阿托伐他汀-阿利吉仑的制作方法
专利名称：阿托伐他汀-阿利吉仑的制作方法
阿托伐他汀-阿利吉仑本发明涉及其中阿托伐他汀和阿利吉仑(aliskiren)共价结合的新化合物、该化 合物的盐、其药物组合物、以及此化合物作为药物的用途和作为杂质标准的用途。此外，本 发明涉及其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物的制备方法和用于分析阿托伐他 汀和/或阿利吉仑的样品的方法。所有药物包含杂质。有机杂质可以源自合成或生物合成药物中所用的原料、试剂 和中间体，或者它们可以是合成或生物合成的副产物或降解产物。了解杂质可以影响安全 性以及药物效能是重要的。因此，药物的高纯度水平以及了解杂质特性在制备安全和有效 的药物中是重要的标准。一般而言，超过0. 的药物杂质应该通过选择性方法来鉴定并定 量。本发明提供了阿托伐他汀-阿利吉仑副产物，其可以用作分析新组合的阿托伐他汀-阿 利吉仑成品剂型(FDF)的杂质标准，并且有机会完成杂质(响应因子，毒理学研究)的表 征。该新化合物也可以用作阿托伐他汀和阿利吉仑的协同(mutual)前药。HMG-CoA还原酶抑制剂已知是对环境pH、湿度、光、温度、二氧化碳和氧敏感的药 学活性物质。已知它们是用于治疗与脂质和胆固醇代谢有关的血脂异常类和心血管疾病的 有效的治疗活性物质，所述血脂异常类和心血管疾病选自血脂异常、高脂血症、高胆固醇血 症、动脉粥样硬化(或动脉硬化)、冠状动脉疾病、冠心病等。他汀化合物的作用机理是通过抑制胆固醇和其它留醇在人或动物的肝内的生物 合成。它们是HMG-CoA还原酶或3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的竞争性抑制剂， HMG-CoA还原酶是一种在人或动物的肝内催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸盐的酶，这在肝内 胆固醇生物合成中是一个重要步骤。最近研究表明，除上述疗效之外，他汀类还具有其它疗 效，因此它们可用于治疗选自下组的疾病、异常情况和病症血管病、炎性疾病、过敏性疾 病、神经退行性疾病、恶性疾病、病毒疾病(W0 0158443)、异常性骨状态(W0 0137876)、淀 粉样蛋白_[β]前体蛋白加工病症如阿尔茨海默病或唐氏综合征(W0 0132161)。阿托伐他汀具有化学名(R_(R\ R*))-2_(4-氟苯基)_[β]，[δ]-二羟 基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4((苯基氨基)羰基)-1Η-吡咯-1-庚酸，被称为3-羟 基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂。阿托伐他汀的游离羧酸形式主要以 内酯形式存在，并在欧洲专利号0247633中公开。阿利吉仑具有化学名(2S，4S，5S，7S)-5_氨基-Ν_(2-氨基甲酰基-2-甲基丙 基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，被 称为酶肾素抑制剂。其第一次记载于美国专利号5559111中。阿利吉仑可以用于治疗高血 压。美国专利号6737430公开了氨氯地平和阿托伐他汀的协同前药、其可药用的酸加 成盐、其药物组合物以及所述前药和其盐在制备用于治疗各种疾病的药物中的用途。WO 2005/056534 Al公开了他汀化合物罗舒伐他汀的降解产物以及其作为分析罗 舒伐他汀的参考标准(包括参考标记物)的用途。W02006/008091 Α2公开了阿托伐他汀钙的氧化降解产物和其制备方法。此外，该文件涉及基本不含氧化降解产物的阿托伐他汀钙以及含有此阿托伐他汀钙的药物组合物。发明概述在开发包含阿托伐他汀/阿利吉仑的组合制剂中，发现了由化合物阿托伐他汀和 阿利吉仑之间的化学反应所形成的新化合物。其在制剂中、在混合物中、在增加的湿度和温 度、以及在阿托伐他汀和阿利吉仑的溶液中形成。该新化合物可以是盐的形式。具有成盐基团的化合物的盐特别是酸加成盐，与碱 的盐，或者当存在数个成盐基团时，还可以是混合盐或内盐。盐特别是通式化合物的可药用 盐或非毒性盐。但是，出于分离和纯化的目的，也可能使用不可药用的盐。在下述中，用示意图来举例说明活性物质阿托伐他汀和阿利吉仑之间的化学反 应
权利要求
其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物或其盐，其具有下式FPA00001221954400011.tif
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其用作药物。
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗一种或多种选自 下组的疾病和/或用于管理心脏病风险高血压、血管病、炎性疾病、过敏性疾病、神经退行 性疾病、恶性疾病、病毒疾病、异常性骨状态、淀粉样蛋白_[β]前体蛋白加工病症如阿尔 茨海默病或唐氏综合征、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠 状动脉疾病、心绞痛。
4.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其用于治疗联合的高血压和高脂血症。
5.根据权利要求1或2的化合物或其盐作为杂质标准的用途。
6.其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物的制备方法，所述方法包括在乙腈溶 液中、在升高的温度下阿托伐他汀和阿利吉仑的反应。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐和可药用的赋形剂、 稀释剂或载体。
8.分析阿托伐他汀和/或阿利吉仑的样品的方法，其包括下列步骤a)对样品进行色谱法以获得数据；和b)将此数据与权利要求1或2的化合物的色谱法数据相比较。
9.权利要求8的方法，其中所述方法包括下列步骤(a)制备包含权利要求1或2的化合物的阿托伐他汀和/或阿利吉仑溶液；(b)使所述溶液进行高压液相色谱法，以获得色谱图；和(c)将色谱图中所得的峰与由权利要求1或2的化合物得到的峰相比较。
10.权利要求8的方法，其中所述方法包括下列步骤(a)制备包含权利要求1或2的化合物的阿托伐他汀和/或阿利吉仑溶液；(b)使所述溶液进行薄层色谱法，以获得色谱图；和(c)将色谱图中所得的带或点与由权利要求1或2的化合物得到的峰或带相比较。
11.用于测定阿托伐他汀和/或阿利吉仑在色谱系统中的保留时间的方法，其包括用 权利要求1或2的化合物作为标准进行色谱法的步骤。
全文摘要
提供了其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的新化合物、此化合物的盐、其药物组合物以及此化合物作为药物的用途和作为杂质标准的用途。此外，提供了其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物的制备方法、用于分析阿托伐他汀和/或阿利吉仑的样品的方法以及用于测定阿托伐他汀和/或阿利吉仑在色谱系统中的保留时间的方法。
文档编号A61P9/10GK101981005SQ200980108691
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月13日 优先权日2008年1月15日
发明者A·巴斯塔德, A·科齐扬, D·科奇安, M·克拉春, R·格拉海克 申请人:力奇制药公司
阿托伐他汀-阿利吉仑本发明涉及其中阿托伐他汀和阿利吉仑(aliskiren)共价结合的新化合物、该化 合物的盐、其药物组合物、以及此化合物作为药物的用途和作为杂质标准的用途。此外，本 发明涉及其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物的制备方法和用于分析阿托伐他 汀和/或阿利吉仑的样品的方法。所有药物包含杂质。有机杂质可以源自合成或生物合成药物中所用的原料、试剂 和中间体，或者它们可以是合成或生物合成的副产物或降解产物。了解杂质可以影响安全 性以及药物效能是重要的。因此，药物的高纯度水平以及了解杂质特性在制备安全和有效 的药物中是重要的标准。一般而言，超过0. 的药物杂质应该通过选择性方法来鉴定并定 量。本发明提供了阿托伐他汀-阿利吉仑副产物，其可以用作分析新组合的阿托伐他汀-阿 利吉仑成品剂型(FDF)的杂质标准，并且有机会完成杂质(响应因子，毒理学研究)的表 征。该新化合物也可以用作阿托伐他汀和阿利吉仑的协同(mutual)前药。HMG-CoA还原酶抑制剂已知是对环境pH、湿度、光、温度、二氧化碳和氧敏感的药 学活性物质。已知它们是用于治疗与脂质和胆固醇代谢有关的血脂异常类和心血管疾病的 有效的治疗活性物质，所述血脂异常类和心血管疾病选自血脂异常、高脂血症、高胆固醇血 症、动脉粥样硬化(或动脉硬化)、冠状动脉疾病、冠心病等。他汀化合物的作用机理是通过抑制胆固醇和其它留醇在人或动物的肝内的生物 合成。它们是HMG-CoA还原酶或3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的竞争性抑制剂， HMG-CoA还原酶是一种在人或动物的肝内催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸盐的酶，这在肝内 胆固醇生物合成中是一个重要步骤。最近研究表明，除上述疗效之外，他汀类还具有其它疗 效，因此它们可用于治疗选自下组的疾病、异常情况和病症血管病、炎性疾病、过敏性疾 病、神经退行性疾病、恶性疾病、病毒疾病(W0 0158443)、异常性骨状态(W0 0137876)、淀 粉样蛋白_[β]前体蛋白加工病症如阿尔茨海默病或唐氏综合征(W0 0132161)。阿托伐他汀具有化学名(R_(R\ R*))-2_(4-氟苯基)_[β]，[δ]-二羟 基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4((苯基氨基)羰基)-1Η-吡咯-1-庚酸，被称为3-羟 基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂。阿托伐他汀的游离羧酸形式主要以 内酯形式存在，并在欧洲专利号0247633中公开。阿利吉仑具有化学名(2S，4S，5S，7S)-5_氨基-Ν_(2-氨基甲酰基-2-甲基丙 基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，被 称为酶肾素抑制剂。其第一次记载于美国专利号5559111中。阿利吉仑可以用于治疗高血 压。美国专利号6737430公开了氨氯地平和阿托伐他汀的协同前药、其可药用的酸加 成盐、其药物组合物以及所述前药和其盐在制备用于治疗各种疾病的药物中的用途。WO 2005/056534 Al公开了他汀化合物罗舒伐他汀的降解产物以及其作为分析罗 舒伐他汀的参考标准(包括参考标记物)的用途。W02006/008091 Α2公开了阿托伐他汀钙的氧化降解产物和其制备方法。此外，该文件涉及基本不含氧化降解产物的阿托伐他汀钙以及含有此阿托伐他汀钙的药物组合物。发明概述在开发包含阿托伐他汀/阿利吉仑的组合制剂中，发现了由化合物阿托伐他汀和 阿利吉仑之间的化学反应所形成的新化合物。其在制剂中、在混合物中、在增加的湿度和温 度、以及在阿托伐他汀和阿利吉仑的溶液中形成。该新化合物可以是盐的形式。具有成盐基团的化合物的盐特别是酸加成盐，与碱 的盐，或者当存在数个成盐基团时，还可以是混合盐或内盐。盐特别是通式化合物的可药用 盐或非毒性盐。但是，出于分离和纯化的目的，也可能使用不可药用的盐。在下述中，用示意图来举例说明活性物质阿托伐他汀和阿利吉仑之间的化学反 应
权利要求
其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物或其盐，其具有下式FPA00001221954400011.tif
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其用作药物。
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗一种或多种选自 下组的疾病和/或用于管理心脏病风险高血压、血管病、炎性疾病、过敏性疾病、神经退行 性疾病、恶性疾病、病毒疾病、异常性骨状态、淀粉样蛋白_[β]前体蛋白加工病症如阿尔 茨海默病或唐氏综合征、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠 状动脉疾病、心绞痛。
4.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其用于治疗联合的高血压和高脂血症。
5.根据权利要求1或2的化合物或其盐作为杂质标准的用途。
6.其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物的制备方法，所述方法包括在乙腈溶 液中、在升高的温度下阿托伐他汀和阿利吉仑的反应。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐和可药用的赋形剂、 稀释剂或载体。
8.分析阿托伐他汀和/或阿利吉仑的样品的方法，其包括下列步骤a)对样品进行色谱法以获得数据；和b)将此数据与权利要求1或2的化合物的色谱法数据相比较。
9.权利要求8的方法，其中所述方法包括下列步骤(a)制备包含权利要求1或2的化合物的阿托伐他汀和/或阿利吉仑溶液；(b)使所述溶液进行高压液相色谱法，以获得色谱图；和(c)将色谱图中所得的峰与由权利要求1或2的化合物得到的峰相比较。
10.权利要求8的方法，其中所述方法包括下列步骤(a)制备包含权利要求1或2的化合物的阿托伐他汀和/或阿利吉仑溶液；(b)使所述溶液进行薄层色谱法，以获得色谱图；和(c)将色谱图中所得的带或点与由权利要求1或2的化合物得到的峰或带相比较。
11.用于测定阿托伐他汀和/或阿利吉仑在色谱系统中的保留时间的方法，其包括用 权利要求1或2的化合物作为标准进行色谱法的步骤。
全文摘要
提供了其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的新化合物、此化合物的盐、其药物组合物以及此化合物作为药物的用途和作为杂质标准的用途。此外，提供了其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物的制备方法、用于分析阿托伐他汀和/或阿利吉仑的样品的方法以及用于测定阿托伐他汀和/或阿利吉仑在色谱系统中的保留时间的方法。
文档编号A61P9/10GK101981005SQ200980108691
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月13日 优先权日2008年1月15日
发明者A·巴斯塔德, A·科齐扬, D·科奇安, M·克拉春, R·格拉海克 申请人:力奇制药公司
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