用于治疗中枢神经系统功能障碍的氮杂吲哚化合物的制作方法
专利名称：用于治疗中枢神经系统功能障碍的氮杂吲哚化合物的制作方法
技术领域：
本申请是用于治疗中枢神经系统功能障碍的药物化合物领域。
背景技术：
已知并使用阻断5-羟色胺和5-HT1A受体并抑制5-羟色胺再摄取的化合物 用于治疗疾病病症如抑郁、焦虑和癫痫已数十年了。除了它们的5-羟色胺激动和拮抗 活性之外，还发现这些分子阻断5-羟色胺配体与海马受体结合(Cossery等人，Bur. J. Pharmacol. 1987，140 :143)，并改变DOPA在纹状体中的蓄积和5-HT在中缝核(nuclei raphe)中的蓄积(Seyfried 等人，Eur. J. Pharmacol. 1989，160 :31_41)。施用这样的化合物 导致插管的、清醒的、高血压大鼠的血压下降(品系SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg ； 方法参看 Weeks and Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1960,104:646-648)。因此，同样 的化合物可用作镇痛药和降压药。而且，这些化合物还可用于预防和控制脑梗塞如中风和 脑缺血的后遗症。由于根据世界卫生组织(WHO统计，2007)，在全世界范围内焦虑和抑郁影响到将 近3亿5千万人，因此它们是所有与5-HT功能障碍相关的治疗适应症中最重要的。历史 上，增加5-羟色胺神经递质的第一代药物是非选择性的并且显示出不期望的副作用。二十 世纪八十年代，5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)证明比它们的早期同类药物具有更 少的副作用，但是仍刺激使期望的药物起效减慢的5-羟色胺能(serotonergic)位点。例 如，Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. (WO 89/07596 ；U. S. 4, 612, 312)使用苯并噁嗪和 邻苯二甲酰亚胺衍生化合物治疗CNS功能障碍如抑郁、精神分裂症、抗焦虑和抗高血压功 能障碍，Malleron 等人(Malleron 等人 J. Med. Chem.，1983，36 :1194_1202)教导任选取代 的吲哚吡啶基衍生化合物用于此种目的。然而，这些SSRI在不到三分之二的接受它们的患 者中有效。据信药物起效的延迟归因于激活5-HT1A自身受体的5-羟色胺能细胞体中的或 附近的5-羟色胺的浓度增加，其进而导致细胞放电活性下降和主要的前脑区域中的5-羟 色胺释放减少。这是天然存在的负反馈机制，其限制了准备释放的位于突触内的5-羟色胺 的量。随着时间，5-HT1A自身受体变得脱敏，只有那时SSRI才有可能充分表达抗抑郁药物 活性(Perez 等人，Lancet 1997，349 1594-97)。LePaul等人提出5_HT1A自身受体抑制5_HT神经元的放电，从而减弱期望的疗效 (LePaul等人，Arch. Pharmacol. 1995，352 141)。相同作者的后续的研究说明几周后，施用 5_羟色胺再摄取抑制剂导致5-HT1A自身受体的脱敏，其从而容许充分的抗抑郁作用。因此， 克服5-HT1A自身受体拮抗剂的负反馈作用有增强和加快临床抗抑郁作用的前景。与SSRI相比，5-HT1A自身受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5_羟色胺 受体，以增加SSRI潜伏作用期中的5-羟色胺神经传递。Feiger和Wilcox证明丁螺环酮和 吉吡隆是临床上有效的 5-HT1A 部分激动剂(Feiger，Α.，Psychopharmacol. Bull. 1996，32 659-65)。标准SSRI治疗中加入丁螺环酮在先前对抑郁的标准治疗无反应的患者中引起显 著的改善(Dimitriou，Ε. J. Clin. Psychopharmacol. 1998，18 465-9)。
1996年，Artigas等人提出合并克服5_HT1A自身受体活性和抑制5-HT受体 活性的作用的分子可以提供强的、快速起效的抗抑郁作用(Artigas等人，Trends in Neuroscience 1996，19 :378_383)。用于治疗抑郁和焦虑的化合物包括氮杂吲哚类并且特 别是任选取代的吡咯并吡啶衍生物(American Home Products, Inc.，WO 00/64898)、芳基 哌嗪基环己基衍生化合物(Eli Lilly Co.，EP 0714894A1 ；美国专利号5，627，196)和苯并 呋喃基_和苯并噻吩基-哌嗪基喹啉类似物(Wyeth，美国专利号7，276，603)。然而，迄今 为止，没有出现成功地显示出5-HT再摄取抑制剂和5-HT1A受体激动剂的双重作用方式的上 市药物。现在只有在美国食品药品监督管理局(U. S. F. D. A)进行治疗抑郁的III期临床试 验的Clinical Data, Inc.的维拉佐酮有具有此种活性的前景，但是已经发现了维拉佐酮的 代谢产物，其表明该化合物经过了酶促降解(Hewitt等人，Drug Metab. Dispos. 2001,29 1042 ；Heinrich 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004，14 (10) :2681_84)。因此，仍然需要提供具有能阻断或抑制5-羟色胺再摄取同时起到5_!11^受体激动 剂作用的双重作用机制的单个药物以容许5-羟色胺释放。还存在提供对中枢神经系统中的5-HT和5-HT1A受体显示出期望的活性而没有不 期望的副作用的单个药物用于治疗如抑郁和焦虑的疾病的需求
发明内容
本发明提供新的化合物，其具有影响中枢神经系统(CNS)中的5-羟色胺水平的双 重能力，因此用于预防和治疗多种不同的疾病和/或病症，包括焦虑、抑郁、精神病、神经机 能病(neuroses)、中风、高血压(hypertension)、帕金森病、阿尔兹海默病、图雷特综合征、 亨廷顿舞蹈症、卢伊体痴呆和全身疼痛。本发明还提供制备本发明的化合物的合成方法以 及含有这些化合物的药物组合物。此外，本文还包括使用所述化合物预防和治疗某些CNS 功能障碍的方法。第一个方面，本发明提供具有式(I)的结构的化合物
权利要求
包含通式(I)的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中X是N或CH；每个Y独立地是N或CH；W是(CH2)n、O、S或N；R1是OH、OA、CN、卤素、COR3、CH2R3或SO2R3；R3是OH、OA、NH2、NHA或NA2；A是可任选经取代的或未经取代的C1 6烷基；Z是任选具有1至4个杂原子且可以是经取代的或未经取代的3 12元、饱和的或不饱和的、单 或多环的环；m是2 6；n是0 4。FPA00001219319300011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物或者其溶剂合物、水合物或前药，其中所述任选的取 代基选自OH、OA、NH2, NHA, NA2, COR3、单环或多环碳环、单环或多环杂环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或者其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或 前药，其中R1是选自氰基、OH、NH2,卤素或OA的单取代基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对 映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中所述芳基是苯并呋喃 基或苯并二氧六环基，其每个可任选被取代或未被取代。
5.根据权利要求4所述的化合物或者其对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受 的盐、溶剂合物、水合物或前药，其中所述任选的取代基是COR3。
6.权利要求1所述的化合物选自a.5- {4- [4- (5-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪基}-苯并 呋喃-2-甲酰胺；b.5- {4- [4- (5-氰基-IH-吡咯并[3，2_b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪基}-苯并 呋喃-2-甲酰胺；和c.3- {4-[4- (2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧六环-6-基氧基)-哌啶-1基]-丁基}-IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-5-腈；或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水 合物、溶液或前药。
7.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映 异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，生理学上可接受的载体、赋 形剂或稀释剂和任选地至少一种另外的活性药物成分。
8.制备权利要求1的化合物的方法，其包括以下步骤a.在乙酸盐存在下使氨基-氰基-吡啶与碘反应得到盐和水相；b.用溶剂萃取水相以提供有机层；c.干燥、蒸发和纯化所述有机层以产生氨基-碘-氰基-吡啶晶体；和d.在适合的碱、加合物和氯化锂存在下使氨基-碘-氰基-吡啶晶体与经取代的炔烃 反应，以产生期望的经取代的氮杂吲哚。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对 映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，用作药物。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、 非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，用于治疗神经功能障 碍。
11.根据权利要求10所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、 生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中所述神经功能障碍包括5-HT和 /或HTia受体功能障碍。
12.根据权利要求10所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、 生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中所述神经功能障碍选自焦虑、抑 郁、精神分裂症、高血压、卢伊体痴呆、图雷特综合征、亨廷顿舞蹈症、阿尔兹海默病、中风、 痴呆、运动功能障碍、帕金森病、精神病、神经机能病和神经变性疾病。
13.根据权利要求12所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、 生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中所述神经功能障碍是焦虑、抑 郁、高血压或神经变性疾病。
14.试剂盒，其包含独立包装的(a)治疗有效量的权利要求7所述的药物组合物，和(b)治疗有效量的包含另外的活性药物成分的药物组合物。
全文摘要
本发明描述了氮杂吲哚衍生化合物。所述化合物具有任选经取代的氮杂吲哚核心，其与具有至少一个氮原子并进一步与任选经取代的芳族环连接的碳环连接。本发明描述了制备这些化合物的方法、包含它们的组合物及使用它们治疗中枢神经系统功能障碍的方法。
文档编号A61P25/00GK101970436SQ200980108481
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月14日 优先权日2008年3月14日
发明者M·卡特泽, T·海因里希 申请人:默克专利股份有限公司
技术领域：
本申请是用于治疗中枢神经系统功能障碍的药物化合物领域。
背景技术：
已知并使用阻断5-羟色胺和5-HT1A受体并抑制5-羟色胺再摄取的化合物 用于治疗疾病病症如抑郁、焦虑和癫痫已数十年了。除了它们的5-羟色胺激动和拮抗 活性之外，还发现这些分子阻断5-羟色胺配体与海马受体结合(Cossery等人，Bur. J. Pharmacol. 1987，140 :143)，并改变DOPA在纹状体中的蓄积和5-HT在中缝核(nuclei raphe)中的蓄积(Seyfried 等人，Eur. J. Pharmacol. 1989，160 :31_41)。施用这样的化合物 导致插管的、清醒的、高血压大鼠的血压下降(品系SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg ； 方法参看 Weeks and Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1960,104:646-648)。因此，同样 的化合物可用作镇痛药和降压药。而且，这些化合物还可用于预防和控制脑梗塞如中风和 脑缺血的后遗症。由于根据世界卫生组织(WHO统计，2007)，在全世界范围内焦虑和抑郁影响到将 近3亿5千万人，因此它们是所有与5-HT功能障碍相关的治疗适应症中最重要的。历史 上，增加5-羟色胺神经递质的第一代药物是非选择性的并且显示出不期望的副作用。二十 世纪八十年代，5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)证明比它们的早期同类药物具有更 少的副作用，但是仍刺激使期望的药物起效减慢的5-羟色胺能(serotonergic)位点。例 如，Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. (WO 89/07596 ；U. S. 4, 612, 312)使用苯并噁嗪和 邻苯二甲酰亚胺衍生化合物治疗CNS功能障碍如抑郁、精神分裂症、抗焦虑和抗高血压功 能障碍，Malleron 等人(Malleron 等人 J. Med. Chem.，1983，36 :1194_1202)教导任选取代 的吲哚吡啶基衍生化合物用于此种目的。然而，这些SSRI在不到三分之二的接受它们的患 者中有效。据信药物起效的延迟归因于激活5-HT1A自身受体的5-羟色胺能细胞体中的或 附近的5-羟色胺的浓度增加，其进而导致细胞放电活性下降和主要的前脑区域中的5-羟 色胺释放减少。这是天然存在的负反馈机制，其限制了准备释放的位于突触内的5-羟色胺 的量。随着时间，5-HT1A自身受体变得脱敏，只有那时SSRI才有可能充分表达抗抑郁药物 活性(Perez 等人，Lancet 1997，349 1594-97)。LePaul等人提出5_HT1A自身受体抑制5_HT神经元的放电，从而减弱期望的疗效 (LePaul等人，Arch. Pharmacol. 1995，352 141)。相同作者的后续的研究说明几周后，施用 5_羟色胺再摄取抑制剂导致5-HT1A自身受体的脱敏，其从而容许充分的抗抑郁作用。因此， 克服5-HT1A自身受体拮抗剂的负反馈作用有增强和加快临床抗抑郁作用的前景。与SSRI相比，5-HT1A自身受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5_羟色胺 受体，以增加SSRI潜伏作用期中的5-羟色胺神经传递。Feiger和Wilcox证明丁螺环酮和 吉吡隆是临床上有效的 5-HT1A 部分激动剂(Feiger，Α.，Psychopharmacol. Bull. 1996，32 659-65)。标准SSRI治疗中加入丁螺环酮在先前对抑郁的标准治疗无反应的患者中引起显 著的改善(Dimitriou，Ε. J. Clin. Psychopharmacol. 1998，18 465-9)。
1996年，Artigas等人提出合并克服5_HT1A自身受体活性和抑制5-HT受体 活性的作用的分子可以提供强的、快速起效的抗抑郁作用(Artigas等人，Trends in Neuroscience 1996，19 :378_383)。用于治疗抑郁和焦虑的化合物包括氮杂吲哚类并且特 别是任选取代的吡咯并吡啶衍生物(American Home Products, Inc.，WO 00/64898)、芳基 哌嗪基环己基衍生化合物(Eli Lilly Co.，EP 0714894A1 ；美国专利号5，627，196)和苯并 呋喃基_和苯并噻吩基-哌嗪基喹啉类似物(Wyeth，美国专利号7，276，603)。然而，迄今 为止，没有出现成功地显示出5-HT再摄取抑制剂和5-HT1A受体激动剂的双重作用方式的上 市药物。现在只有在美国食品药品监督管理局(U. S. F. D. A)进行治疗抑郁的III期临床试 验的Clinical Data, Inc.的维拉佐酮有具有此种活性的前景，但是已经发现了维拉佐酮的 代谢产物，其表明该化合物经过了酶促降解(Hewitt等人，Drug Metab. Dispos. 2001,29 1042 ；Heinrich 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004，14 (10) :2681_84)。因此，仍然需要提供具有能阻断或抑制5-羟色胺再摄取同时起到5_!11^受体激动 剂作用的双重作用机制的单个药物以容许5-羟色胺释放。还存在提供对中枢神经系统中的5-HT和5-HT1A受体显示出期望的活性而没有不 期望的副作用的单个药物用于治疗如抑郁和焦虑的疾病的需求
发明内容
本发明提供新的化合物，其具有影响中枢神经系统(CNS)中的5-羟色胺水平的双 重能力，因此用于预防和治疗多种不同的疾病和/或病症，包括焦虑、抑郁、精神病、神经机 能病(neuroses)、中风、高血压(hypertension)、帕金森病、阿尔兹海默病、图雷特综合征、 亨廷顿舞蹈症、卢伊体痴呆和全身疼痛。本发明还提供制备本发明的化合物的合成方法以 及含有这些化合物的药物组合物。此外，本文还包括使用所述化合物预防和治疗某些CNS 功能障碍的方法。第一个方面，本发明提供具有式(I)的结构的化合物
权利要求
包含通式(I)的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中X是N或CH；每个Y独立地是N或CH；W是(CH2)n、O、S或N；R1是OH、OA、CN、卤素、COR3、CH2R3或SO2R3；R3是OH、OA、NH2、NHA或NA2；A是可任选经取代的或未经取代的C1 6烷基；Z是任选具有1至4个杂原子且可以是经取代的或未经取代的3 12元、饱和的或不饱和的、单 或多环的环；m是2 6；n是0 4。FPA00001219319300011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物或者其溶剂合物、水合物或前药，其中所述任选的取 代基选自OH、OA、NH2, NHA, NA2, COR3、单环或多环碳环、单环或多环杂环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或者其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或 前药，其中R1是选自氰基、OH、NH2,卤素或OA的单取代基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对 映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中所述芳基是苯并呋喃 基或苯并二氧六环基，其每个可任选被取代或未被取代。
5.根据权利要求4所述的化合物或者其对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受 的盐、溶剂合物、水合物或前药，其中所述任选的取代基是COR3。
6.权利要求1所述的化合物选自a.5- {4- [4- (5-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪基}-苯并 呋喃-2-甲酰胺；b.5- {4- [4- (5-氰基-IH-吡咯并[3，2_b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪基}-苯并 呋喃-2-甲酰胺；和c.3- {4-[4- (2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧六环-6-基氧基)-哌啶-1基]-丁基}-IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-5-腈；或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水 合物、溶液或前药。
7.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映 异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，生理学上可接受的载体、赋 形剂或稀释剂和任选地至少一种另外的活性药物成分。
8.制备权利要求1的化合物的方法，其包括以下步骤a.在乙酸盐存在下使氨基-氰基-吡啶与碘反应得到盐和水相；b.用溶剂萃取水相以提供有机层；c.干燥、蒸发和纯化所述有机层以产生氨基-碘-氰基-吡啶晶体；和d.在适合的碱、加合物和氯化锂存在下使氨基-碘-氰基-吡啶晶体与经取代的炔烃 反应，以产生期望的经取代的氮杂吲哚。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对 映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，用作药物。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、 非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，用于治疗神经功能障 碍。
11.根据权利要求10所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、 生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中所述神经功能障碍包括5-HT和 /或HTia受体功能障碍。
12.根据权利要求10所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、 生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中所述神经功能障碍选自焦虑、抑 郁、精神分裂症、高血压、卢伊体痴呆、图雷特综合征、亨廷顿舞蹈症、阿尔兹海默病、中风、 痴呆、运动功能障碍、帕金森病、精神病、神经机能病和神经变性疾病。
13.根据权利要求12所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、 生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中所述神经功能障碍是焦虑、抑 郁、高血压或神经变性疾病。
14.试剂盒，其包含独立包装的(a)治疗有效量的权利要求7所述的药物组合物，和(b)治疗有效量的包含另外的活性药物成分的药物组合物。
全文摘要
本发明描述了氮杂吲哚衍生化合物。所述化合物具有任选经取代的氮杂吲哚核心，其与具有至少一个氮原子并进一步与任选经取代的芳族环连接的碳环连接。本发明描述了制备这些化合物的方法、包含它们的组合物及使用它们治疗中枢神经系统功能障碍的方法。
文档编号A61P25/00GK101970436SQ200980108481
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月14日 优先权日2008年3月14日
发明者M·卡特泽, T·海因里希 申请人:默克专利股份有限公司
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