处决胱冬酶原3、6和7的激活剂的制作方法
专利名称：处决胱冬酶原3、6和7的激活剂的制作方法
处决胱冬酶原3、6和7的激活剂
关于联邦资助研发作出的发明的权利的声明本申请要求2008年1月11日提交的美国临时专利申请号61/020，608的优先权， 该申请出于所有目的通过引用全文纳入本文。本发明部分在国立卫生研究院(NIH)基金号R21NS057022的支持下作出。政府对 本发明享有一定权利。
背景技术：
多细胞生物采用程序性细胞死亡或凋亡根除威胁发育、稳态和总体存活的生理分 歧的细胞。凋亡循环破坏可导致许多威胁生命的人类疾病，包括癌症、免疫缺陷、自身免疫 和神经变性疾病。历史上，癌症研究的一个焦点是致力于阐述调控机制和鉴定在正常和转 化细胞中负责程序性细胞死亡的蛋白质。比较分析阐述了各种疾病和癌性肿瘤对凋亡机能 障碍的作用，因此揭示了治疗干预的靶蛋白。可采用各种途径启动程序性细胞死亡。两种主要途径是i)外在途径，其依赖于胞 外信号导致细胞表面死亡受体活化，和ii)内在途径，其依赖于细胞DNA破坏或存活信号丧 失导致线粒体释放细胞色素C。两种途径均活化称为胱冬酶的半胱氨酸蛋白酶家族，这些蛋 白酶特异性靶向和降解核膜和DNA破碎、染色质凝聚和最终细胞死亡的关键细胞蛋白。胱 冬酶因其活性的极端重要性而是严格调控的蛋白质，因为不适当的活化对生物体具有破坏 作用。因此，合成的所有胱冬酶是无活性的胱冬酶原，其活性在它们的成熟切割位点的蛋白 水解后诱导，并受特定胞内蛋白抑制剂进一步调控。许多癌症与胱冬酶功能的缺陷有关，因 此，代表了抗肿瘤设计的一类重要药物靶标。此外，该类药物可靶向其它疾病状态。凋亡胱冬酶分成“起始胱冬酶”和“处决胱冬酶”。外在和内在凋亡途径分别利用 独立的起始胱冬酶8和9。一旦活化，起始胱冬酶8和9 一起活化处决胱冬酶3、6和7。据 信，处决胱冬酶原3、6和7代表了通过切割许多蛋白质，包括肌动蛋白、核纤层蛋白和各种 调控蛋白而单独负责细胞凋亡级联反应最后一步的一类蛋白酶。癌性组织显示表达的处决 胱冬酶原水平升高，因此代表了抗肿瘤干预的重要靶标。具体地说，小分子激动剂活化处决 胱冬酶原会代替上游信号转导级联和细胞凋亡抑制剂而促进细胞死亡。然而，完全缺乏胱冬酶指导的治疗证明胱冬酶家族的靶向成员用于治疗设计的困 难。所有胱冬酶活性位点对底物亲电羰基和天冬氨酰基官能团的严格偏爱阻碍了药物递 送，从而阻止了给药期间小分子抑制剂经细胞膜扩散。因此，需要开发能在体外生理浓度下特异性活化处决胱冬酶原3、6和7和促进体 内细胞凋亡以及显示治疗包括癌症和肿瘤疾病在内的各种疾病活性的小分子化合物和方 法。本发明符合该需求以及其它需要。发明简述本发明提供作为胱冬酶原3、6和7的新型活化剂的化合物及其相关衍生物、药物 组合物，它们的使用方法和制备这些化合物的方法。这些化合物可用于治疗肿瘤癌症和疾 病并调节依赖于处决胱冬酶活化的其它药理学(状况)。发现该系统的激动剂的优点是活 性胱冬酶反馈和催化产生更多胱冬酶以供凋亡。如何通过小分子活化胱冬酶原结构来调节
8凋亡的潜在优点极具价值，不仅在于研究活化肿瘤细胞凋亡的新型药物，还在于开发靶向 蛋白质的新型方法以供变构药物开发。本发明一方面提供式I’所示化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
式I’所示化合物或其药学上可接受的盐式中下标m是0或1；W是＝O、＝N ORa、＝S，或者与和其相连的碳原子一起形成CRaRa，其中各Ra独立为 H、C1 6烷基、芳基 C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、 C3 8环烷基，或者任选地，两个Ra取代基与和它们相连的碳原子一起形成具有0 2个选自O、N或S的环杂原子的5 或6 元环，其中Ra的脂族部分任选被1 3个Rh取代基取代；Q是 O 或N Ra；X是键或选自下组 C(＝W1)NH 、 C(＝W1) C0 4亚烷基 、 SO2NH 、 C0 4亚烷基 NHC(＝W1) 、 C0 4亚烷基 NH(C＝W1)O 、 C0 4亚烷基 NH(C＝W1)NH 和 C0 4亚烷基 C(＝W1) ，其中各W1独立为O、N ORa、S，或者与和其相连的碳原子一起形成CRaRa；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立为C R2或N，其中各R2独立选自下组 H、芳基 C1 6烷基、 C1 6烷基、 OC1 6烷基、 OH、卤素、芳基 C1 6烷基 NH 和 NHC1 6烷基；R1独立为 H、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基或 C3 8环烷基；A是 C1 6烷基 R3或选自下(i)、(ii)或(iii)的结构式中R3、R4和R5各自独立选自 H、C1 6烷基、C1 6烷氧基、C1 6烷基氨基、 NH(C＝O)Rb、 NHRb、 ORb和 Rb、 (C＝O)Rb和 (C＝O)NHRb，其中Rb是具有1 4个选自O、N或S的环杂原子的杂芳基或杂环基，或芳基，其中Rb的所述芳基或杂芳基任选被1 3个独立选自下组的Rk成员取代C1 4烷基、芳基 C1 4烷基、卤素、卤代烷基、 ORc、 SRc、 CN、 NO2、NRcRd、氧代、C1 4烷基(C＝O)NH 、卤代烷氧基、 C(＝O)C1 4烷基、OC(＝O)C1 4烷基、 C(＝O)ORc、S(O)C1 4烷基、S(O)2杂环烷基和S(O)2C1 4烷基，或者任选两个毗邻的Rk取代基与和它们相连的原子形成具有1 2个选自O或N的杂原子作为环成员的任选取代的稠合5 或6 元杂芳基或杂环烷基环；其中Rc和Rd各自独立选自下组 H、C1 6烷基、 Re、 NHC1 6烷基和 NH(C＝O)Re，其中Re是具有1 4个选自O、N或S的环杂原子的杂芳基或杂环基，或芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被1 3个选自下组的Rf进一步取代卤素、卤代烷基、 OH、 ORg、 SRg、 CN、 NO2、NRgRg、氧代、卤代烷氧基、 C(＝O)C1 4烷基、OC(＝O)C1 4烷基、 C(＝O)ORg、S(O)C1 4烷基和S(O)2C1 4烷基，其中Rg是C1 6烷基；其中各下标n独立为选自0、1、2或3的整数；和部分是单键或双键；R1、R2、R3、R4和R5的脂族部分各自任选独立被选自下组的1 3个Rh取代基取代C1 6烷基、C1 6卤代烷基、C1 6卤代烷氧基、C3 8环烷基或C2 6烯基，任选被以下取代C1 6卤代烷基、卤素、OH、C1 4烷氧基、 NHC1 4烷基、N(C1 4烷基)2、 CN、 N3、 O(C＝O)C1 4烷基、C3 6环烷基、 NH2、 NHC(＝O)C1 4烷基、 C(＝O)C1 4烷基、ORc、SRc、CN、 NO2、NRcRd、C(＝O)OC1 4烷基、S(O)C1 4烷基和S(O)2C1 4烷基；和前提是当X是 (C＝O) 时，R3不是 H、烷基或Rb，并且下标n不是0。FPA00001221875800011.tif,FPA00001221875800012.tif,FPA00001221875800021.tif
2.式I所示化合物或其药学上可接受的盐式中
3.如权利要求2所述的化合物，其如式Ia所示
4.如权利要求3所述的化合物，其如式Ib所示
5.如权利要求4所述的化合物，其如式Ib-I所示
6.如权利要求5所述的化合物，其如式Ib-2所示
7.如权利要求6所述的化合物，其如式Ib-3所示
8.如权利要求4所述的化合物，其如式Ic所示
9.如权利要求3所述的化合物，其如式Id所示
10.如权利要求9所述的化合物，其如式Id-I所示
11.如权利要求3所述的化合物，其如式Ie所示
12.如权利要求3所述的化合物，其如式(If)所示
13.如权利要求8或9所述的化合物，其特征在于，R2a、R2b和铲各自独立为-H或CV6烷氧基。
14.如权利要求1-12种任一项所述的化合物，其特征在于，R2是-H或CV6烷氧基。
15.如权利要求2或3所述的化合物，其特征在于，R1是-H。
16.如权利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，Y\Y2、Y3和Y4各自独立为CR2。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，Y1是CR2。
18.如权利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，Q是-0-或NRa。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，Q是-0-。
20.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，Q是NRa。
21.如权利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，W是=0、=S或=N-OCV6烷基。
22.如权利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，X是_C(= 0)ΝΗ-。
23.如权利要求4-12中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是-H或CV6烷氧基。
24.如权利要求4-5、8-10和12中任一项所述的化合物，其特征在于，R3是-H或杂芳 基，其中所述杂芳基被1-3个Rh任选取代。
25.如权利要求24所述的化合物，其特征在于，R3是用1-3个Rh任选取代的杂(C3_8) 方基。
26.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，Rh选自下组-CF3、CF3O,卤素、 OH、Ch 烷氧基、-NHCH 烷基、N(C1^4 烷基)2、_CN、-N3> _0(C = 0) C1^4 烷基、C3_6 环烷 基、-NH2, -NHC( = 0)(V4 烷基、"C( = 0)C1^ 烷基、-0R% -(KC^ 烷基)、_SRe、-S(C1^6 烷 基)、-CN、-NO2、-NReRe、-N (C1^6 烷基)2、C ( = 0) OC1^4 烷基、S (0) C1^4 烷基和 S (0) 烷基。
27.如权利要求4、8或9所述的化合物，其特征在于，Y5和Y6各自独立为CH或N。
28.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，A是结构(i)
29.一种包含权利要求1-12中任一项所述的化合物和药学上可接受的运载体或赋形 剂的药物组合物。
30.一种活化处决胱冬酶原3、6和/或7的方法，所述方法包括在足以活化处决胱冬 酶原3、6和7的条件下将权利要求1-12中任一项所述的化合物与处决胱冬酶原3、6和/ 或7受体接触。
31.一种治疗哺乳动物中的疾病状态的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中通过活化效应 胱冬酶原3、6和/或7而预防所述疾病或降低所述疾病的严重程度。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述疾病是肿瘤疾病或癌症。
全文摘要
本发明提供作为胱冬酶原3、6和/或7的活化剂的化合物及其相关衍生物、药物组合物，它们的使用方法和这些化合物的制备方法。在一方面，这些化合物可用于治疗癌症和肿瘤疾病。
文档编号A61K31/535GK101965189SQ200980108890
公开日2011年2月2日 申请日期2009年1月9日 优先权日2008年1月11日
发明者A·R·伦斯罗, D·沃兰, J·佐恩, J·韦尔斯 申请人:加利福尼亚大学董事会
处决胱冬酶原3、6和7的激活剂
关于联邦资助研发作出的发明的权利的声明本申请要求2008年1月11日提交的美国临时专利申请号61/020，608的优先权， 该申请出于所有目的通过引用全文纳入本文。本发明部分在国立卫生研究院(NIH)基金号R21NS057022的支持下作出。政府对 本发明享有一定权利。
背景技术：
多细胞生物采用程序性细胞死亡或凋亡根除威胁发育、稳态和总体存活的生理分 歧的细胞。凋亡循环破坏可导致许多威胁生命的人类疾病，包括癌症、免疫缺陷、自身免疫 和神经变性疾病。历史上，癌症研究的一个焦点是致力于阐述调控机制和鉴定在正常和转 化细胞中负责程序性细胞死亡的蛋白质。比较分析阐述了各种疾病和癌性肿瘤对凋亡机能 障碍的作用，因此揭示了治疗干预的靶蛋白。可采用各种途径启动程序性细胞死亡。两种主要途径是i)外在途径，其依赖于胞 外信号导致细胞表面死亡受体活化，和ii)内在途径，其依赖于细胞DNA破坏或存活信号丧 失导致线粒体释放细胞色素C。两种途径均活化称为胱冬酶的半胱氨酸蛋白酶家族，这些蛋 白酶特异性靶向和降解核膜和DNA破碎、染色质凝聚和最终细胞死亡的关键细胞蛋白。胱 冬酶因其活性的极端重要性而是严格调控的蛋白质，因为不适当的活化对生物体具有破坏 作用。因此，合成的所有胱冬酶是无活性的胱冬酶原，其活性在它们的成熟切割位点的蛋白 水解后诱导，并受特定胞内蛋白抑制剂进一步调控。许多癌症与胱冬酶功能的缺陷有关，因 此，代表了抗肿瘤设计的一类重要药物靶标。此外，该类药物可靶向其它疾病状态。凋亡胱冬酶分成“起始胱冬酶”和“处决胱冬酶”。外在和内在凋亡途径分别利用 独立的起始胱冬酶8和9。一旦活化，起始胱冬酶8和9 一起活化处决胱冬酶3、6和7。据 信，处决胱冬酶原3、6和7代表了通过切割许多蛋白质，包括肌动蛋白、核纤层蛋白和各种 调控蛋白而单独负责细胞凋亡级联反应最后一步的一类蛋白酶。癌性组织显示表达的处决 胱冬酶原水平升高，因此代表了抗肿瘤干预的重要靶标。具体地说，小分子激动剂活化处决 胱冬酶原会代替上游信号转导级联和细胞凋亡抑制剂而促进细胞死亡。然而，完全缺乏胱冬酶指导的治疗证明胱冬酶家族的靶向成员用于治疗设计的困 难。所有胱冬酶活性位点对底物亲电羰基和天冬氨酰基官能团的严格偏爱阻碍了药物递 送，从而阻止了给药期间小分子抑制剂经细胞膜扩散。因此，需要开发能在体外生理浓度下特异性活化处决胱冬酶原3、6和7和促进体 内细胞凋亡以及显示治疗包括癌症和肿瘤疾病在内的各种疾病活性的小分子化合物和方 法。本发明符合该需求以及其它需要。发明简述本发明提供作为胱冬酶原3、6和7的新型活化剂的化合物及其相关衍生物、药物 组合物，它们的使用方法和制备这些化合物的方法。这些化合物可用于治疗肿瘤癌症和疾 病并调节依赖于处决胱冬酶活化的其它药理学(状况)。发现该系统的激动剂的优点是活 性胱冬酶反馈和催化产生更多胱冬酶以供凋亡。如何通过小分子活化胱冬酶原结构来调节
8凋亡的潜在优点极具价值，不仅在于研究活化肿瘤细胞凋亡的新型药物，还在于开发靶向 蛋白质的新型方法以供变构药物开发。本发明一方面提供式I’所示化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
式I’所示化合物或其药学上可接受的盐式中下标m是0或1；W是＝O、＝N ORa、＝S，或者与和其相连的碳原子一起形成CRaRa，其中各Ra独立为 H、C1 6烷基、芳基 C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、 C3 8环烷基，或者任选地，两个Ra取代基与和它们相连的碳原子一起形成具有0 2个选自O、N或S的环杂原子的5 或6 元环，其中Ra的脂族部分任选被1 3个Rh取代基取代；Q是 O 或N Ra；X是键或选自下组 C(＝W1)NH 、 C(＝W1) C0 4亚烷基 、 SO2NH 、 C0 4亚烷基 NHC(＝W1) 、 C0 4亚烷基 NH(C＝W1)O 、 C0 4亚烷基 NH(C＝W1)NH 和 C0 4亚烷基 C(＝W1) ，其中各W1独立为O、N ORa、S，或者与和其相连的碳原子一起形成CRaRa；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立为C R2或N，其中各R2独立选自下组 H、芳基 C1 6烷基、 C1 6烷基、 OC1 6烷基、 OH、卤素、芳基 C1 6烷基 NH 和 NHC1 6烷基；R1独立为 H、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基或 C3 8环烷基；A是 C1 6烷基 R3或选自下(i)、(ii)或(iii)的结构式中R3、R4和R5各自独立选自 H、C1 6烷基、C1 6烷氧基、C1 6烷基氨基、 NH(C＝O)Rb、 NHRb、 ORb和 Rb、 (C＝O)Rb和 (C＝O)NHRb，其中Rb是具有1 4个选自O、N或S的环杂原子的杂芳基或杂环基，或芳基，其中Rb的所述芳基或杂芳基任选被1 3个独立选自下组的Rk成员取代C1 4烷基、芳基 C1 4烷基、卤素、卤代烷基、 ORc、 SRc、 CN、 NO2、NRcRd、氧代、C1 4烷基(C＝O)NH 、卤代烷氧基、 C(＝O)C1 4烷基、OC(＝O)C1 4烷基、 C(＝O)ORc、S(O)C1 4烷基、S(O)2杂环烷基和S(O)2C1 4烷基，或者任选两个毗邻的Rk取代基与和它们相连的原子形成具有1 2个选自O或N的杂原子作为环成员的任选取代的稠合5 或6 元杂芳基或杂环烷基环；其中Rc和Rd各自独立选自下组 H、C1 6烷基、 Re、 NHC1 6烷基和 NH(C＝O)Re，其中Re是具有1 4个选自O、N或S的环杂原子的杂芳基或杂环基，或芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被1 3个选自下组的Rf进一步取代卤素、卤代烷基、 OH、 ORg、 SRg、 CN、 NO2、NRgRg、氧代、卤代烷氧基、 C(＝O)C1 4烷基、OC(＝O)C1 4烷基、 C(＝O)ORg、S(O)C1 4烷基和S(O)2C1 4烷基，其中Rg是C1 6烷基；其中各下标n独立为选自0、1、2或3的整数；和部分是单键或双键；R1、R2、R3、R4和R5的脂族部分各自任选独立被选自下组的1 3个Rh取代基取代C1 6烷基、C1 6卤代烷基、C1 6卤代烷氧基、C3 8环烷基或C2 6烯基，任选被以下取代C1 6卤代烷基、卤素、OH、C1 4烷氧基、 NHC1 4烷基、N(C1 4烷基)2、 CN、 N3、 O(C＝O)C1 4烷基、C3 6环烷基、 NH2、 NHC(＝O)C1 4烷基、 C(＝O)C1 4烷基、ORc、SRc、CN、 NO2、NRcRd、C(＝O)OC1 4烷基、S(O)C1 4烷基和S(O)2C1 4烷基；和前提是当X是 (C＝O) 时，R3不是 H、烷基或Rb，并且下标n不是0。FPA00001221875800011.tif,FPA00001221875800012.tif,FPA00001221875800021.tif
2.式I所示化合物或其药学上可接受的盐式中
3.如权利要求2所述的化合物，其如式Ia所示
4.如权利要求3所述的化合物，其如式Ib所示
5.如权利要求4所述的化合物，其如式Ib-I所示
6.如权利要求5所述的化合物，其如式Ib-2所示
7.如权利要求6所述的化合物，其如式Ib-3所示
8.如权利要求4所述的化合物，其如式Ic所示
9.如权利要求3所述的化合物，其如式Id所示
10.如权利要求9所述的化合物，其如式Id-I所示
11.如权利要求3所述的化合物，其如式Ie所示
12.如权利要求3所述的化合物，其如式(If)所示
13.如权利要求8或9所述的化合物，其特征在于，R2a、R2b和铲各自独立为-H或CV6烷氧基。
14.如权利要求1-12种任一项所述的化合物，其特征在于，R2是-H或CV6烷氧基。
15.如权利要求2或3所述的化合物，其特征在于，R1是-H。
16.如权利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，Y\Y2、Y3和Y4各自独立为CR2。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，Y1是CR2。
18.如权利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，Q是-0-或NRa。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，Q是-0-。
20.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，Q是NRa。
21.如权利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，W是=0、=S或=N-OCV6烷基。
22.如权利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，X是_C(= 0)ΝΗ-。
23.如权利要求4-12中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是-H或CV6烷氧基。
24.如权利要求4-5、8-10和12中任一项所述的化合物，其特征在于，R3是-H或杂芳 基，其中所述杂芳基被1-3个Rh任选取代。
25.如权利要求24所述的化合物，其特征在于，R3是用1-3个Rh任选取代的杂(C3_8) 方基。
26.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，Rh选自下组-CF3、CF3O,卤素、 OH、Ch 烷氧基、-NHCH 烷基、N(C1^4 烷基)2、_CN、-N3> _0(C = 0) C1^4 烷基、C3_6 环烷 基、-NH2, -NHC( = 0)(V4 烷基、"C( = 0)C1^ 烷基、-0R% -(KC^ 烷基)、_SRe、-S(C1^6 烷 基)、-CN、-NO2、-NReRe、-N (C1^6 烷基)2、C ( = 0) OC1^4 烷基、S (0) C1^4 烷基和 S (0) 烷基。
27.如权利要求4、8或9所述的化合物，其特征在于，Y5和Y6各自独立为CH或N。
28.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，A是结构(i)
29.一种包含权利要求1-12中任一项所述的化合物和药学上可接受的运载体或赋形 剂的药物组合物。
30.一种活化处决胱冬酶原3、6和/或7的方法，所述方法包括在足以活化处决胱冬 酶原3、6和7的条件下将权利要求1-12中任一项所述的化合物与处决胱冬酶原3、6和/ 或7受体接触。
31.一种治疗哺乳动物中的疾病状态的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中通过活化效应 胱冬酶原3、6和/或7而预防所述疾病或降低所述疾病的严重程度。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述疾病是肿瘤疾病或癌症。
全文摘要
本发明提供作为胱冬酶原3、6和/或7的活化剂的化合物及其相关衍生物、药物组合物，它们的使用方法和这些化合物的制备方法。在一方面，这些化合物可用于治疗癌症和肿瘤疾病。
文档编号A61K31/535GK101965189SQ200980108890
公开日2011年2月2日 申请日期2009年1月9日 优先权日2008年1月11日
发明者A·R·伦斯罗, D·沃兰, J·佐恩, J·韦尔斯 申请人:加利福尼亚大学董事会
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