黄豆苷元固体脂质纳米粒及其制备方法
专利名称：黄豆苷元固体脂质纳米粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种疏水性药物黄豆苷元固体脂质纳米粒以及该固体脂质纳米粒的制备方法。
背景技术：
黄豆苷元(Daidzein，又名大豆黄素)是一种异黄酮类化合物，主要存在于豆科植物野葛和粉葛的干燥根或大豆中，具有扩张冠状动脉、股动脉、脑动脉，增加血流量的作用， 能降低心肌耗氧量，改善冠脉血流量。临床上主要用于心脑血管疾病的治疗，对高血压、冠心病、脑血栓、脑损伤、预防动脉硬化、脑缺血等具有确切疗效，还可用于更年期综合症、心绞痛、心肌梗塞、老年痴呆、骨质疏松等疾病的预防和治疗。但是，黄豆苷元几乎不溶于水， 而且脂溶性也很差，在乙醇中的溶解度仅为0. lmg/mL，属于水溶性和脂溶性均较差的药物。 据文献报道，黄豆苷元口服生物利用度极低，大鼠体内口服生物利用度仅为6. 1 %，严重限制了黄豆苷元在临床上的应用，其主要原因在于溶解性差和胃肠道中的代谢。目前，提高黄豆苷元溶解性和口服生物利用度的策略主要有①对黄豆苷元进行结构改造，即以甲氧基、 羟基、氨基、乙酰氨基等基团对异黄酮结构的4位或7位进行取代；②环糊精包合技术或固体分散体技术增加黄豆苷元的水溶性，提高黄豆苷元的口服生物利用度。固体脂质纳米粒主要由天然或者合成的固体脂质材料组成，具有良好的生物相容性，能够包载水难溶性药物，提高其口服吸收。常规的固体脂质纳米粒制备方法为溶剂蒸发法、微乳法、高压乳化法等。制备过程中，需要将药物溶于合适的药剂学上能够接受的有机溶剂中，但是黄豆苷元在这些溶剂中的溶解度均很差，很难直接将其制备成固体脂质纳米粒。因此，本发明首先将黄豆苷元与磷脂形成复合物，然后进一步包载于固体脂质纳米粒中，以克服黄豆苷元制备过程中的溶解性差、稳定性差、制备困难的难题，提高药物的口服生物利用度。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种粒径小于IOOnm的黄豆苷元固体脂质纳米粒，它能改善黄豆苷元的溶解度、溶出度和稳定性，从而提高其口服生物利用度。本发明的另一个目的在于提供上述的黄豆苷元固体脂质纳米粒的制备方法。根据本发明的一个目的，本发明提供了一种黄豆苷元固体脂质纳米粒，按重量份计，该固体脂质纳米粒包含黄豆苷元1份；磷脂5 30份；表面活性剂1 50份；固体脂质1 40份；其中，黄豆苷元和磷脂形成复合物，被固体脂质或者固体脂质和磷脂包载。
权利要求
1.一种黄豆苷元固体脂质纳米粒，其平均粒径小于lOOnm，按重量份计，该固体脂质纳米粒包含黄豆苷元1份；磷脂5 30份；表面活性剂1 50份；固体脂质1 40份；其中，黄豆苷元和磷脂形成复合物，被固体脂质或者固体脂质和磷脂包载。
2.根据权利要求1所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，按重量份计，该固体脂质纳米粒包含黄豆苷元1份；磷脂5 25份；表面活性剂5 40份；固体脂质1 30份。
3.根据权利要求1所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，按重量份计，该固体脂质纳米粒包含黄豆苷元1份；磷脂10 20份；表面活性剂10 30份；固体脂质1 20份。
4.根据权利要求1所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，所述固体脂质纳米粒的平均粒径为30 80nm。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，所述磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂之中。
6.根据权利要求5所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，所述大豆卵磷脂中磷脂酰胆碱含量> 70%，蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量> 70%，氢化大豆卵磷脂中磷脂酰胆碱含量> 80%，氢化蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量> 80%。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，所述表面活性剂选自油酸钠、吐温80、吐温20、聚乙二醇15羟硬脂酸酯、普朗尼克F68和普朗尼克 F127 中。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，所述固体脂质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈酸、单棕榈酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯和山嵛酸甘油酯中。
9.一种如权利要求1-8中任一项所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，以薄膜分散法制备，包括以下步骤(1)取1重量份黄豆苷元和4-15重量份的磷脂，加入适量有机溶剂分散，得到一反应液，其中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物；(2)对步骤(1)得到的反应液在磁力搅拌下加热回流2 M小时，然后回收有机溶剂， 得固体或半固体残留物；(3)将步骤( 得到的残留物真空干燥以除去残留有机溶剂，即得黄豆苷元与磷脂的复合物；(4)取步骤C3)得到的黄豆苷元与磷脂的复合物、构成5 30重量份的剩余的磷脂、 1 50重量份表面活性剂和1 40重量份固体脂质成分，溶解于有机溶剂中，然后减压旋转蒸发除去有机溶剂形成薄膜，其中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷或其混合物；(5)向步骤(4)得到的薄膜中加入蒸馏水，水浴加热并振摇，将薄膜洗脱下来，制得乳白色混悬液；(6)将制得的乳白色混悬液采用探头超声处理，或者采用高压均质的方法均质，即得无色透明或者淡蓝色乳光的固体脂质纳米粒悬液。
10.如权利要求9所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，在步骤 (1)中，所述有机溶剂的用量应使黄豆苷元的浓度为50 7000μ g/mL，优选为1500 5000 μ g/mL ；在步骤O)中，所述加热温度为40°C 60°C，并采用减压回流反应2 M小时；在步骤(3)中，所述真空干燥时间为2 48小时；在步骤(5)中，所述蒸馏水的温度与水浴温度相同，水浴温度比固体脂质材料熔融温度高0 10°C ；在步骤(6)中，所述超声处理时间为10 600s ；或者高压均质压力为5000 22000psi，均质次数为2 20次。
11.一种如权利要求1-8中任一项所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，以热熔分散法制备，包括以下步骤(1)取1重量份黄豆苷元和4-15重量份的磷脂，加入适量有机溶剂分散，得到一反应液，其中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物；(2)对步骤(1)得到的反应液在磁力搅拌下加热回流2 M小时，然后回收有机溶剂， 得固体或半固体残留物；(3)将步骤( 得到的残留物真空干燥以除去残留有机溶剂，即得黄豆苷元与磷脂的复合物；(4)将1 40重量份的固体脂质加热熔融；(5)将步骤C3)得到的黄豆苷元与磷脂的复合物和构成5 30重量份的剩余的磷脂溶解于有机溶剂中，然后加入到熔融的固体脂质中，不断搅拌除去有机溶剂，得到一均勻固体脂质混合物；其中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其任意混合物；(6)将1 50重量份的表面活性剂溶于蒸馏水中，加热至温度比固体脂质熔融温度高 0 10°C ；(7)将上述步骤(6)得到的含有表面活性剂的水溶液在不断搅拌下加入到上述步骤 (5)得到的熔融的固体脂质混合物中，然后继续搅拌，得乳白色混悬液；(8)将制得的乳白色混悬液采用探头超声处理，或者采用高压均质的方法均质，即得无色透明或者淡蓝色乳光的固体脂质纳米粒悬液。
12.如权利要求11所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机溶剂的用量应使黄豆苷元的浓度为50 7000μ g/mL，优选为1500 5000 μ g/mL ；在步骤O)中，所述加热温度为40°C 60°C，并采用减压回流反应2 M小时； 在步骤(3)中，所述真空干燥时间为2 48小时； 在步骤中，所述加热温度为所用固体脂质熔点以上0 10°C ； 在步骤(5)中，将步骤C3)得到的黄豆苷元与磷脂的复合物和构成5 30重量份的剩余的磷脂溶解于有机溶剂中，其中有机溶剂的用量为使黄豆苷元与磷脂的复合物和构成 5 30重量份的剩余的磷脂溶解的最小用量；在步骤(6)中，采用水浴加热，加热温度比固体脂质材料熔融温度高0 10°C ； 在步骤(8)中，所述超声处理时间为10 600s ；或者高压均质压力为5000 22000psi，均质次数为2 20次。
全文摘要
本发明涉及一种疏水性药物黄豆苷元的固体脂质纳米粒及其制备方法。所述固体脂质纳米粒平均粒径小于100nm，按重量份计，包含黄豆苷元1份、磷脂5～30份、表面活性剂1～50份和固体脂质材料1-40份，其中，黄豆苷元和磷脂形成复合物，被固体脂质或者固体脂质和磷脂包载。该黄豆苷元固体脂质纳米粒以薄膜分散法或热熔分散法制得。本发明首先将黄豆苷元与磷脂形成复合物，然后进一步包载于固体脂质纳米粒中，以克服黄豆苷元制备过程中的溶解性差、稳定性差、制备困难的难题；其平均粒径小于100nm，8小时体外释放达到58.4％，口服生物利用度高；可进一步制备成包括胶囊、口服混悬液、口服液等口服制剂，为患者服药提供方便。
文档编号A61K31/352GK102258475SQ201010184999
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者张志文, 李亚平, 顾王文, 高芳, 黄彦 申请人:中国科学院上海药物研究所
技术领域：
本发明涉及一种疏水性药物黄豆苷元固体脂质纳米粒以及该固体脂质纳米粒的制备方法。
背景技术：
黄豆苷元(Daidzein，又名大豆黄素)是一种异黄酮类化合物，主要存在于豆科植物野葛和粉葛的干燥根或大豆中，具有扩张冠状动脉、股动脉、脑动脉，增加血流量的作用， 能降低心肌耗氧量，改善冠脉血流量。临床上主要用于心脑血管疾病的治疗，对高血压、冠心病、脑血栓、脑损伤、预防动脉硬化、脑缺血等具有确切疗效，还可用于更年期综合症、心绞痛、心肌梗塞、老年痴呆、骨质疏松等疾病的预防和治疗。但是，黄豆苷元几乎不溶于水， 而且脂溶性也很差，在乙醇中的溶解度仅为0. lmg/mL，属于水溶性和脂溶性均较差的药物。 据文献报道，黄豆苷元口服生物利用度极低，大鼠体内口服生物利用度仅为6. 1 %，严重限制了黄豆苷元在临床上的应用，其主要原因在于溶解性差和胃肠道中的代谢。目前，提高黄豆苷元溶解性和口服生物利用度的策略主要有①对黄豆苷元进行结构改造，即以甲氧基、 羟基、氨基、乙酰氨基等基团对异黄酮结构的4位或7位进行取代；②环糊精包合技术或固体分散体技术增加黄豆苷元的水溶性，提高黄豆苷元的口服生物利用度。固体脂质纳米粒主要由天然或者合成的固体脂质材料组成，具有良好的生物相容性，能够包载水难溶性药物，提高其口服吸收。常规的固体脂质纳米粒制备方法为溶剂蒸发法、微乳法、高压乳化法等。制备过程中，需要将药物溶于合适的药剂学上能够接受的有机溶剂中，但是黄豆苷元在这些溶剂中的溶解度均很差，很难直接将其制备成固体脂质纳米粒。因此，本发明首先将黄豆苷元与磷脂形成复合物，然后进一步包载于固体脂质纳米粒中，以克服黄豆苷元制备过程中的溶解性差、稳定性差、制备困难的难题，提高药物的口服生物利用度。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种粒径小于IOOnm的黄豆苷元固体脂质纳米粒，它能改善黄豆苷元的溶解度、溶出度和稳定性，从而提高其口服生物利用度。本发明的另一个目的在于提供上述的黄豆苷元固体脂质纳米粒的制备方法。根据本发明的一个目的，本发明提供了一种黄豆苷元固体脂质纳米粒，按重量份计，该固体脂质纳米粒包含黄豆苷元1份；磷脂5 30份；表面活性剂1 50份；固体脂质1 40份；其中，黄豆苷元和磷脂形成复合物，被固体脂质或者固体脂质和磷脂包载。
权利要求
1.一种黄豆苷元固体脂质纳米粒，其平均粒径小于lOOnm，按重量份计，该固体脂质纳米粒包含黄豆苷元1份；磷脂5 30份；表面活性剂1 50份；固体脂质1 40份；其中，黄豆苷元和磷脂形成复合物，被固体脂质或者固体脂质和磷脂包载。
2.根据权利要求1所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，按重量份计，该固体脂质纳米粒包含黄豆苷元1份；磷脂5 25份；表面活性剂5 40份；固体脂质1 30份。
3.根据权利要求1所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，按重量份计，该固体脂质纳米粒包含黄豆苷元1份；磷脂10 20份；表面活性剂10 30份；固体脂质1 20份。
4.根据权利要求1所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，所述固体脂质纳米粒的平均粒径为30 80nm。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，所述磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂之中。
6.根据权利要求5所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，所述大豆卵磷脂中磷脂酰胆碱含量> 70%，蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量> 70%，氢化大豆卵磷脂中磷脂酰胆碱含量> 80%，氢化蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量> 80%。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，所述表面活性剂选自油酸钠、吐温80、吐温20、聚乙二醇15羟硬脂酸酯、普朗尼克F68和普朗尼克 F127 中。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒，其特征在于，所述固体脂质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈酸、单棕榈酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯和山嵛酸甘油酯中。
9.一种如权利要求1-8中任一项所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，以薄膜分散法制备，包括以下步骤(1)取1重量份黄豆苷元和4-15重量份的磷脂，加入适量有机溶剂分散，得到一反应液，其中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物；(2)对步骤(1)得到的反应液在磁力搅拌下加热回流2 M小时，然后回收有机溶剂， 得固体或半固体残留物；(3)将步骤( 得到的残留物真空干燥以除去残留有机溶剂，即得黄豆苷元与磷脂的复合物；(4)取步骤C3)得到的黄豆苷元与磷脂的复合物、构成5 30重量份的剩余的磷脂、 1 50重量份表面活性剂和1 40重量份固体脂质成分，溶解于有机溶剂中，然后减压旋转蒸发除去有机溶剂形成薄膜，其中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷或其混合物；(5)向步骤(4)得到的薄膜中加入蒸馏水，水浴加热并振摇，将薄膜洗脱下来，制得乳白色混悬液；(6)将制得的乳白色混悬液采用探头超声处理，或者采用高压均质的方法均质，即得无色透明或者淡蓝色乳光的固体脂质纳米粒悬液。
10.如权利要求9所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，在步骤 (1)中，所述有机溶剂的用量应使黄豆苷元的浓度为50 7000μ g/mL，优选为1500 5000 μ g/mL ；在步骤O)中，所述加热温度为40°C 60°C，并采用减压回流反应2 M小时；在步骤(3)中，所述真空干燥时间为2 48小时；在步骤(5)中，所述蒸馏水的温度与水浴温度相同，水浴温度比固体脂质材料熔融温度高0 10°C ；在步骤(6)中，所述超声处理时间为10 600s ；或者高压均质压力为5000 22000psi，均质次数为2 20次。
11.一种如权利要求1-8中任一项所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，以热熔分散法制备，包括以下步骤(1)取1重量份黄豆苷元和4-15重量份的磷脂，加入适量有机溶剂分散，得到一反应液，其中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物；(2)对步骤(1)得到的反应液在磁力搅拌下加热回流2 M小时，然后回收有机溶剂， 得固体或半固体残留物；(3)将步骤( 得到的残留物真空干燥以除去残留有机溶剂，即得黄豆苷元与磷脂的复合物；(4)将1 40重量份的固体脂质加热熔融；(5)将步骤C3)得到的黄豆苷元与磷脂的复合物和构成5 30重量份的剩余的磷脂溶解于有机溶剂中，然后加入到熔融的固体脂质中，不断搅拌除去有机溶剂，得到一均勻固体脂质混合物；其中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其任意混合物；(6)将1 50重量份的表面活性剂溶于蒸馏水中，加热至温度比固体脂质熔融温度高 0 10°C ；(7)将上述步骤(6)得到的含有表面活性剂的水溶液在不断搅拌下加入到上述步骤 (5)得到的熔融的固体脂质混合物中，然后继续搅拌，得乳白色混悬液；(8)将制得的乳白色混悬液采用探头超声处理，或者采用高压均质的方法均质，即得无色透明或者淡蓝色乳光的固体脂质纳米粒悬液。
12.如权利要求11所述的黄豆苷元固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机溶剂的用量应使黄豆苷元的浓度为50 7000μ g/mL，优选为1500 5000 μ g/mL ；在步骤O)中，所述加热温度为40°C 60°C，并采用减压回流反应2 M小时； 在步骤(3)中，所述真空干燥时间为2 48小时； 在步骤中，所述加热温度为所用固体脂质熔点以上0 10°C ； 在步骤(5)中，将步骤C3)得到的黄豆苷元与磷脂的复合物和构成5 30重量份的剩余的磷脂溶解于有机溶剂中，其中有机溶剂的用量为使黄豆苷元与磷脂的复合物和构成 5 30重量份的剩余的磷脂溶解的最小用量；在步骤(6)中，采用水浴加热，加热温度比固体脂质材料熔融温度高0 10°C ； 在步骤(8)中，所述超声处理时间为10 600s ；或者高压均质压力为5000 22000psi，均质次数为2 20次。
全文摘要
本发明涉及一种疏水性药物黄豆苷元的固体脂质纳米粒及其制备方法。所述固体脂质纳米粒平均粒径小于100nm，按重量份计，包含黄豆苷元1份、磷脂5～30份、表面活性剂1～50份和固体脂质材料1-40份，其中，黄豆苷元和磷脂形成复合物，被固体脂质或者固体脂质和磷脂包载。该黄豆苷元固体脂质纳米粒以薄膜分散法或热熔分散法制得。本发明首先将黄豆苷元与磷脂形成复合物，然后进一步包载于固体脂质纳米粒中，以克服黄豆苷元制备过程中的溶解性差、稳定性差、制备困难的难题；其平均粒径小于100nm，8小时体外释放达到58.4％，口服生物利用度高；可进一步制备成包括胶囊、口服混悬液、口服液等口服制剂，为患者服药提供方便。
文档编号A61K31/352GK102258475SQ201010184999
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者张志文, 李亚平, 顾王文, 高芳, 黄彦 申请人:中国科学院上海药物研究所
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