线性和环状胍衍生物及其制备和使用方法
专利名称：线性和环状胍衍生物及其制备和使用方法
技术领域：
本发明涉及线性和环状胍衍生物，其制备和使用方法，以及可以用作杀真菌剂的 药学组合物，特别是用来抵抗假丝酵母类的药学组合物。
背景技术：
条件性病原微生物人类病原体白色假丝酵母和其它非白色类在临床中获得了广 泛的关注，它们被看作免疫力降低的病人的传染物，是发病和死亡的重要成因。人们推荐的 疗法依赖于氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净。实际上，文献中出现的许多新的可能的抗真菌剂 也都包括吡咯芯。假丝酵母的致病物质不仅仅具有严重的传染性，而且能够产生对很多种抗真菌剂 的耐药性。实际上，普遍地长期使用吡咯导致快速形成对多种药物的耐药性，这是抗真菌治 疗的一个主要障碍。由于耐药性会快速出现，许多现有的药物对新的或重新出现的真菌变 得无效。由于这些问题，使得人们需要开发新的有效的抗真菌药。因此，近年来，人们报道 了具有新的结构类型的抗真菌药，其中证明胍衍生物具有非常有趣的抑制活性。例如，双胍 盐(在农业中用作杀真菌剂的胍和聚胺的混合物)被归为中等毒性的抗真菌药，而通过体 内动物研究获得的结果证明双胍盐和相关的化合物很有可能能够作为抗真菌药。作者最近 报道了双胍盐的组分能够对白色假丝酵母和非白色假丝酵母类发挥作用。
发明内容
本发明涉及不同聚胺的新颖的环状胍化(guanilated)衍生物。基于用双胍盐的 组分获得的结果，我们已经合成了不同聚胺的新的环状胍衍生物，使用这些衍生物对假丝 酵母的8种临床分离物和3种参比种(白色假丝酵母(C. albicans) ATCC 60193，克鲁氏假 丝酵母(C. krusei)ATCC 14243，近平滑假丝酵母(C. parapsilosis)ATCC 34136)进行了生 物学评价。本发明的新的化合物对象具有极佳的抗真菌活性，而且具有以下性质1.对不同的假丝酵母种具有极高的活性；2.具有低毒性；3.对假丝酵母的耐药性菌株也具有活性。在权利要求1-18中揭示了本发明的化合物。这些揭示的内容构成说明书的一部 分。本发明的另一个目的是权利要求1-18所述的任意化合物作为药物的应用。本发明的另一个目的涉及权利要求1-18中任一项所述的化合物作为抗感染药的 应用，优选作为抗真菌药，更优选作为抗假丝酵母种的抗真菌药，更优选作为下组的假丝酵 母种的抗真菌药白色假丝酵母，克鲁氏假丝酵母，近平滑假丝酵母。本发明的另一个目的涉及一种药学组合物，该药学组合物包含权利要求1-18中 任一项所述的任意化合物，或其任意混合物，以及合适的赋形剂和稀释剂。本领域的普通技 术人员应当能够根据给药方式(局部给药，口服给药，肠胃外给药等)选择合适的赋形剂和稀释剂。在一个优选的实施方式中，所述组合物还包含至少一种其它的具有抗真菌活性的 化合物。本发明的另一个目的涉及一种用来制备如权利要求1-18中任一项所述的化合物 的方法，所述方法包括以下步骤a)在合适的溶剂中，使得合适的胺R1-NH2与合适的S-甲基异硫脲反应，制得化合 物权利要求
通式(9)所示的化合物，及其任意的盐，式中R＝H，炔丙基，环丙基甲基，γ 甲基烯丙基，β 甲基烯丙基或γ，γ 二甲基烯丙基，苄基，丁 2 烯基，异丁烯基，异戊二烯基；n1和n2是数值，它们是相等或不同的，包括4至8。FPA00001223836000011.tif
2.通式(10)所示的化合物，及其任意的盐，式中R1 = H，炔丙基，环丙基甲基，Y-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基或Y，Y-二甲基烯丙基；R2 = H，炔丙基，环丙基甲基，Y-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基或Y，Y-二甲基烯丙基；H1和ri2是数值，它们是相等或不同的，包括1至3。
3.通式(18)所示的化合物，及其任意的盐，式中R1 = H，炔丙基，环丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ, γ-二甲基烯丙基， 甲基或乙基；R2 = H，炔丙基，环丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ, γ-二甲基烯丙基， 甲基或乙基；R3 = H，甲基，乙基或苄基；R4至R19是相同的，或者各自独立地是H，甲基或乙基。
4.通式(19)所示的化合物，及其任意的盐，HN N N NHNH Q NHΛ.Χ Λji^X Γ5 入八入N
5.通式(20)所示的化合物，及其任意的盐，
6.通式(21)所示的化合物，及其任意的盐，
7.通式(22)所示的化合物，及其任意的盐，
8.通式(23)所示的化合物，及其任意的盐，
9.通式(24)所示的化合物，及其任意的盐，
10.通式(25)所示的化合物，及其任意的盐，Rb 尸1。
11.通式(26)所示的化合物，及其任意的盐，
12.通式(27)所示的化合物，及其任意的盐，
13.通式(28)所示的化合物，及其任意的盐，
14.通式(29)所示的化合物，及其任意的盐，
15.通式(30)所示的化合物，及其任意的盐
16.通式(31)所示的化合物，及其任意的盐，R1 = H，炔丙基，环丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ, γ-二甲基烯丙基， 甲基或乙基；R2 = H，炔丙基，环丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ, γ-二甲基烯丙基， 甲基或乙基；R3 = H，甲基，乙基或苄基；
17.通式(32)所示的化合物，及其任意的盐，式中
18.通式(33)所示的化合物
19.如以上权利要求中任一项所述的化合物作为药物的应用。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物作为抗感染药的应用。
21.如权利要求20所述的化合物作为抗真菌药的应用。
22.如权利要求21所述的化合物作为抗假丝酵母种的抗真菌药的应用。
23.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，所述假丝酵母种属于下组白色假丝酵 母，克鲁氏假丝酵母，近平滑假丝酵母。
24.一种药学组合物，其包含如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其任意混合 物，以及合适的赋形剂和稀释剂。
25.如权利要求24所述的药学组合物，其特征在于，所述组合物还包含至少一种其它 的具有抗真菌活性的化合物。
26.一种用来制备如权利要求1-18中任一项所述的化合物的方法，该方法包括以下步骤a)在合适的溶剂中，使得合适的胺R1-NH2与合适的S-甲基异硫脲反应，制得化合物2式中
27.式3，5-10所示的中间体
全文摘要
本发明涉及线性和环状胍衍生物，其制备和使用方法，以及可以用作杀真菌剂的药学组合物，特别是用来抵抗假丝酵母类的药学组合物。
文档编号A61K31/395GK101977901SQ200980108874
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月12日 优先权日2008年3月13日
发明者F·拉菲, M·伯塔, P·维斯卡 申请人:锡耶纳大学
技术领域：
本发明涉及线性和环状胍衍生物，其制备和使用方法，以及可以用作杀真菌剂的 药学组合物，特别是用来抵抗假丝酵母类的药学组合物。
背景技术：
条件性病原微生物人类病原体白色假丝酵母和其它非白色类在临床中获得了广 泛的关注，它们被看作免疫力降低的病人的传染物，是发病和死亡的重要成因。人们推荐的 疗法依赖于氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净。实际上，文献中出现的许多新的可能的抗真菌剂 也都包括吡咯芯。假丝酵母的致病物质不仅仅具有严重的传染性，而且能够产生对很多种抗真菌剂 的耐药性。实际上，普遍地长期使用吡咯导致快速形成对多种药物的耐药性，这是抗真菌治 疗的一个主要障碍。由于耐药性会快速出现，许多现有的药物对新的或重新出现的真菌变 得无效。由于这些问题，使得人们需要开发新的有效的抗真菌药。因此，近年来，人们报道 了具有新的结构类型的抗真菌药，其中证明胍衍生物具有非常有趣的抑制活性。例如，双胍 盐(在农业中用作杀真菌剂的胍和聚胺的混合物)被归为中等毒性的抗真菌药，而通过体 内动物研究获得的结果证明双胍盐和相关的化合物很有可能能够作为抗真菌药。作者最近 报道了双胍盐的组分能够对白色假丝酵母和非白色假丝酵母类发挥作用。
发明内容
本发明涉及不同聚胺的新颖的环状胍化(guanilated)衍生物。基于用双胍盐的 组分获得的结果，我们已经合成了不同聚胺的新的环状胍衍生物，使用这些衍生物对假丝 酵母的8种临床分离物和3种参比种(白色假丝酵母(C. albicans) ATCC 60193，克鲁氏假 丝酵母(C. krusei)ATCC 14243，近平滑假丝酵母(C. parapsilosis)ATCC 34136)进行了生 物学评价。本发明的新的化合物对象具有极佳的抗真菌活性，而且具有以下性质1.对不同的假丝酵母种具有极高的活性；2.具有低毒性；3.对假丝酵母的耐药性菌株也具有活性。在权利要求1-18中揭示了本发明的化合物。这些揭示的内容构成说明书的一部 分。本发明的另一个目的是权利要求1-18所述的任意化合物作为药物的应用。本发明的另一个目的涉及权利要求1-18中任一项所述的化合物作为抗感染药的 应用，优选作为抗真菌药，更优选作为抗假丝酵母种的抗真菌药，更优选作为下组的假丝酵 母种的抗真菌药白色假丝酵母，克鲁氏假丝酵母，近平滑假丝酵母。本发明的另一个目的涉及一种药学组合物，该药学组合物包含权利要求1-18中 任一项所述的任意化合物，或其任意混合物，以及合适的赋形剂和稀释剂。本领域的普通技 术人员应当能够根据给药方式(局部给药，口服给药，肠胃外给药等)选择合适的赋形剂和稀释剂。在一个优选的实施方式中，所述组合物还包含至少一种其它的具有抗真菌活性的 化合物。本发明的另一个目的涉及一种用来制备如权利要求1-18中任一项所述的化合物 的方法，所述方法包括以下步骤a)在合适的溶剂中，使得合适的胺R1-NH2与合适的S-甲基异硫脲反应，制得化合 物权利要求
通式(9)所示的化合物，及其任意的盐，式中R＝H，炔丙基，环丙基甲基，γ 甲基烯丙基，β 甲基烯丙基或γ，γ 二甲基烯丙基，苄基，丁 2 烯基，异丁烯基，异戊二烯基；n1和n2是数值，它们是相等或不同的，包括4至8。FPA00001223836000011.tif
2.通式(10)所示的化合物，及其任意的盐，式中R1 = H，炔丙基，环丙基甲基，Y-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基或Y，Y-二甲基烯丙基；R2 = H，炔丙基，环丙基甲基，Y-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基或Y，Y-二甲基烯丙基；H1和ri2是数值，它们是相等或不同的，包括1至3。
3.通式(18)所示的化合物，及其任意的盐，式中R1 = H，炔丙基，环丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ, γ-二甲基烯丙基， 甲基或乙基；R2 = H，炔丙基，环丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ, γ-二甲基烯丙基， 甲基或乙基；R3 = H，甲基，乙基或苄基；R4至R19是相同的，或者各自独立地是H，甲基或乙基。
4.通式(19)所示的化合物，及其任意的盐，HN N N NHNH Q NHΛ.Χ Λji^X Γ5 入八入N
5.通式(20)所示的化合物，及其任意的盐，
6.通式(21)所示的化合物，及其任意的盐，
7.通式(22)所示的化合物，及其任意的盐，
8.通式(23)所示的化合物，及其任意的盐，
9.通式(24)所示的化合物，及其任意的盐，
10.通式(25)所示的化合物，及其任意的盐，Rb 尸1。
11.通式(26)所示的化合物，及其任意的盐，
12.通式(27)所示的化合物，及其任意的盐，
13.通式(28)所示的化合物，及其任意的盐，
14.通式(29)所示的化合物，及其任意的盐，
15.通式(30)所示的化合物，及其任意的盐
16.通式(31)所示的化合物，及其任意的盐，R1 = H，炔丙基，环丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ, γ-二甲基烯丙基， 甲基或乙基；R2 = H，炔丙基，环丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ, γ-二甲基烯丙基， 甲基或乙基；R3 = H，甲基，乙基或苄基；
17.通式(32)所示的化合物，及其任意的盐，式中
18.通式(33)所示的化合物
19.如以上权利要求中任一项所述的化合物作为药物的应用。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物作为抗感染药的应用。
21.如权利要求20所述的化合物作为抗真菌药的应用。
22.如权利要求21所述的化合物作为抗假丝酵母种的抗真菌药的应用。
23.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，所述假丝酵母种属于下组白色假丝酵 母，克鲁氏假丝酵母，近平滑假丝酵母。
24.一种药学组合物，其包含如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其任意混合 物，以及合适的赋形剂和稀释剂。
25.如权利要求24所述的药学组合物，其特征在于，所述组合物还包含至少一种其它 的具有抗真菌活性的化合物。
26.一种用来制备如权利要求1-18中任一项所述的化合物的方法，该方法包括以下步骤a)在合适的溶剂中，使得合适的胺R1-NH2与合适的S-甲基异硫脲反应，制得化合物2式中
27.式3，5-10所示的中间体
全文摘要
本发明涉及线性和环状胍衍生物，其制备和使用方法，以及可以用作杀真菌剂的药学组合物，特别是用来抵抗假丝酵母类的药学组合物。
文档编号A61K31/395GK101977901SQ200980108874
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月12日 优先权日2008年3月13日
发明者F·拉菲, M·伯塔, P·维斯卡 申请人:锡耶纳大学
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