含有抗酸剂和唾液刺激剂的可口的固体组合物的制作方法
专利名称：含有抗酸剂和唾液刺激剂的可口的固体组合物的制作方法
含有抗酸剂和唾液刺激剂的可口的固体组合物本发明涉及一种含有至少一种抗酸剂和至少一种中性的唾液刺激剂的固体组合 物、其制备方法和其治疗和/或预防胃病的用途。唾液刺激剂通常被用于食物、口腔保健或者味觉配制品或用于处理鼻或口腔组织 的组合物中。有若干类唾液刺激剂，例如不饱和的脂肪酰胺(alkamide)、生物碱或者唾液刺 激缩氨酸。一个实例是反式-佩利特灵，即，(2E，4E)-N-(2-甲基丙基)-癸-2，4-二烯酰 胺，作为唾液刺激芳香物用于食物、口腔保健和味觉配制品(W02004/043906)。其还用于治 疗口干燥症的组合物中(W02007/046890)。据记载，抗酸剂，例如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸钙、碳酸镁或者水滑石用于通过中 和酸而快速减轻胃酸过量的症状。其可用于治疗胃灼热、胃炎及其它胃病。 已知不同类型的抗酸剂组合物，例如片剂、咀嚼片、颗粒、液体、悬浮液、胶囊等。大 多数已知的固体抗酸剂组合物直接崩解或通过在口中咀嚼形成悬浮液，以实现快速减轻胃 灼热。快速崩解可通过咀嚼固体组合物和/或通过加入特殊崩解剂实现。然而，固体抗酸 剂组合物在口中崩解或者咀嚼时，经常在口中或在牙齿下出现白垩的感觉。意外地，已经发现根据本发明的组合物显示出可口的感觉，没有在口中或牙齿下 的白垩感。本发明的组合物在唾液中非常快地分散，即使没有水也可容易地被吞咽。因此， 根据本发明的组合物与不含唾液刺激剂的相应组合物相比，作用更快，更加可口得多。本发明的主题是一种含有至少一种抗酸剂和至少一种中性唾液刺激剂的固体组 合物。抗酸剂是公知的，非限制性地包括氢氧化镁、碳酸镁、氧化镁、碳酸钙、氢氧化铝、 碳酸铝、磷酸铝、碱式碳酸铝、二羟基铝钠碳酸盐、甘氨酸铝镁盐、二羟基铝氨基乙酸盐、二 羟基铝甘氨酸、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、磷酸钙、水合铝 酸镁、硅酸镁铝、氨基乙酸镁、三硅酸镁、碳酸氢钠、水滑石和它们的混合物。优选水滑石、碳 酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、碳酸氢钠和其混合物。特别地，碳酸钙、氢氧化镁和碳酸镁 的混合物用作抗酸剂。通常所说的碱性碳酸镁或重碳酸镁也可用作抗酸剂，这是欧洲药典中使用的术 语，相应于碳酸镁和氢氧化镁的混合物。唾液刺激剂是通常已知的，包括一些不饱和的脂肪酰胺，例如墙草碱类 (pellitorines)、千日菊素或苯基链烷酮，例如姜烯酚、姜辣素、姜油酮；生物碱，例如毛 果芸香碱，以及唾液刺激肽，例如P物质、速激肽或泡蛙肽，或其它物质，例如氯化氨甲酰 甲胆碱、阿菲宁、辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素酯(nordihydrocapsaicine)、高辣椒 素、高二氢辣椒素、胡椒碱、异胡椒碱、非洲豆寇醇、Saanshool-I, Saanshool-II或山椒酰 胺或香草基丁基醚醋酸酯、壬酸香草基酰胺、4-(1_薄荷氧基甲基)-2-苯基-1，3- 二氧 戊环、4-(1_薄荷氧基甲基)-2-(3’，4’ - 二羟苯基)-1，3_ 二氧戊环、4-(1_薄荷氧基甲 基)-2- (2’ -羟基-3’ -甲氧基苯基)-1，3- 二氧戊环、4- (1-薄荷氧基甲基)-2- (4’ -甲氧 基苯基)-1，3- 二氧戊环、4- (1-薄荷氧基甲基)-2- (3，，4，-亚甲基二氧基-苯基)-1，3- 二 氧戊环、4-(1_薄荷氧基甲基)-2-(3’ -甲氧基-4’ -羟苯基)-1，3- 二氧戊环，如引用在此作为参考的US2003464149A或者W02007004740A1中所描述的，香草醇正丁醚、香草醇正丙 基醚、香草醇异丙醚、香草醇异丁基醚、香草醇η-氨基醚、香草醇异戊醚、香草醇正己基醚、 香草醇甲醚、香草醇乙醚、肉桂油、肉桂醛和所述物质的磷酸盐衍生物，如引用在此作为参 考的US 20030215532Α1中所述，香草醛(vanillin)-1，2-丙二醇乙缩醛、香草醛-1，2-丁 二醇乙缩醛、香草醛-1，2-戊二醇乙缩醛、香草醛-1，2-己二醇乙缩醛、香草醛-1，2-庚二 醇乙缩醛、香草醛-1，2-辛二醇乙缩醛、香草醛-1，2-壬二醇乙缩醛、香草醛-1，2-癸二醇 乙缩醛、香草醛-1，2-十一碳二醇乙缩醛、香草醛-1-甲氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-1-乙 氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-ι-丙氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-ι- 丁氧基丙三醇乙缩醛、香 草醛-1-戊氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-1-己氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-l-(2-乙基)己 氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-1-庚氧基丙三醇乙缩醛和香草醛-1-辛氧基丙三醇乙缩醛，如 引用在此作为参考的W02007/004740 Al中所述，链_2_烯-4-炔酰胺，例如(2E)-N_(2_甲 基丙基)癸-2-烯-4-炔酰胺、(2E)-N-(2-甲基丁基)癸-2-烯-4-炔酰胺、(2E)_1_(哌 啶-1-基)癸-2-烯-4-炔-1-酮、(2Ε)-1-(吡咯烷-1-基)癸-2-烯-4-炔-1-酮和其 (2Z)异构体和在有不对称碳原子时的它们的对映体以及至少两种该化合物的混合物，如引 用在此作为参考的DE102006006123A1中所述，优选佩利特灵类(pellitorines)或者千日 菊素类，尤其优选反式-墙草碱(pelletorin)或千日菊素。唾液刺激剂可在粘膜和附着的皮肤上产生温暖或凉爽的感觉。 那些既不产生特殊温暖感也不产生明显凉爽感但是产生麻感或者针刺感的唾液 刺激剂被称为中性的。中性唾液刺激剂的例子是千日菊素类和pelletorins，千日菊素 是千日菊油树脂(Jambu Oleoresin)和金纽扣(para cress)(金纽扣属)的活性成分， 墙草碱(pelletorins)是墙草属植物的根(Anacyclus属)的活性成分，即，选自癸酸、 2E-癸酸、2E，4Z-癸-2，4- 二烯酸、2Z，4E-癸-2，4- 二烯酸、2E，4Z，7Z-癸-2，4，7-三烯 酸、3Z，5E-癸-3，5-二烯酸和3Z，5E，7Z-癸-3，5，7-三烯酸的N-(2-甲基丙基)酰胺， 例如反式-佩利特灵((2E，4E)-N-(2-甲基丙基)癸-2，4-二烯酰胺)和顺-墙草碱 (pelletorin) ((2E, 4Z)-N-(2-甲基丙基)癸_2，4_ 二烯酰胺)。另外的中性唾液刺激剂是 链-2-烯-4-炔酰胺，例如(2E) -N- (2-甲基丙基)癸-2-烯-4-炔酰胺、(2E) -N- (2-甲基 丁基)癸-2-烯-4-炔酰胺、(2Ε)-1-(哌啶-1-基)癸-2-烯-4-炔-1-酮、(2E)_1_(吡 咯烷-1-基)癸-2-烯-4-炔-1-酮和它们的(2Z)异构体和在有不对称碳原子的情况 下它们的对映体，以及这些化合物的至少两种的混合物，如DE 102006006123 Al中所述， saanshool-I、saanshool—II 禾口作为山椒(Zanthoxylum peperitum)萃取物活性成分的山 椒酰胺和作为黑胡椒(piper nigrum)萃取物的活性成分的异胡椒酰胺和胡椒碱。在本发明组合物的一个优选实施方案中，含有至少一种中性唾液刺激剂。在本发明的一个优选实施方案中，该中性唾液刺激剂是反式-墙草碱 (pelletorin)。反式-佩利特灵可有利地与至少一种其它的N_(2_甲基丙基)酰胺联 合使用，所述的N-(2-甲基丙基)酰胺选自癸酸、2E-癸酸、2E，4Z-癸-2，4-二烯酸、 21,4E-癸-2，4- 二烯酸、2E，4Z，7Z-癸-2，4，7-三烯酸、3Z，5E-癸 _3，5- 二 烯酸和 3Z， 5E，7Z-癸-3，5，7-三烯酸。优选反式-佩利特灵和顺式-墙草碱(pelletorin) (2E, 4Z)-N-(2-甲基丙基)癸-2，4-二烯酰胺的混合物，优选重量比为80 20。在本发明的另一个实施方案中，至少一种中性唾液分泌刺激剂或另外的唾液分泌刺激剂可含于植物或草药提取物中，如本领域技术人员通常已知的或在引用在此作为参考 的US20070190090A1或者W02007/004740A1中所述的，诸如，金纽扣(金纽扣属，尤其是下 述的提取物天文草 Spilanthes acmeIla Murr.和桂圆菊 Spilanthes oleracea L.)、毛 果芸香(毛果芸香属，尤其翼叶毛果芸香Pilocarpus jaborandi)、血根(血根草属，尤其是 血根草Sanguinaria canadensis)、蓝旗(鸢尾属，尤其是Ms versicolor)、红椒(辣椒属， t其是 Capsicum minimum 或 Capsicum fructens)、矢车菊(百金#属，；fc其是 Centaurium erythraea)、龙胆(龙胆属，尤其是Gentiana lutea)、姜(姜属，尤其是Zingiber officinale)(Japanese pepper) ( XiC^:Zanthoxylum americanum
Zanthoxylum piperitum)(Polygala senega)、黑古月 (古月
椒属，尤其是 nigrum)、甘草(Glycyrrhiza glabra)、黄金根(Heliopsis longipes(菊 科))、紫松果菊(紫锥花属，尤其是purpurea)、圣草(Eriodictyon glutinosum)、海湾浆 果(杨_属)、人参(Panax ginseng)、卡] 古月 椒(Piper methysticum)或葛藤(Pueraria lobata)、蓼或淹没荨麻(蓼属，尤其是Polygonum hydropiper)、洋葱或者大蒜(葱属)、萝 卜(萝卜属)、辣根(Armoracia rusticana)或山俞菜(ffasabia japonica或者Cochlearia wasabi)、芥末(芸苔属)，尤其是黑芥(Brassicanigra)、棕芥(Brassica juncea)或者 白或黄芥(西纳皮属，尤其是野欧白芥Sinapisarvensis和白芥子Sinapis alba)、墙 草属植物根(Anacyclus 属，尤其是 Anacylcuspyrethrum L.)、德国墙草根(Anacyclus officinalis, Hayne)、几内亚辣椒(Aframomum,尤其是 Aframomum melegueta)、粉古月椒 (Schinus terebinthifoliusRaddi)或高良姜(沙姜或者泰姜)(山柰属高良姜或者良姜属 Alpinia galanga)。或者，可在组合物中加入干燥的或冻干的和任选粉末化的植物部分，其用量是所 属技术领域的专业人员容易调整的。前述的一些唾液刺激剂在口中产生热感或温暖感，例如香草醛(vanillin)-1， 2-丙二醇乙缩醛、香草醛-1，2- 丁二醇乙缩醛、香草醛-1，2-戊二醇乙缩醛、香草醛-1， 2-己二醇乙缩醛、香草醛-1，2-庚二醇乙缩醛、香草醛-1，2-辛二醇乙缩醛、香草醛-1， 2-壬二醇乙缩醛、香草醛-1，2-癸二醇乙缩醛、香草醛-1，2-i^ —碳二醇乙缩醛、香草 醛-1-甲氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-1-乙氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-ι-丙氧基丙三醇 乙缩醛、香草醛-ι- 丁氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-ι-戊氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-ι-己 氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-l-(2-乙基)己氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-1-庚氧基丙三醇 乙缩醛和香草醛-1-辛氧基丙三醇乙缩醛，如在此引用作为参考的W02007/004740 Al中 所述的，香草基丁基醚醋酸酯、壬酸香草基酰胺、香草基丁基醚醋酸酯、壬酸香草基酰胺、香 草醇正丁醚、香草醇正丙基醚、香草醇异丙醚、香草醇异丁基醚、香草醇η-氨基醚、香草醇 异戊醚、香草醇正己基醚、香草醇甲醚、香草醇乙醚、肉桂油、肉桂醛和所述化合物的磷酸 盐衍生物，如在US 20030215532Α1中所公开的，4-(1-薄荷氧基甲基)-2-苯基-1，3-二 氧戊环、4-(1_薄荷氧基甲基)-2-(3’，4’ - 二羟苯基)-1，3_ 二氧戊环，4-(1_薄荷氧基甲 基)-2- (2’ -羟基-3’ -甲氧基苯基)-1，3- 二氧戊环，4- (1-薄荷氧基甲基)-2- (4’ -甲氧 基苯基)-1，3- 二氧戊环，4- (1-薄荷氧基甲基)-2- (3，，4，-亚甲基二氧基-苯基)-1，3- 二 氧戊环，4-(1_薄荷氧基甲基)-2-(3'-甲氧基-4'-羟苯基)-1，3_ 二氧戊环，如引用在 此作为参考的US5，545，424、US2003464149A或者W02007004740A1所述的，或者含有任何这样的化合物的植物或植物提取物。其可有利地与至少一种下述凉爽唾液刺激剂混合，例如n-N-取代的-ρ-薄荷烷-3-羧酰胺、无环的叔和仲羧酰胺、3_1_薄荷氧基 丙-1，2-二醇或薄荷醇，如在此引用作为参考的W097/06695中所述，薄荷酮、樟脑、胡薄荷 醇、异蒲勒醇、桉树脑、薄荷油、椒样薄菏油、留兰香油(或绿薄荷)、桉叶油、3-1-薄荷氧基 丙-1，2- 二醇、N-烷基-ρ-薄荷烷-3-羧酰胺、3-1-薄荷氧基-2-甲基丙烷-1，2- 二醇、 P-薄荷烷_3，8- 二醇、2-1-薄荷氧基乙-1-醇、3-1-薄荷氧基丙-1-醇、4-1-薄荷氧基 丁-1-醇、3-羟基丁酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油酮缩醇、2-(2-1_薄荷氧基乙基)乙 醇、乙醛酸薄荷酯、1- (2-羟基-4-甲基环己基)乙酮、N-甲基-2，2-异丙基甲基-3-甲基丁 酰胺、2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷酯、单薄荷基琥珀酸酯、单薄荷基琥珀酸酯的碱金属盐、单 薄荷基琥珀酸酯的碱土金属盐、单薄荷基戊二酸酯、单薄荷基戊二酸酯的碱金属盐、单薄荷 基戊二酸酯的碱土金属盐、N-[ [5-甲基-2- (1-甲基乙基)_环己基]羰基]甘氨酸、对_薄 荷烷-3-羧酸甘油酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯；薄荷醇乙二醇碳酸酯和6-异丙基-3，9- 二甲 基-1，4-二氧杂螺[4. 51癸-2-酮，如在此引用作为参考的W098/47482、W02007004740A1 或US2003464149A所述的，引用在此作为参考的美国专利No. 7，030, 273和6，780, 443中所 公开的其它的凉爽唾液刺激剂，涉及到凉爽唾液刺激剂和其制备或来源，和/或
与至少一种其它的适宜的传统香料相混合，例如果味，如苹果、西印度樱桃、杏、红 醋栗、黑莓、血橙、越桔、博伊森树莓、樱桃、红莓、接骨木果、葡萄柚、猕猴桃、柠檬、酸橙、芒 果、百香果(maracuja)、甜瓜、桑椹、柑橘、番木瓜、桃子、梨、菠萝、火龙果、李子、悬钩子、红 醋栗、草莓，单独使用或作为混合物，和/或与至少一种其它的香料相混合，例如杏仁、杏仁 利口酒、焦糖、小豆蔻、巧克力、肉桂、椰子、姜、榛子、木槿、蜂蜜、椴树花、柠檬香草、枫、南 瓜、大黄、玫瑰花、百里香、香草、胡桃等，单独使用或以混合物使用。这样的传统香料是已知 的，在市场上可买到。在另一个优选实施方案中，至少一种中性唾液刺激剂与至少一种温暖感唾液刺激 剂或者与至少一种凉爽感唾液刺激剂一起使用，在另一个优选实施方案中，至少一种中性 唾液刺激剂与至少一种温暖感唾液刺激剂和至少一种凉爽感唾液刺激剂一起使用。在另一 个优选实施方案中，至少一种中性唾液刺激剂与至少一种温暖感唾液刺激剂和至少一种凉 爽感唾液刺激剂和进一步的至少一种传统果实香料和/或其它如上所述的香料一起使用。优选，唾液刺激剂含于混合物中得到组合，例如悬钩子_辣椒、肉桂_柑橘或肉 桂_苹果、草莓_大黄-粉色胡椒、南瓜_番木瓜_辣椒、杏_百香果-几内亚辣椒、姜_桃 子、姜-李子或者姜-柠檬、枫-胡桃-香草、巧克力-辣椒任选和柑橘一起、巧克力_薄荷、 椰子-菠萝-高良姜(辛辣的热带水果)等。根据本发明，抗酸剂在组合物中的量在大约5-160ANC、优选5-20ANC剂量范围内 (ANC=酸的中和容量，按照Current British Pharmacopoeia(用于水滑石的方法)和用于 碳酸盐确定，或根据Rossett Rice test (用于碳酸钙和碳酸镁的方法)确定。优选用于组 合物的抗酸剂的量为50-2000mg。碳酸钙作为抗酸剂优选以100-2000mg、更优选350_1500mg、最优选500_1000mg的
量用于组合物。重碳酸镁或碱性碳酸镁作为抗酸剂优选以50_2000mg、更优选60_1000mg的量用
于组合物。当同另一种抗酸剂联合使用时，最优选重碳酸镁或碱式碳酸镁作为抗酸剂以60-100mg的量使用。碳酸氢钠作为抗酸剂优选以100-2000mg、更优选350_1500mg、最优选500_1000mg
的量用于组合物。
水滑石作为抗酸剂优选以100-2000mg、更优选350-1500mg、最优选500-1100mg的
量用于组合物。唾液刺激剂的含量可由所属技术领域的专业人员容易地适应调整，并且可根据唾 液刺激剂的性质和强度和/或其联合情况而改变。按组合物总重量计算，唾液刺激剂以0. 00001 % -0. 05 %、优选 0. 0001% -0. 001%、最优选0. 0004% -0. 006%的量用于组合物。在优选的实施方案中，反式-墙草碱(pelletorin)用作唾液刺激剂。反式-佩 利特灵还可以从0. OOOlmg直到lmg、优选从0. OOlmg直到0. lmg、更优选从0. 005mg直到 0. OSmg的量用于组合物。作为反式-佩利特灵的一个来源，可使用市售产品Optaflow (Symrise AG)，其 含有从0. 1 %直到0. 4%的反式-佩利特灵。Optaflow 可以从Img直到50mg、优选从3mg 直到30mg、更优选从5mg直到20mg的量用于组合物中。按组合物总重量计算，Optaflow 还以从0. 1 %直到4 %、优选从0. 3 %直到3 %、更优选从0. 4 %直到2 %的量用于组合物中。根据本发明的组合物每天口服给药一次或多次，优选至多三次，更有选至多两次。 每次给药，同时接受的剂量形式的数量不应超过二。根据本发明的组合物可用于治疗或预防患者的胃病，例如酸消化不良、胃灼热、胃 酸过多症和胃炎，优选急性胃炎。为本发明目的所述的患者，是哺乳动物，包括人。本发明还包括治疗或预防胃失调或疾病的方法，例如酸消化不良、胃灼热、胃酸过 多症或者胃炎，即通过口服本发明的组合物每天至少一次至多三次，优选每日两次。然而，在一些情况下不采用指定的量是有利的，取决于体重、失调的类型和程度、 针对活性成分的个体状况、制剂类型和给药起效的时间或间隔。例如，小于上述的最低量在 一些情况下可能是足够的，而在另一些情况下，必须超过指定的上限。根据本发明的组合物包括适合的递送本发明化合物的给药形式，其非限制性地包 括固态剂型，如片剂、可在口腔内迅速崩解的片剂(口分散片)、泡腾片、粉末、小药囊、颗粒 齐U、小球、咀嚼药片、可分散片和口香糖。优选粉末、颗粒剂、小球、口分散片、咀嚼片、分散片、泡腾片和口香糖。本发明最优选的实施方案是粉末形式，含有至少一种抗酸剂和至少一种唾液刺激 齐IJ，优选反式-佩利特灵。口服剂形式的其它成分是药物和营养增补剂可接受的、并且在生理学上不会引起 阻碍的那些成分，例如填料纤维素衍生物(例如微晶纤维素)、糖(例如乳糖)、糖醇(例 如甘露糖醇、山梨糖醇)、无机填料(例如磷酸钙)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、淀 粉衍生物和纤维素衍生物)，以及所有其它制备所需性质的药物和营养增补剂制剂所需的 赋形剂，例如润滑剂(硬脂酸镁)、例如崩解剂(例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素 钠)、例如润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、例如缓释剂(例如纤维素衍生物、聚丙烯酸衍生 物)、例如着色颜料或者香料。本领域技术人员熟知的用于药物和营养增补剂的赋形剂在例如下述手册中也有所描述“Handbook of Pharmaceutical Excipients “ , Rowe R. C. , Sheskey PJ. &ffeller, P. J. , American Pharmaceutical Association, Washington,4th edition 2003。在本发明的另一个实施方案中，制剂是无糖的。令人意外地发现，要求本发明的制 剂是无糖的，以便得到可口的制剂，其容易地分散在唾液中，并且无需另外吸收水就可被吞 咽。尤其令人惊奇的是，其在口中和牙齿下没有白垩感。在此描述的剂型可用一般的标准方法制造。例如，粉末或者颗粒的制备可以通过 混合活性成分和赋形剂以形成混合物，任选造粒。并且，包含不同成分和赋形剂的不同混合 物可以预混合，然后结合成最后混合物，然后任选造粒。之后，该混合物或者颗粒可以任选 压成片剂。
实施例 实施例1 A)粉末组合物，用于约1270mg的单位剂量。
权利要求
可口的固体组合物，其含有至少一种抗酸剂和至少一种中性唾液刺激剂。
2.权利要求1的组合物，其中至少一种中性唾液刺激剂与至少一种另外的温暖感唾液 刺激剂和/或至少一种凉爽感唾液刺激剂相结合。
3.权利要求1或2的组合物，其中至少一种中性唾液刺激剂是千日菊素、墙草碱 (pelletorinhsaanshool、山椒酰胺、异胡椒酰胺(chavicin)或者胡椒碱。
4.权利要求1-3任一项的组合物，其中至少一种中性唾液刺激剂是墙草碱 (pelletorin)，优选反式墙草碱(pelletorin)。
5.权利要求1-4任一项的组合物，其中抗酸剂是氢氧化镁、碳酸镁、氧化镁、碳酸钙、氢 氧化铝、碳酸铝、磷酸铝、碱式碳酸铝、二羟基铝钠碳酸盐、甘氨酸铝镁盐、二羟基铝氨基乙 酸盐、二羟基铝甘氨酸、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式(sub)硝酸铋、 磷酸钙、水合铝酸镁、硅酸镁铝、氨基乙酸镁、三硅酸镁、碳酸氢钠、水滑石或者它们的混合 物。
6.权利要求1-5任一项的组合物，其中抗酸剂是水滑石、碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳 酸镁、碳酸氢钠或者其混合物。
7.权利要求1-6任一项的组合物，其中抗酸剂是碳酸钙、氢氧化镁和碳酸镁的混合物。
8.权利要求1-7任一项的组合物，其中抗酸剂的用量为50-2000mg。
9.权利要求1-8任一项的组合物，其中按组合物总重量计算，唾液刺激剂的量为 0. 00001% -0. 05%。
10.权利要求1-9任一项的组合物，其为片剂、在口腔迅速崩解的片剂(口腔分散片)、 粉末、小药囊、颗粒剂、小球、咀嚼片、可分散片、泡腾片和口香糖。
11.权利要求1-10任一项的组合物，其特征在于其为无糖的。
12.用于制造根据权利要求1-11任一项的组合物的方法。
13.根据权利要求1-11任一项的组合物的用途，用于治疗或者预防胃失调或者疾病， 如酸消化不良(acid indigestion)、胃灼热、胃酸过多症或者胃炎。
14.治疗或者预防例如酸消化不良、胃灼热、胃酸过多症或者胃炎的胃失调或者疾病的 方法，其是至少每日一次口服根据权利要求1-11任一项的组合物。
全文摘要
本发明涉及一种含有至少一种抗酸剂和至少一种中性唾液刺激剂的固体组合物、其制备方法和其用于治疗和/或预防胃病的用途。
文档编号A61K9/20GK101970008SQ200980108549
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月26日 优先权日2008年3月10日
发明者C·卡巴拉德吉安 申请人:拜耳消费者保健股份公司
含有抗酸剂和唾液刺激剂的可口的固体组合物本发明涉及一种含有至少一种抗酸剂和至少一种中性的唾液刺激剂的固体组合 物、其制备方法和其治疗和/或预防胃病的用途。唾液刺激剂通常被用于食物、口腔保健或者味觉配制品或用于处理鼻或口腔组织 的组合物中。有若干类唾液刺激剂，例如不饱和的脂肪酰胺(alkamide)、生物碱或者唾液刺 激缩氨酸。一个实例是反式-佩利特灵，即，(2E，4E)-N-(2-甲基丙基)-癸-2，4-二烯酰 胺，作为唾液刺激芳香物用于食物、口腔保健和味觉配制品(W02004/043906)。其还用于治 疗口干燥症的组合物中(W02007/046890)。据记载，抗酸剂，例如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸钙、碳酸镁或者水滑石用于通过中 和酸而快速减轻胃酸过量的症状。其可用于治疗胃灼热、胃炎及其它胃病。 已知不同类型的抗酸剂组合物，例如片剂、咀嚼片、颗粒、液体、悬浮液、胶囊等。大 多数已知的固体抗酸剂组合物直接崩解或通过在口中咀嚼形成悬浮液，以实现快速减轻胃 灼热。快速崩解可通过咀嚼固体组合物和/或通过加入特殊崩解剂实现。然而，固体抗酸 剂组合物在口中崩解或者咀嚼时，经常在口中或在牙齿下出现白垩的感觉。意外地，已经发现根据本发明的组合物显示出可口的感觉，没有在口中或牙齿下 的白垩感。本发明的组合物在唾液中非常快地分散，即使没有水也可容易地被吞咽。因此， 根据本发明的组合物与不含唾液刺激剂的相应组合物相比，作用更快，更加可口得多。本发明的主题是一种含有至少一种抗酸剂和至少一种中性唾液刺激剂的固体组 合物。抗酸剂是公知的，非限制性地包括氢氧化镁、碳酸镁、氧化镁、碳酸钙、氢氧化铝、 碳酸铝、磷酸铝、碱式碳酸铝、二羟基铝钠碳酸盐、甘氨酸铝镁盐、二羟基铝氨基乙酸盐、二 羟基铝甘氨酸、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、磷酸钙、水合铝 酸镁、硅酸镁铝、氨基乙酸镁、三硅酸镁、碳酸氢钠、水滑石和它们的混合物。优选水滑石、碳 酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、碳酸氢钠和其混合物。特别地，碳酸钙、氢氧化镁和碳酸镁 的混合物用作抗酸剂。通常所说的碱性碳酸镁或重碳酸镁也可用作抗酸剂，这是欧洲药典中使用的术 语，相应于碳酸镁和氢氧化镁的混合物。唾液刺激剂是通常已知的，包括一些不饱和的脂肪酰胺，例如墙草碱类 (pellitorines)、千日菊素或苯基链烷酮，例如姜烯酚、姜辣素、姜油酮；生物碱，例如毛 果芸香碱，以及唾液刺激肽，例如P物质、速激肽或泡蛙肽，或其它物质，例如氯化氨甲酰 甲胆碱、阿菲宁、辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素酯(nordihydrocapsaicine)、高辣椒 素、高二氢辣椒素、胡椒碱、异胡椒碱、非洲豆寇醇、Saanshool-I, Saanshool-II或山椒酰 胺或香草基丁基醚醋酸酯、壬酸香草基酰胺、4-(1_薄荷氧基甲基)-2-苯基-1，3- 二氧 戊环、4-(1_薄荷氧基甲基)-2-(3’，4’ - 二羟苯基)-1，3_ 二氧戊环、4-(1_薄荷氧基甲 基)-2- (2’ -羟基-3’ -甲氧基苯基)-1，3- 二氧戊环、4- (1-薄荷氧基甲基)-2- (4’ -甲氧 基苯基)-1，3- 二氧戊环、4- (1-薄荷氧基甲基)-2- (3，，4，-亚甲基二氧基-苯基)-1，3- 二 氧戊环、4-(1_薄荷氧基甲基)-2-(3’ -甲氧基-4’ -羟苯基)-1，3- 二氧戊环，如引用在此作为参考的US2003464149A或者W02007004740A1中所描述的，香草醇正丁醚、香草醇正丙 基醚、香草醇异丙醚、香草醇异丁基醚、香草醇η-氨基醚、香草醇异戊醚、香草醇正己基醚、 香草醇甲醚、香草醇乙醚、肉桂油、肉桂醛和所述物质的磷酸盐衍生物，如引用在此作为参 考的US 20030215532Α1中所述，香草醛(vanillin)-1，2-丙二醇乙缩醛、香草醛-1，2-丁 二醇乙缩醛、香草醛-1，2-戊二醇乙缩醛、香草醛-1，2-己二醇乙缩醛、香草醛-1，2-庚二 醇乙缩醛、香草醛-1，2-辛二醇乙缩醛、香草醛-1，2-壬二醇乙缩醛、香草醛-1，2-癸二醇 乙缩醛、香草醛-1，2-十一碳二醇乙缩醛、香草醛-1-甲氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-1-乙 氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-ι-丙氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-ι- 丁氧基丙三醇乙缩醛、香 草醛-1-戊氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-1-己氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-l-(2-乙基)己 氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-1-庚氧基丙三醇乙缩醛和香草醛-1-辛氧基丙三醇乙缩醛，如 引用在此作为参考的W02007/004740 Al中所述，链_2_烯-4-炔酰胺，例如(2E)-N_(2_甲 基丙基)癸-2-烯-4-炔酰胺、(2E)-N-(2-甲基丁基)癸-2-烯-4-炔酰胺、(2E)_1_(哌 啶-1-基)癸-2-烯-4-炔-1-酮、(2Ε)-1-(吡咯烷-1-基)癸-2-烯-4-炔-1-酮和其 (2Z)异构体和在有不对称碳原子时的它们的对映体以及至少两种该化合物的混合物，如引 用在此作为参考的DE102006006123A1中所述，优选佩利特灵类(pellitorines)或者千日 菊素类，尤其优选反式-墙草碱(pelletorin)或千日菊素。唾液刺激剂可在粘膜和附着的皮肤上产生温暖或凉爽的感觉。 那些既不产生特殊温暖感也不产生明显凉爽感但是产生麻感或者针刺感的唾液 刺激剂被称为中性的。中性唾液刺激剂的例子是千日菊素类和pelletorins，千日菊素 是千日菊油树脂(Jambu Oleoresin)和金纽扣(para cress)(金纽扣属)的活性成分， 墙草碱(pelletorins)是墙草属植物的根(Anacyclus属)的活性成分，即，选自癸酸、 2E-癸酸、2E，4Z-癸-2，4- 二烯酸、2Z，4E-癸-2，4- 二烯酸、2E，4Z，7Z-癸-2，4，7-三烯 酸、3Z，5E-癸-3，5-二烯酸和3Z，5E，7Z-癸-3，5，7-三烯酸的N-(2-甲基丙基)酰胺， 例如反式-佩利特灵((2E，4E)-N-(2-甲基丙基)癸-2，4-二烯酰胺)和顺-墙草碱 (pelletorin) ((2E, 4Z)-N-(2-甲基丙基)癸_2，4_ 二烯酰胺)。另外的中性唾液刺激剂是 链-2-烯-4-炔酰胺，例如(2E) -N- (2-甲基丙基)癸-2-烯-4-炔酰胺、(2E) -N- (2-甲基 丁基)癸-2-烯-4-炔酰胺、(2Ε)-1-(哌啶-1-基)癸-2-烯-4-炔-1-酮、(2E)_1_(吡 咯烷-1-基)癸-2-烯-4-炔-1-酮和它们的(2Z)异构体和在有不对称碳原子的情况 下它们的对映体，以及这些化合物的至少两种的混合物，如DE 102006006123 Al中所述， saanshool-I、saanshool—II 禾口作为山椒(Zanthoxylum peperitum)萃取物活性成分的山 椒酰胺和作为黑胡椒(piper nigrum)萃取物的活性成分的异胡椒酰胺和胡椒碱。在本发明组合物的一个优选实施方案中，含有至少一种中性唾液刺激剂。在本发明的一个优选实施方案中，该中性唾液刺激剂是反式-墙草碱 (pelletorin)。反式-佩利特灵可有利地与至少一种其它的N_(2_甲基丙基)酰胺联 合使用，所述的N-(2-甲基丙基)酰胺选自癸酸、2E-癸酸、2E，4Z-癸-2，4-二烯酸、 21,4E-癸-2，4- 二烯酸、2E，4Z，7Z-癸-2，4，7-三烯酸、3Z，5E-癸 _3，5- 二 烯酸和 3Z， 5E，7Z-癸-3，5，7-三烯酸。优选反式-佩利特灵和顺式-墙草碱(pelletorin) (2E, 4Z)-N-(2-甲基丙基)癸-2，4-二烯酰胺的混合物，优选重量比为80 20。在本发明的另一个实施方案中，至少一种中性唾液分泌刺激剂或另外的唾液分泌刺激剂可含于植物或草药提取物中，如本领域技术人员通常已知的或在引用在此作为参考 的US20070190090A1或者W02007/004740A1中所述的，诸如，金纽扣(金纽扣属，尤其是下 述的提取物天文草 Spilanthes acmeIla Murr.和桂圆菊 Spilanthes oleracea L.)、毛 果芸香(毛果芸香属，尤其翼叶毛果芸香Pilocarpus jaborandi)、血根(血根草属，尤其是 血根草Sanguinaria canadensis)、蓝旗(鸢尾属，尤其是Ms versicolor)、红椒(辣椒属， t其是 Capsicum minimum 或 Capsicum fructens)、矢车菊(百金#属，；fc其是 Centaurium erythraea)、龙胆(龙胆属，尤其是Gentiana lutea)、姜(姜属，尤其是Zingiber officinale)(Japanese pepper) ( XiC^:Zanthoxylum americanum
Zanthoxylum piperitum)(Polygala senega)、黑古月 (古月
椒属，尤其是 nigrum)、甘草(Glycyrrhiza glabra)、黄金根(Heliopsis longipes(菊 科))、紫松果菊(紫锥花属，尤其是purpurea)、圣草(Eriodictyon glutinosum)、海湾浆 果(杨_属)、人参(Panax ginseng)、卡] 古月 椒(Piper methysticum)或葛藤(Pueraria lobata)、蓼或淹没荨麻(蓼属，尤其是Polygonum hydropiper)、洋葱或者大蒜(葱属)、萝 卜(萝卜属)、辣根(Armoracia rusticana)或山俞菜(ffasabia japonica或者Cochlearia wasabi)、芥末(芸苔属)，尤其是黑芥(Brassicanigra)、棕芥(Brassica juncea)或者 白或黄芥(西纳皮属，尤其是野欧白芥Sinapisarvensis和白芥子Sinapis alba)、墙 草属植物根(Anacyclus 属，尤其是 Anacylcuspyrethrum L.)、德国墙草根(Anacyclus officinalis, Hayne)、几内亚辣椒(Aframomum,尤其是 Aframomum melegueta)、粉古月椒 (Schinus terebinthifoliusRaddi)或高良姜(沙姜或者泰姜)(山柰属高良姜或者良姜属 Alpinia galanga)。或者，可在组合物中加入干燥的或冻干的和任选粉末化的植物部分，其用量是所 属技术领域的专业人员容易调整的。前述的一些唾液刺激剂在口中产生热感或温暖感，例如香草醛(vanillin)-1， 2-丙二醇乙缩醛、香草醛-1，2- 丁二醇乙缩醛、香草醛-1，2-戊二醇乙缩醛、香草醛-1， 2-己二醇乙缩醛、香草醛-1，2-庚二醇乙缩醛、香草醛-1，2-辛二醇乙缩醛、香草醛-1， 2-壬二醇乙缩醛、香草醛-1，2-癸二醇乙缩醛、香草醛-1，2-i^ —碳二醇乙缩醛、香草 醛-1-甲氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-1-乙氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-ι-丙氧基丙三醇 乙缩醛、香草醛-ι- 丁氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-ι-戊氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-ι-己 氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-l-(2-乙基)己氧基丙三醇乙缩醛、香草醛-1-庚氧基丙三醇 乙缩醛和香草醛-1-辛氧基丙三醇乙缩醛，如在此引用作为参考的W02007/004740 Al中 所述的，香草基丁基醚醋酸酯、壬酸香草基酰胺、香草基丁基醚醋酸酯、壬酸香草基酰胺、香 草醇正丁醚、香草醇正丙基醚、香草醇异丙醚、香草醇异丁基醚、香草醇η-氨基醚、香草醇 异戊醚、香草醇正己基醚、香草醇甲醚、香草醇乙醚、肉桂油、肉桂醛和所述化合物的磷酸 盐衍生物，如在US 20030215532Α1中所公开的，4-(1-薄荷氧基甲基)-2-苯基-1，3-二 氧戊环、4-(1_薄荷氧基甲基)-2-(3’，4’ - 二羟苯基)-1，3_ 二氧戊环，4-(1_薄荷氧基甲 基)-2- (2’ -羟基-3’ -甲氧基苯基)-1，3- 二氧戊环，4- (1-薄荷氧基甲基)-2- (4’ -甲氧 基苯基)-1，3- 二氧戊环，4- (1-薄荷氧基甲基)-2- (3，，4，-亚甲基二氧基-苯基)-1，3- 二 氧戊环，4-(1_薄荷氧基甲基)-2-(3'-甲氧基-4'-羟苯基)-1，3_ 二氧戊环，如引用在 此作为参考的US5，545，424、US2003464149A或者W02007004740A1所述的，或者含有任何这样的化合物的植物或植物提取物。其可有利地与至少一种下述凉爽唾液刺激剂混合，例如n-N-取代的-ρ-薄荷烷-3-羧酰胺、无环的叔和仲羧酰胺、3_1_薄荷氧基 丙-1，2-二醇或薄荷醇，如在此引用作为参考的W097/06695中所述，薄荷酮、樟脑、胡薄荷 醇、异蒲勒醇、桉树脑、薄荷油、椒样薄菏油、留兰香油(或绿薄荷)、桉叶油、3-1-薄荷氧基 丙-1，2- 二醇、N-烷基-ρ-薄荷烷-3-羧酰胺、3-1-薄荷氧基-2-甲基丙烷-1，2- 二醇、 P-薄荷烷_3，8- 二醇、2-1-薄荷氧基乙-1-醇、3-1-薄荷氧基丙-1-醇、4-1-薄荷氧基 丁-1-醇、3-羟基丁酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油酮缩醇、2-(2-1_薄荷氧基乙基)乙 醇、乙醛酸薄荷酯、1- (2-羟基-4-甲基环己基)乙酮、N-甲基-2，2-异丙基甲基-3-甲基丁 酰胺、2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷酯、单薄荷基琥珀酸酯、单薄荷基琥珀酸酯的碱金属盐、单 薄荷基琥珀酸酯的碱土金属盐、单薄荷基戊二酸酯、单薄荷基戊二酸酯的碱金属盐、单薄荷 基戊二酸酯的碱土金属盐、N-[ [5-甲基-2- (1-甲基乙基)_环己基]羰基]甘氨酸、对_薄 荷烷-3-羧酸甘油酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯；薄荷醇乙二醇碳酸酯和6-异丙基-3，9- 二甲 基-1，4-二氧杂螺[4. 51癸-2-酮，如在此引用作为参考的W098/47482、W02007004740A1 或US2003464149A所述的，引用在此作为参考的美国专利No. 7，030, 273和6，780, 443中所 公开的其它的凉爽唾液刺激剂，涉及到凉爽唾液刺激剂和其制备或来源，和/或
与至少一种其它的适宜的传统香料相混合，例如果味，如苹果、西印度樱桃、杏、红 醋栗、黑莓、血橙、越桔、博伊森树莓、樱桃、红莓、接骨木果、葡萄柚、猕猴桃、柠檬、酸橙、芒 果、百香果(maracuja)、甜瓜、桑椹、柑橘、番木瓜、桃子、梨、菠萝、火龙果、李子、悬钩子、红 醋栗、草莓，单独使用或作为混合物，和/或与至少一种其它的香料相混合，例如杏仁、杏仁 利口酒、焦糖、小豆蔻、巧克力、肉桂、椰子、姜、榛子、木槿、蜂蜜、椴树花、柠檬香草、枫、南 瓜、大黄、玫瑰花、百里香、香草、胡桃等，单独使用或以混合物使用。这样的传统香料是已知 的，在市场上可买到。在另一个优选实施方案中，至少一种中性唾液刺激剂与至少一种温暖感唾液刺激 剂或者与至少一种凉爽感唾液刺激剂一起使用，在另一个优选实施方案中，至少一种中性 唾液刺激剂与至少一种温暖感唾液刺激剂和至少一种凉爽感唾液刺激剂一起使用。在另一 个优选实施方案中，至少一种中性唾液刺激剂与至少一种温暖感唾液刺激剂和至少一种凉 爽感唾液刺激剂和进一步的至少一种传统果实香料和/或其它如上所述的香料一起使用。优选，唾液刺激剂含于混合物中得到组合，例如悬钩子_辣椒、肉桂_柑橘或肉 桂_苹果、草莓_大黄-粉色胡椒、南瓜_番木瓜_辣椒、杏_百香果-几内亚辣椒、姜_桃 子、姜-李子或者姜-柠檬、枫-胡桃-香草、巧克力-辣椒任选和柑橘一起、巧克力_薄荷、 椰子-菠萝-高良姜(辛辣的热带水果)等。根据本发明，抗酸剂在组合物中的量在大约5-160ANC、优选5-20ANC剂量范围内 (ANC=酸的中和容量，按照Current British Pharmacopoeia(用于水滑石的方法)和用于 碳酸盐确定，或根据Rossett Rice test (用于碳酸钙和碳酸镁的方法)确定。优选用于组 合物的抗酸剂的量为50-2000mg。碳酸钙作为抗酸剂优选以100-2000mg、更优选350_1500mg、最优选500_1000mg的
量用于组合物。重碳酸镁或碱性碳酸镁作为抗酸剂优选以50_2000mg、更优选60_1000mg的量用
于组合物。当同另一种抗酸剂联合使用时，最优选重碳酸镁或碱式碳酸镁作为抗酸剂以60-100mg的量使用。碳酸氢钠作为抗酸剂优选以100-2000mg、更优选350_1500mg、最优选500_1000mg
的量用于组合物。
水滑石作为抗酸剂优选以100-2000mg、更优选350-1500mg、最优选500-1100mg的
量用于组合物。唾液刺激剂的含量可由所属技术领域的专业人员容易地适应调整，并且可根据唾 液刺激剂的性质和强度和/或其联合情况而改变。按组合物总重量计算，唾液刺激剂以0. 00001 % -0. 05 %、优选 0. 0001% -0. 001%、最优选0. 0004% -0. 006%的量用于组合物。在优选的实施方案中，反式-墙草碱(pelletorin)用作唾液刺激剂。反式-佩 利特灵还可以从0. OOOlmg直到lmg、优选从0. OOlmg直到0. lmg、更优选从0. 005mg直到 0. OSmg的量用于组合物。作为反式-佩利特灵的一个来源，可使用市售产品Optaflow (Symrise AG)，其 含有从0. 1 %直到0. 4%的反式-佩利特灵。Optaflow 可以从Img直到50mg、优选从3mg 直到30mg、更优选从5mg直到20mg的量用于组合物中。按组合物总重量计算，Optaflow 还以从0. 1 %直到4 %、优选从0. 3 %直到3 %、更优选从0. 4 %直到2 %的量用于组合物中。根据本发明的组合物每天口服给药一次或多次，优选至多三次，更有选至多两次。 每次给药，同时接受的剂量形式的数量不应超过二。根据本发明的组合物可用于治疗或预防患者的胃病，例如酸消化不良、胃灼热、胃 酸过多症和胃炎，优选急性胃炎。为本发明目的所述的患者，是哺乳动物，包括人。本发明还包括治疗或预防胃失调或疾病的方法，例如酸消化不良、胃灼热、胃酸过 多症或者胃炎，即通过口服本发明的组合物每天至少一次至多三次，优选每日两次。然而，在一些情况下不采用指定的量是有利的，取决于体重、失调的类型和程度、 针对活性成分的个体状况、制剂类型和给药起效的时间或间隔。例如，小于上述的最低量在 一些情况下可能是足够的，而在另一些情况下，必须超过指定的上限。根据本发明的组合物包括适合的递送本发明化合物的给药形式，其非限制性地包 括固态剂型，如片剂、可在口腔内迅速崩解的片剂(口分散片)、泡腾片、粉末、小药囊、颗粒 齐U、小球、咀嚼药片、可分散片和口香糖。优选粉末、颗粒剂、小球、口分散片、咀嚼片、分散片、泡腾片和口香糖。本发明最优选的实施方案是粉末形式，含有至少一种抗酸剂和至少一种唾液刺激 齐IJ，优选反式-佩利特灵。口服剂形式的其它成分是药物和营养增补剂可接受的、并且在生理学上不会引起 阻碍的那些成分，例如填料纤维素衍生物(例如微晶纤维素)、糖(例如乳糖)、糖醇(例 如甘露糖醇、山梨糖醇)、无机填料(例如磷酸钙)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、淀 粉衍生物和纤维素衍生物)，以及所有其它制备所需性质的药物和营养增补剂制剂所需的 赋形剂，例如润滑剂(硬脂酸镁)、例如崩解剂(例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素 钠)、例如润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、例如缓释剂(例如纤维素衍生物、聚丙烯酸衍生 物)、例如着色颜料或者香料。本领域技术人员熟知的用于药物和营养增补剂的赋形剂在例如下述手册中也有所描述“Handbook of Pharmaceutical Excipients “ , Rowe R. C. , Sheskey PJ. &ffeller, P. J. , American Pharmaceutical Association, Washington,4th edition 2003。在本发明的另一个实施方案中，制剂是无糖的。令人意外地发现，要求本发明的制 剂是无糖的，以便得到可口的制剂，其容易地分散在唾液中，并且无需另外吸收水就可被吞 咽。尤其令人惊奇的是，其在口中和牙齿下没有白垩感。在此描述的剂型可用一般的标准方法制造。例如，粉末或者颗粒的制备可以通过 混合活性成分和赋形剂以形成混合物，任选造粒。并且，包含不同成分和赋形剂的不同混合 物可以预混合，然后结合成最后混合物，然后任选造粒。之后，该混合物或者颗粒可以任选 压成片剂。
实施例 实施例1 A)粉末组合物，用于约1270mg的单位剂量。
权利要求
可口的固体组合物，其含有至少一种抗酸剂和至少一种中性唾液刺激剂。
2.权利要求1的组合物，其中至少一种中性唾液刺激剂与至少一种另外的温暖感唾液 刺激剂和/或至少一种凉爽感唾液刺激剂相结合。
3.权利要求1或2的组合物，其中至少一种中性唾液刺激剂是千日菊素、墙草碱 (pelletorinhsaanshool、山椒酰胺、异胡椒酰胺(chavicin)或者胡椒碱。
4.权利要求1-3任一项的组合物，其中至少一种中性唾液刺激剂是墙草碱 (pelletorin)，优选反式墙草碱(pelletorin)。
5.权利要求1-4任一项的组合物，其中抗酸剂是氢氧化镁、碳酸镁、氧化镁、碳酸钙、氢 氧化铝、碳酸铝、磷酸铝、碱式碳酸铝、二羟基铝钠碳酸盐、甘氨酸铝镁盐、二羟基铝氨基乙 酸盐、二羟基铝甘氨酸、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式(sub)硝酸铋、 磷酸钙、水合铝酸镁、硅酸镁铝、氨基乙酸镁、三硅酸镁、碳酸氢钠、水滑石或者它们的混合 物。
6.权利要求1-5任一项的组合物，其中抗酸剂是水滑石、碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳 酸镁、碳酸氢钠或者其混合物。
7.权利要求1-6任一项的组合物，其中抗酸剂是碳酸钙、氢氧化镁和碳酸镁的混合物。
8.权利要求1-7任一项的组合物，其中抗酸剂的用量为50-2000mg。
9.权利要求1-8任一项的组合物，其中按组合物总重量计算，唾液刺激剂的量为 0. 00001% -0. 05%。
10.权利要求1-9任一项的组合物，其为片剂、在口腔迅速崩解的片剂(口腔分散片)、 粉末、小药囊、颗粒剂、小球、咀嚼片、可分散片、泡腾片和口香糖。
11.权利要求1-10任一项的组合物，其特征在于其为无糖的。
12.用于制造根据权利要求1-11任一项的组合物的方法。
13.根据权利要求1-11任一项的组合物的用途，用于治疗或者预防胃失调或者疾病， 如酸消化不良(acid indigestion)、胃灼热、胃酸过多症或者胃炎。
14.治疗或者预防例如酸消化不良、胃灼热、胃酸过多症或者胃炎的胃失调或者疾病的 方法，其是至少每日一次口服根据权利要求1-11任一项的组合物。
全文摘要
本发明涉及一种含有至少一种抗酸剂和至少一种中性唾液刺激剂的固体组合物、其制备方法和其用于治疗和/或预防胃病的用途。
文档编号A61K9/20GK101970008SQ200980108549
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月26日 优先权日2008年3月10日
发明者C·卡巴拉德吉安 申请人:拜耳消费者保健股份公司
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