专利名称:涂覆酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物涂层的镁合金支架的制作方法
技术领域:
本发明涉及的是一种生物医用材料,具体的说是一种可生物降解型血管支架。
技术背景从八十年代开始,人们已经成功地用经皮血管成形术(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty PTCA)来治疗心血管疾病,并取得了一定的疗效。但是,PTCA也存在着应用方面的限制,如手术的同时会给血管造成新的创伤,最终导致术后再狭窄和血管急性闭塞的发生率。基于此种情况,心血管病专家们又研究了在PTCA手术的同时植入金属裸支架来弥补经PTCA治疗存在的不理想问题。至今,冠状动脉内支架(stent) 植入术在治疗心血管疾病的领域已经是成熟而常见的技术,明显地降低了再狭窄率。然而, 广泛应用的血管支架大多是金属材料,对于复杂的人体生理环境来说,金属材料作为异物植入体内,其本身就存在着致栓性,进一步造成血管的再狭窄,因此,随着近几十年的研究及临床实验结果表明,对金属支架表面进行改性是一种行之有效的方法,其中在金属支架表面制备高分子涂层是研究较多的一种,并取得了较为可观的成果,主要体现在目前研究较热的药物洗脱支架,即以金属支架作为支撑体、高分子聚合物作为药物载体搭载治疗性药物涂覆在金属支架表面,一方面改善金属支架表面生物相容性,另一方面对药物进行缓释控制。这一研究使对心血管疾病的治疗进入了新的里程碑。
由于涂覆在支架表面的不可降解的高分子材料会永久地残留于血管壁内,作为一种异物,长时间的作用必定会在血管壁局部造成持续炎症反应或过敏反应,导致内皮愈合延迟,这就为晚期的支架血栓的形成创造了可能性。据有关研究表明它是发生晚期支架血栓的可能原因之一。因此,为了避免这一严重的不利影响,不可降解的涂层逐渐被取代,部分采用了生物可降解的聚合物携带药物涂层的新一代的药物洗脱支架(DEQ成为研究的热点。这些可降解的聚合物在植入体内后的一段时间会不断降解,最终全部消失,并随着生理循环排除体外。而镁是人体内仅次于钾的细胞内正离子,在新陈代谢过程中起着重要作用,具有抗凝血性和组织相容性。镁合金良好的力学性能、可控腐蚀性能和降解产物的最小副作用等优点称为支架的选用材料。镁合金支架已在肌体严重贫血或冠状动脉患者中应用,能够避免永久金属支架的特定缺陷,由于其可降解性,镁合金支架的植入免除了愈合后二次手术去除支架带来的痛苦。因此,人们以可完全吸收的镁合金支架基体搭载药物,制作镁合金洗脱支架,如以下积分专利文件中记载的即为近年来科研者在此方面的研究状况 公开号为CN101708140A的专利文件公开了一种血运重建生物可降解镁合金药物支架,该方案设计了一个镁或镁合金的空心管,在空心管壁上设置有0 50个直径为0. 2-lmm的小孔或网状结构或螺旋管状结构,并在其支架内外表面设置有含有细胞生长因子或/和肝素的生物可降解聚合物层;公开号为CN201263728Y的专利文件中公开了由波浪形状圆柱构成的支架,支架表面涂有药物涂层;公开号为CN101468216A的专利文件中公开了一种带药可降解镁合金心血管支架及其制备方法,旨在降低镁合金在生物体内的初期降解速度,并在镁合金支架表面携带治疗性药物,载药层由药物载体聚合物或蛋白与治疗性药物组成。[0004]从上述与镁合金洗脱性药物支架相关的文件中所公开的信息获悉,所公述的镁合金支架基体结构简易,针对人体复杂血路环境流体学角度思考较少,如Cm01708140A中设计的空心管,管壁上设置小孔或网格等,其支架的侧枝通过性表现较差;所述的药物支架主要在基体表面存在一层高聚物膜,并携带治疗性药物,高聚物膜可起到物理屏障作用,以降低镁合金在生物体内的初期降解速度。但是所选择的高聚物多是聚乳酸等在降解过程中易造成基体微环境为呈现酸性,酸性环境显而易见会加速镁合金基体的初始降解速度。因此, 从流体学角度综合考虑,针对人体复杂的血路环境,设计出侧枝通过性和柔韧性等性能良好,径向支撑性能较好,保持血流灌注畅通的支架基体,同时合理控制镁合金基体周围局域微环境表现为中性或者碱性,以此为出发点保护镁合金基体,控制初期降解速度,并搭载治疗性药物而制备出的镁合金洗脱性支架当为本发明的创造思路。
发明内容本发明的目的在于提供一种侧枝通过性和柔韧性等性能良好,径向支撑性能较好,能保持血流灌注畅通,同时能实现药物均勻缓慢的释放,可以保证药物涂层与金属支架表面具有较强粘附力,可使支架涂层在消毒、手术输送过程和支架植入后体液血液冲刷过程中免于脱落的涂覆酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物涂层的镁合金支架。
本发明的目的是这样实现的
包括裸支架,所述裸支架是镁合金裸支架,所述镁合金裸支架至少包括两件由呈正弦“峰-谷”的圆柱杆构成的环形单元,相邻的环形单元在轴向上通过链接圆杆连接构成网状结构;在镁合金裸支架表面涂覆有由酰化壳聚糖、聚酯及药物构成的共混物药物洗脱性涂层,所述聚酯为PLLA、PLA、PLGA、PGA或PCL中的一种。
本发明还可以包括
1、所述镁合金裸支架的基体长度为4 40mm,直径为Imm 7. 5mm ;所述圆柱杆的直径为0. 05mm 0. 18mm ;所述链接圆杆长度为0. 03 0. 3mm。
2、所述镁合金裸支架的基体长度为10. 24mm,直径为1. 5mm ;所述圆柱杆直径为 0. Imm ;所述链接圆柱长度为0. 21mm。
3、所述共混物药物洗脱性涂层中聚酯的质量比酰化壳聚糖的质量=10% 40%,所述酰化壳聚糖是十二酰氯与壳聚糖单元按照摩尔比为3 1-7 1的比例进行改性制得的酰化壳聚糖。
4、所述镁合金裸支架的基体是Mg-Sn-Mn系合金、Mg-Sn-Mn-Si系合金或Mg-Ca系合金中的一种。
5、所述共混物药物洗脱性涂层是单一涂层结构,涂层总厚度为1 100微米。
6、所述酰化壳聚糖分子量为200000 1000000。
本发明的表面涂覆有酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物洗脱性涂层的可降解镁合金支架的主要特点体现在
由镁合金制成裸支架,镁合金支架基体至少包括两件由呈正弦“峰-谷”的圆柱杆构成的环形单元,相邻的环形单元在轴向上通过连接圆杆成网状结构。支架的设计表现出良好的侧枝通过性和柔韧性等,径向支撑性能较好,保持血流灌注畅通。同时,在镁合金裸支架表面涂覆有酰化壳聚糖与聚酯类如PLLA、PLGA等共混物药物洗脱性涂层,支架表面设
4计的共混物涂层降解时在支架基体局部地区能形成一个较为稳定的中性环境,能有效延缓镁合金支架的降解时间,达到逐步降解的目的,同时控制药物释放,减小了药物突释使药物缓慢持续保持一定浓度释放,以降低支架植入后急性、亚急性血栓的发生率;所述的共混物药物洗脱性涂层的共混物是使用十二酰氯与生物医用壳聚糖以不同摩尔比改性的酰化壳聚糖和可生物降解的聚酯类通过物理共混的方式获得的。本发明设计出的药物洗脱支架中的一种呈正弦“峰-谷”的圆柱杆构成的环形单元,相邻的环形单元在轴向上通过连接圆杆成网状结构的镁合金支架基体,所述支架基体长度为10. 24mm,直径为1. 5mm,圆柱杆直径为0.1mm,链接圆柱长度为0.21mm,所述的支架基体表面涂覆以摩尔比为5 1的比例进行改性制得的酰化壳聚糖OCS与PLLA以PLLA/0CS = 10% 40%的比例制得的洗脱性镁合金支架表现出最佳的生物学性能和力学性能。
本发明的优势在于
1.生物医用可降解镁合金支架具有可控的生物吸收降解特性,相对于不锈钢、钴铬、镍钛等传统金属支架,可有效避免二次手术带来的伤痛;同时镁支架比强度高,弹性模量大,消震性好比较于可降解高分子支架,具更好的力学性能,;
2.本发明所设计的镁合金支架,其基体至少包括两件由呈正弦“峰-谷”的圆柱杆构成的环形单元,相邻的环形单元在轴向上通过连接圆杆成网状结构;表现出良好的侧枝通过性和柔韧性等,径向支撑性能较好,保持血流灌注畅通(球囊撑开实验验证,含药高聚物涂层表面平整、均勻,无开裂脱落现象);
3.本发明提供的镁合金支架表面是一层酰化壳聚糖与聚酯类共混物涂层,表现出较好的生物相容性和较小的体内炎症反应(该药物支架溶血率最低为1.36% 3%,但是所有的数值均小于临界值5%,表明这些材料与血液接触时未产生明显的溶血现象,都符合生物材料溶血率的要求),同时,该共混物降解时在局部地区能形成一个较为稳定的中性环境,能有效延缓镁合金支架的降解时间(降解30日内,高聚物降解微环境pH值均在7左右,表现近乎中性),达到逐步降解的目的,在共混物涂层降解完毕后,镁合金支架也将在一定时间内完全降解,避免长时间滞留体内带来的不利;
4.本发明公开的镁合金支架表面涂层中具有抗再狭窄功能的药物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、大黄素等中的一种或几种的复合,采用超声波雾化喷涂技术均勻分散到高聚物涂层中,控制药物释放,减小了药物突释使药物缓慢持续保持一定浓度释放,在保持了降低再狭窄发生的同时,又有效地降低了支架术后亚急性血栓形成和血管瘤的发生(动态凝血实验验证药物支架与血液接触时间达60min时,其OD值仍大于0. 1,表明未发生明显的凝血现象,表明药物支架具备一定的抗凝血能力)。
采用聚合物共混法制备新型的复合材料是一种有效的途径,能够获得两种材料各自所具有的优良性能。本发明选择共混物药物洗脱性涂层的共混物是使用十二酰氯与生物医用壳聚糖以不同摩尔比改性的酰化壳聚糖和可生物降解的聚酯类通过物理共混的方式获得的。在生物医用材料领域中应用较为广泛的壳聚糖和聚乳酸两种材料,都具有良好的生物相容性和生物可降解性,然而,它们都存在着各自的性能缺陷,如壳聚糖膜力学性能差,聚乳酸降解产生酸性产物易发生炎症反应等。因此,将聚乳酸与壳聚糖进行共混可以得到力学性能及生物相容性等方面优势互补的生物医用材料。该共混材料在体内经过降解最终被成为小分子,被人所代谢和排出体外,避免了由于当前药物洗脱支架的载药层长期存在于人体内,可能引起的晚期血栓和再狭窄等相关病症的产生,不利于血管正常的内皮化过程等问题。本发明从使用十二酰氯与生物医用壳聚糖以不同摩尔比改性获得的酰化壳聚糖出发,添加一定比例的聚酯如PLLA、PLGA等,物理共混获得特定的0CS/PLLA或PLGA共混物,以改善壳聚糖膜力学性能差、聚乳酸降解产生酸性产物易发生炎症反应的弊端,并通过共混相的添加调节药物的释放行为,从而得到适合的药物载体材料,最终通过超声波雾化喷涂技术在镁合金支架表面实现酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物洗脱性涂层的制备。
图1为本发明的支架示意图。
图2为共混物涂层体外降解局部pH变化曲线。
具体实施方式下面给出本发明的实施例对本发明进一步说明,而不是限制本发明的范围。
具体实施方式一首先在甲烷磺酸介质中将十二酰氯与壳聚糖单元(分子量为 200000)以摩尔比为5 1的比例进行反应制备得到酰化壳聚糖0CS,按照PLLA/0CS = 30%的比例将两共混组元溶于有机溶剂中,配制成均勻的聚合物溶液。再按药物聚合物载药材料=10% 30%的比例将药物添加于聚合物溶液中,加入一定体积的有机溶剂,配制成一定浓度的均勻涂层溶液。最后使用超声波雾化喷涂的方法制备成单层药物涂层。药物为具有抗再狭窄功能的药物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、大黄素等中的一种或几种的复合。获得最佳涂层溶液雾化效果的工艺参数为溶液浓度为1%,超声波发生器功率为 0. 8,注射泵中涂层溶液的注入速度为0. 03ml/min压缩气体压力为2psi。实验证实壳聚糖改性后载药性能较为良好。涂层材料是单一涂层结构,即药物涂层由一层构成,药物被均勻的包埋于载药共混物中,涂层总厚度为1 100微米。所述的支架,其基体为由呈正弦 “峰-谷”的圆柱杆构成的环形单元,相邻的环形单元在轴向上通过连接圆杆成网状结构,长度为10. 24mm,直径为1. 5mm,圆柱杆直径为0. 1mm,链接圆柱长度为0. 21mm。
涂层支架在球囊撑开测试实验后期表面的涂层仍然均勻、平整,没有出现开裂、脱落的现象,因而此涂层具有一定的抗拉压变形能力以及与金属支架的结合能力,能够满足药物涂层支架在临床手术过程中需要的力学性能要求。
同时,抗狭窄类药物的加入使涂层材料的溶血率增大,加入量越多溶血率增加越大,当药物含量为30%时,其溶血率为2. 97%,但是所有的数值均小于临界值5%,表明这些材料与血液接触时未产生明显的溶血现象,都符合生物材料溶血率的要求。
此外,随着时间的延长,涂层材料的吸光度均不断下降,同时下降程度逐渐变小, 曲线趋于平缓,当材料与血液接触时间达60min时,其OD值仍大于0. 1,表明未发生明显的凝血现象。表明酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物洗脱性涂层具备一定的抗凝血能力。
具体实施方式二实验条件和操作过程与
具体实施方式一相同,只是改变酰化壳聚糖制备过程中,十二酰氯与壳聚糖单元(分子量为200000)以摩尔比为5 1的比例进行反应,按照PLLA/0CS = 20%的比例将两共混组元溶于有机溶剂中,最后使用超声波雾化喷涂的方法制备成单层药物涂层。最终对酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物洗脱性支架涂层进行表征。实验结果显示其溶血率为2. 17%,但是所有的数值均小于临界值5%,表明这些材料与血液接触时未产生明显的溶血现象,都符合生物材料溶血率的要求,同时当材料与血液接触时间达60min时,其OD值为0. 31左右,仍大于0. 1,表明未发生明显的凝血现象。 表明酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物洗脱性涂层具备一定的抗凝血能力。
具体实施方式三实验条件和操作过程与
具体实施方式一相同,只是改变酰化壳聚糖制备过程中,十二酰氯与壳聚糖单元(分子量为200000)以摩尔比为5 1的比例进行反应,按照PLLA/0CS = 10%的比例将两共混组元溶于有机溶剂中,最后使用超声波雾化喷涂的方法制备成单层药物涂层。最终对酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物洗脱性支架涂层进行表征。实验结果显示其溶血率为2. 46 %,但是所有的数值均小于临界值5 %,表明这些材料与血液接触时未产生明显的溶血现象,都符合生物材料溶血率的要求,同时当材料与血液接触时间达60min时,其OD值为0. 32左右,仍大于0. 1,表明未发生明显的凝血现象。 表明酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物洗脱性涂层具备一定的抗凝血能力。
具体实施方式四实验条件和操作过程与
具体实施方式一相同,只是改变酰化壳聚糖制备过程中,十二酰氯与壳聚糖单元(分子量为200000)以摩尔比为7 1的比例进行反应,按照PLLA/0CS = 10% 40%的比例将两共混组元溶于有机溶剂中,最后使用超声波雾化喷涂的方法制备成单层药物涂层。实验结果显示这些材料与血液接触时未产生明显的溶血现象,都符合生物材料溶血率的要求,同时也具备一定的抗凝血能力。
具体实施方式五实验条件和操作过程与
具体实施方式一相同,只是改变酰化壳聚糖制备过程中,十二酰氯与壳聚糖单元(分子量为200000)以摩尔比为3 1的比例进行反应,按照PLLA/0CS = 10% 40%的比例将两共混组元溶于有机溶剂中,最后使用超声波雾化喷涂的方法制备成单层药物涂层。实验结果显示这些材料与血液接触时未产生明显的溶血现象,都符合生物材料溶血率的要求,同时也具备一定的抗凝血能力。
具体实施方式六实验条件和操作过程与
具体实施方式一相同,只是改变酰化壳聚糖制备过程中,十二酰氯与壳聚糖单元(分子量为1000000)以摩尔比为3 1、5 1、 7 1等不同的比例进行反应,按照PLLA/0CS = 10 % 40 %的比例将两共混组元溶于有机溶剂中,最后使用超声波雾化喷涂的方法制备成单层药物涂层。实验结果显示这些材料与血液接触时未产生明显的溶血现象,都符合生物材料溶血率的要求,同时也具备一定的抗凝血能力。
权利要求1.一种涂覆酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物涂层的镁合金支架,包括裸支架,其特征是所述裸支架是镁合金裸支架,所述镁合金裸支架至少包括两件由呈正弦“峰-谷”的圆柱杆构成的环形单元,相邻的环形单元在轴向上通过链接圆杆连接构成网状结构;在镁合金裸支架表面涂覆有由酰化壳聚糖、聚酯及药物构成的共混物药物洗脱性涂层,所述聚酯为 PLLA、PLA、PLGA、PGA 或 PCL 中的一种。
2.根据
权利要求1所述的涂覆酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物涂层的镁合金支架,其特征是所述镁合金裸支架的基体长度为4 40mm,直径为Imm 7. 5mm ;所述圆柱杆的直径为0. 05mm 0. 18mm ;所述链接圆杆长度为0. 03 0. 3mm。
3.根据
权利要求1所述的涂覆酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物涂层的镁合金支架, 其特征是所述镁合金裸支架的基体长度为10. 24mm,直径为1. 5mm ;所述圆柱杆直径为 0. Imm ;所述链接圆柱长度为0. 21mm。
4.根据
权利要求1、2或3所述的涂覆酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物涂层的镁合金支架,其特征是所述共混物药物洗脱性涂层中聚酯的质量比酰化壳聚糖的质量=10% 40%,所述酰化壳聚糖是十二酰氯与壳聚糖单元按照摩尔比为3 1-7 1的比例进行改性制得的酰化壳聚糖。
5.根据
权利要求4所述的涂覆酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物涂层的镁合金支架,其特征是所述镁合金裸支架的基体是Mg-Sn-Mn系合金、Mg-Sn-Mn-Zn系合金或Mg-Ca系合金中的一种。
6.根据
权利要求5所述的涂覆酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物涂层的镁合金支架,其特征是所述共混物药物洗脱性涂层是单一涂层结构,涂层总厚度为1 100微米。
7.根据
权利要求6所述的涂覆酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物涂层的镁合金支架,其特征是所述酰化壳聚糖分子量为200000 1000000。
专利摘要本发明提供的是一种涂覆酰化壳聚糖与聚酯类共混物药物涂层的镁合金支架。包括镁合金裸支架,所述镁合金裸支架至少包括两件由呈正弦“峰-谷”的圆柱杆构成的环形单元,相邻的环形单元在轴向上通过链接圆杆连接构成网状结构;在镁合金裸支架表面涂覆有由酰化壳聚糖、聚酯及药物构成的共混物药物洗脱性涂层。本发明选择生物医用壳聚糖和聚酯类的共混材料作为支架表面涂层来改善其生物相容性,并且涂层搭载抗再狭窄功能的药物,对药物的释放速度进行控制,来达到治疗目的。具有良好的侧枝通过性和柔韧性等,径向支撑性能较好,保持血流灌注畅通;同时能有效延缓镁合金支架的降解时间,控制药物释放,降低支架植入后急性、亚急性血栓的发生率。
文档编号A61L31/10GKCN102488932SQ201110435613
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月22日
发明者候理达, 刘西伟, 李新林, 李珍, 李莉, 郑玉峰 申请人:哈尔滨工程大学导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan