N-(2-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺、其制备方法及其用途的制作方法
专利名称：N-(2-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种小分子化合物一N-(2-甲基呋喃[2， 3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺及其制备方法，还涉及该化合物的用途，即其作为小分子核转录因子NF-K B信号通路抑制剂抑制炎症因子的表达从而达到抗炎作用的用途。
背景技术：
核转录因子NF- κ B是1986年由David Baltimore实验室的Ranjan在研究B细胞的发育及抗体表达基因重排过程中发现的。NF- κ B被认为是一个组成型的B细胞核内特有的蛋白，其结合于κ轻链增强子序列(GGGACTTTCC)上，并调控抗体κ轻链的转录和表达。由于发现时其作为核转录因子选择性地结合于κ增强子上，并且当时只在B细胞提取物中被发现，因此将其命名为NF- κ B。从NF- κ B发现至今的M年间，已发现NF- κ B在免疫系统中起到特别重要的作用，是一个重要的先天和获得性免疫以及炎症反应的调节因子。在经典的NF-κ B信号通路中，核转录因子NF-κ B的异源二聚体p50 :P65/RelA在静息细胞中以结合抑制蛋白I κ Ba的无活性形式存在于细胞质中。细胞在受到包括细胞因子、生长因子、细菌以及病毒产物等刺激的条件下，信号通过受体和细胞内连接蛋白的转导，最后汇集于主要由IKKa、ΙΚΚβ和NEMO组成的IKK复合物中，通过IKK复合物中主要是 IKK β的磷酸化激活，并进一步磷酸化为I κ B α的Ser32和kr36。随后磷酸化的I κ B a 快速被泛素化并被26S蛋白酶体所降解，最终导致NF-κ B复合物p50 :p65被释放而转位入细胞核，同靶向基因的DNA作用元件κ B增强子序列结合从而调控基因的表达。受NF-κ B 调控诱导表达的基因多达四百种以上，包括促炎因子TNF-a、IL-I β、IL_6等；趋化因子 IL-8等；细胞粘附分子ICAM-I等；以及酶MMP-9、iN0S、C0X-2等。LPS和TNF- α是先天性免疫和炎症过程中常见的激活经典NF- κ B信号通路的刺激物，而抗原通过TCR或者BCR受体激活经典NF- κ B信号通路而在活化T细胞和B细胞的获得性免疫过程中发挥作用。在一些类风湿性关节炎、多发性硬化症和炎性肠病等炎性疾病的病理生理发展过程中，由巨噬细胞、单核细胞、Th细胞等分泌的促炎因子、趋化因子等细胞因子对于细胞的浸润和组织损伤起着关键性的作用，而这些细胞因子几乎都是NF-K B调控的靶向基因，其中一些细胞因子如TNF- a、IL-I β等同时又反过来再次激活经典的NF- κ B信号通路并导致级联反应的扩大。由此可见，NF-K B信号通路在炎性疾病中起着关键的作用。同时，糖皮质激素和阿司匹林等抗炎药物都陆续发现其抗炎作用机理与抑制NF-κ B信号通路有关。革兰氏阴性细菌的细胞壁成分脂多糖(LPQ是在微生物感染导致炎症的过程中常见的病原微生物分子，而且也是一种典型的激活经典NF- κ B信号通路的刺激物。LPS通过血浆中的LBP蛋白和细胞膜上的⑶14的帮助结合到由TLR4和MD-2组成的受体复合物后，导致MyD88和TRIF依赖的两条途径能够激活NF- κ B，其中MyD88依赖的途径占主导地位。结合LPS后的TLR4受体胞质部分构象的改变导致TIRAP/MAL被招募到受体胞浆区域，并作为桥梁因子招募MyD88。MyD88进一步招募TRAF6和IRAK家族成员，导致TRAF6的寡聚化和自身泛素化后，通过招募TAB2和TAB3进一步激活TAK1。激活的TAKl然后磷酸化 IKK β，并引起下游I κ B α磷酸化和降解，最终导致NF- κ B的激活。败血症(S印sis)是一种高死亡率的急性炎症，是由于革兰氏阴性菌的感染导致细菌的脂多糖(LPQ进入血液循环系统，过度激活免疫系统并释放出大量的细胞因子，而引发一连串的全身性炎症，如低血压、凝血和抗纤溶反应，最终导致多种器官衰竭和死亡。 LPS诱导的NF-K B的激活是其主要的病理学机制，其中炎症因子TNF-α的产生在病理生理中起关键性作用，TNF- α的抗体Afelimomb在临床试验中体现了一定疗效。在炎性疾病的病理组织中均发现NF- κ B的组成型激活，因此靶向NF- κ B信号通路抑制剂的开发已经成为抗炎药物开发的重要策略。目前，国外至少已有三种靶向NF-k B 信号通路的IKK抑制剂处于II期临床研究中，如SPC-839、PS1145、BMS-;345541等。
发明内容
发明目的本发明的一个目的是提供一种小分子化合物——N-(2-甲基呋喃[2，3_d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺。本发明的另一个目的是提供N42-甲基呋喃[2，3_d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺的制备方法。本发明的又一个目的是提供N42-甲基呋喃[2，3_d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺作为小分子核转录因子NF-K B信号通路抑制剂抑制炎症因子的表达从而达到抗炎作用的用途。本发明的再一个目的是提供一种抗炎症的药物组合物。技术方案为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了如下式所示的小分子化合物—— N-(2-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺
权利要求
1.如下式所示的N-Q-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺
2. 一种制备权利要求1所述的N-Q-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺的方法，该方法的反应路线如下 氰基乙酸乙酯在甲醇钠NaOMe的存在下，于甲醇MeOH中与乙脒回流反应生成化合物
3.权利要求1所述的N-Q-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺在制备小分子核转录因子NF- κ B信号通路抑制剂中的用途。
4.权利要求1所述的N-Q-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺作为小分子核转录因子NF- κ B信号通路抑制剂在制备抗炎症的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述炎症包括类风湿性关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、哮喘、多发性硬化症和败血症。
6. 一种抗炎症的药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1的N-Q-甲基呋喃[2， 3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺以及药学上可接受的辅料。
全文摘要
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种小分子化合物——N-(2-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺(HK-156)及其制备方法，还涉及该化合物的用途，即其作为小分子核转录因子NF-κB信号通路抑制剂抑制炎症因子的表达从而达到抗炎作用的用途。本发明提供的小分子化合物HK-156，其通过作用于TAK1上游的靶点，抑制LPS诱导的TAK1的磷酸化，进而引起IKKβ磷酸化的降低，从而导致IκBα的磷酸化和降解，并导致随后的NF-κB转位入核及其与κB增强子序列的结合受到抑制。本发明提供的小分子化合物HK-156有望开发为一种新的抗炎药物。
文档编号A61P1/00GK102260270SQ20101018502
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者丁侃, 刘杨, 方建平, 李德文, 胡有洪 申请人:中国科学院上海药物研究所
技术领域：
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种小分子化合物一N-(2-甲基呋喃[2， 3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺及其制备方法，还涉及该化合物的用途，即其作为小分子核转录因子NF-K B信号通路抑制剂抑制炎症因子的表达从而达到抗炎作用的用途。
背景技术：
核转录因子NF- κ B是1986年由David Baltimore实验室的Ranjan在研究B细胞的发育及抗体表达基因重排过程中发现的。NF- κ B被认为是一个组成型的B细胞核内特有的蛋白，其结合于κ轻链增强子序列(GGGACTTTCC)上，并调控抗体κ轻链的转录和表达。由于发现时其作为核转录因子选择性地结合于κ增强子上，并且当时只在B细胞提取物中被发现，因此将其命名为NF- κ B。从NF- κ B发现至今的M年间，已发现NF- κ B在免疫系统中起到特别重要的作用，是一个重要的先天和获得性免疫以及炎症反应的调节因子。在经典的NF-κ B信号通路中，核转录因子NF-κ B的异源二聚体p50 :P65/RelA在静息细胞中以结合抑制蛋白I κ Ba的无活性形式存在于细胞质中。细胞在受到包括细胞因子、生长因子、细菌以及病毒产物等刺激的条件下，信号通过受体和细胞内连接蛋白的转导，最后汇集于主要由IKKa、ΙΚΚβ和NEMO组成的IKK复合物中，通过IKK复合物中主要是 IKK β的磷酸化激活，并进一步磷酸化为I κ B α的Ser32和kr36。随后磷酸化的I κ B a 快速被泛素化并被26S蛋白酶体所降解，最终导致NF-κ B复合物p50 :p65被释放而转位入细胞核，同靶向基因的DNA作用元件κ B增强子序列结合从而调控基因的表达。受NF-κ B 调控诱导表达的基因多达四百种以上，包括促炎因子TNF-a、IL-I β、IL_6等；趋化因子 IL-8等；细胞粘附分子ICAM-I等；以及酶MMP-9、iN0S、C0X-2等。LPS和TNF- α是先天性免疫和炎症过程中常见的激活经典NF- κ B信号通路的刺激物，而抗原通过TCR或者BCR受体激活经典NF- κ B信号通路而在活化T细胞和B细胞的获得性免疫过程中发挥作用。在一些类风湿性关节炎、多发性硬化症和炎性肠病等炎性疾病的病理生理发展过程中，由巨噬细胞、单核细胞、Th细胞等分泌的促炎因子、趋化因子等细胞因子对于细胞的浸润和组织损伤起着关键性的作用，而这些细胞因子几乎都是NF-K B调控的靶向基因，其中一些细胞因子如TNF- a、IL-I β等同时又反过来再次激活经典的NF- κ B信号通路并导致级联反应的扩大。由此可见，NF-K B信号通路在炎性疾病中起着关键的作用。同时，糖皮质激素和阿司匹林等抗炎药物都陆续发现其抗炎作用机理与抑制NF-κ B信号通路有关。革兰氏阴性细菌的细胞壁成分脂多糖(LPQ是在微生物感染导致炎症的过程中常见的病原微生物分子，而且也是一种典型的激活经典NF- κ B信号通路的刺激物。LPS通过血浆中的LBP蛋白和细胞膜上的⑶14的帮助结合到由TLR4和MD-2组成的受体复合物后，导致MyD88和TRIF依赖的两条途径能够激活NF- κ B，其中MyD88依赖的途径占主导地位。结合LPS后的TLR4受体胞质部分构象的改变导致TIRAP/MAL被招募到受体胞浆区域，并作为桥梁因子招募MyD88。MyD88进一步招募TRAF6和IRAK家族成员，导致TRAF6的寡聚化和自身泛素化后，通过招募TAB2和TAB3进一步激活TAK1。激活的TAKl然后磷酸化 IKK β，并引起下游I κ B α磷酸化和降解，最终导致NF- κ B的激活。败血症(S印sis)是一种高死亡率的急性炎症，是由于革兰氏阴性菌的感染导致细菌的脂多糖(LPQ进入血液循环系统，过度激活免疫系统并释放出大量的细胞因子，而引发一连串的全身性炎症，如低血压、凝血和抗纤溶反应，最终导致多种器官衰竭和死亡。 LPS诱导的NF-K B的激活是其主要的病理学机制，其中炎症因子TNF-α的产生在病理生理中起关键性作用，TNF- α的抗体Afelimomb在临床试验中体现了一定疗效。在炎性疾病的病理组织中均发现NF- κ B的组成型激活，因此靶向NF- κ B信号通路抑制剂的开发已经成为抗炎药物开发的重要策略。目前，国外至少已有三种靶向NF-k B 信号通路的IKK抑制剂处于II期临床研究中，如SPC-839、PS1145、BMS-;345541等。
发明内容
发明目的本发明的一个目的是提供一种小分子化合物——N-(2-甲基呋喃[2，3_d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺。本发明的另一个目的是提供N42-甲基呋喃[2，3_d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺的制备方法。本发明的又一个目的是提供N42-甲基呋喃[2，3_d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺作为小分子核转录因子NF-K B信号通路抑制剂抑制炎症因子的表达从而达到抗炎作用的用途。本发明的再一个目的是提供一种抗炎症的药物组合物。技术方案为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了如下式所示的小分子化合物—— N-(2-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺
权利要求
1.如下式所示的N-Q-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺
2. 一种制备权利要求1所述的N-Q-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺的方法，该方法的反应路线如下 氰基乙酸乙酯在甲醇钠NaOMe的存在下，于甲醇MeOH中与乙脒回流反应生成化合物
3.权利要求1所述的N-Q-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺在制备小分子核转录因子NF- κ B信号通路抑制剂中的用途。
4.权利要求1所述的N-Q-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺作为小分子核转录因子NF- κ B信号通路抑制剂在制备抗炎症的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述炎症包括类风湿性关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、哮喘、多发性硬化症和败血症。
6. 一种抗炎症的药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1的N-Q-甲基呋喃[2， 3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺以及药学上可接受的辅料。
全文摘要
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种小分子化合物——N-(2-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺(HK-156)及其制备方法，还涉及该化合物的用途，即其作为小分子核转录因子NF-κB信号通路抑制剂抑制炎症因子的表达从而达到抗炎作用的用途。本发明提供的小分子化合物HK-156，其通过作用于TAK1上游的靶点，抑制LPS诱导的TAK1的磷酸化，进而引起IKKβ磷酸化的降低，从而导致IκBα的磷酸化和降解，并导致随后的NF-κB转位入核及其与κB增强子序列的结合受到抑制。本发明提供的小分子化合物HK-156有望开发为一种新的抗炎药物。
文档编号A61P1/00GK102260270SQ20101018502
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者丁侃, 刘杨, 方建平, 李德文, 胡有洪 申请人:中国科学院上海药物研究所
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