释放左旋硫酸沙丁胺醇，使药物的达峰时间与发病时间相一致，将能达到时辰治疗的目的，减少耐受性、零时效应和反跳现象等副作用。本发明脉冲制剂将在临床上作为止咳药使用。
文档编号A61K9/52GKCN102429892 B发布类型授权 专利申请号CN 201110400320
公开日2013年5月8日 申请日期2011年12月6日
发明者刘宏飞, 赵欣, 于小凤, 许颖, 师双双 申请人:江苏大学导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan
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