作为烟碱乙酰胆碱受体调节剂的三取代1，2，4-三唑类的制作方法
专利名称：作为烟碱乙酰胆碱受体调节剂的三取代1，2，4-三唑类的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的1-芳基-3-苯胺-5-烷基-1，2，4-三唑衍生物及其药学可 接受的盐、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及其在治疗上的用途。本发明特别涉 及烟碱乙酰胆碱受体的有效正向变构调节剂，此正向变构调节剂具有增加烟碱受体激动剂 效能的能力。
背景技术：
EP 1044970描述了 3-烷基氨基-1，2，4-三唑作为神经肽Y受体配体。Makara G. M.等人的报告(Organic Letters (2002) Vol. 4 (10) ；1751-1754)描述 了 3-烷基氨基-1，2，4_三唑的固相合成，并示例了未成功合成N-G-甲氧基苯基)-1-甲 基-5 甲基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-胺[CAS No :433710-55-5]，且并未谈及此化合物 的潜在的治疗应用，特别是有关其作为α 7烟碱乙酰胆碱受体的正向变构调节剂的用途。Chen Chen 等人在 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 11(2001)3165-3168中描述了 1_烷基_3_氨基-5-芳基_1Η_[1，2，4]三唑的合成，特别是 N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2，4-二氯苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-胺及其作为促肾上 腺皮质激素释放因子-I(CRFl)拮抗剂的用途。W0-2001/44207揭示了对CRF受体具有亲和力的类似化合物。W0-2007/118903揭示了作为烟碱乙酰胆碱受体的正向调节剂的3_苯胺_5_芳基 1，2，4三唑，其可用于治疗神经性、退化性和精神性病症。胆碱受体一般与内生性神经传导物质乙酰胆碱(ACh)结合，因而触发离子通道打 开。哺乳动物中枢神经系统中的Ach受体依照蕈毒碱和烟碱的激动剂活性，分别可分为蕈 毒碱(mAChR)和烟碱(nAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体为含有五个亚单位的配体-门控离 子通道。nAChR亚单位基因家族成员，依照其氨基酸序列已分为二个组；一组有所谓β亚 单位的组，以及含有α亚单位的第二组。三种α亚单位，α 7、α 8及α 9，当单独表达时， 已显示形成功能性受体，并因此推定形成同源寡聚五聚体受体。已发展出一种nAChR的变构转变状态模型，其至少涉及休息状态、活化状态和“去 敏感”封闭通道状态，一种使受体对激动剂变得不敏感的方法。不同的nAChR配体可稳定 其优先结合的受体的形成状态。例如，激动剂Ach和(-)_烟碱分别稳定了活化和去敏感状 态。烟碱受体活性的变化意味着许多的疾病。其中，例如重症肌无力和常染色体显性 遗传性夜间发作性额叶癫痫(ADNFLE)是与烟碱传导活性降低有关，原因是受体数目下降 或去敏感作用提高。还已假定烟碱受体的减少介导了在例如阿尔兹海默病和精神分裂症中见到的认 知缺乏的疾病。来自香烟的烟碱作用亦是通过烟碱受体介导，并且因为烟碱的作用稳定了去敏感 状态的受体，而烟碱受体活性的增加可降低抽烟的欲望。
与nAChR结合的化合物已建议可用于治疗涉及胆碱功能降低范围的病症，例如 学习障碍、认知缺损、注意力缺损或记忆丧失。调节α 7烟碱受体活性预期对许多疾病是 有利的，所述疾病包括阿尔兹海默病、路易体痴呆症(Lewy Body Dementia)、注意力缺乏 过动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁郁症、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、图雷特综合征 (Tourette' s syndrome)、脑部创伤或者其它神经性、退化性或精神性病症(其中有胆碱突 触丧失)，包括时差、尼古丁成瘾、疼痛。然而，以在相同的位置做为Ach的烟碱受体激动剂来治疗有问题，因为Ach通过包 括去敏感作用和非竞争阻断过程，不仅活化同时还阻断受体活性。此外，延长的活化作用似 乎引起持续的不活化作用。因此，Ach的激动剂预期可以降低和增进其活性。在一般的烟碱受体特别是在α 7-烟碱受体中，去敏感作用限制了所用的激动剂 的作用持续时间。我们意外地发现，某些新颖三唑衍生物可增加激动剂对烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR)的效能。具有此类作用的化合物(下文称为“正向变构调节剂”)可能可用于治疗 与烟碱递送减少有关的症状。在一种治疗情形中，此类化合物在不影响活化作用的时域特 性下，可恢复正常的神经元间通讯。此外，正向变构调节剂并不预期会产生在长期应用激动 剂时可能发生的受体的长期不活化作用。本发明的正向nAChR调节剂可用于治疗或预防精神病症、智力损伤病症或疾病、 炎性疾病或其中调节α7烟碱受体是有利的症状。本发明涉及具有正向变构调节剂性质，特别是增加α 7烟碱受体激动剂的效能的 1_(芳基)-3-苯胺-5-烷基1，2，4_三唑衍生物。本发明进一步涉及其制备方法以及包含 它们的药物组合物。本发明还涉及这些衍生物用于制备医药的用途，所述医药用于治疗或 预防精神病症、智力损伤病症或疾病、或者炎性疾病或其中调节α 7烟碱受体是有利的症 状。本发明化合物在结构上以及在作为α 7烟碱乙酰胆碱受体的正向变构调节剂增 进其活性的药理上，不同于现有技术的化合物。本发明涉及式(I)化合物
权利要求
1.式(I)化合物或其立体异构形式或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物R1为未取代的苯基；未取代的苯并二€烷-6-基；未取代的吡啶基；或被1、2或3个 选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1^3烷基、Cu烷基 氧基、C^3焼基氧基C1-3焼基、C^3焼基孰基、C3—6 环烷基、C3_6环烷基氧基、C3_6环烷基氨基、 (c3_6环烷基)CV3烷基、(c3_6环烷基)CV3烷基氧基和(c3_6环烷基)CV3烷基氨基； R2为氢、卤素、CV3烷基、Ci_3烷基氧基或三氟甲氧基； R3为氢、卤素或三氟甲基； R4为氢或卤素； R2和R3可形成-OCF2-O-基； Alk为直链或支链Cp6烷二基或C2_6烯二基；R5为氢、羟基、CV3烷基氧基、卤素、R6R7N-C ( = 0)-或R8-O-C ( = 0)-; R6为CV3烷基、C3_6环烷基或(C3_6环烷基)CV3烷基； R7为氢或CV3烷基；或者R6和R7形成各自任选被羟基取代的吡咯烷基或哌啶基；R8为氢或CV4烷基。
2.如权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物，其中 R1为未取代的苯基；未取代的苯并二"S烷-6-基；未取代的吡啶基；或者被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基卤素、三氟甲氧基、C"烷基、CV3烷基氧基、C1^3烷 基氧基C^3焼基、Cp3焼基見基、C3—6 环烷基、c3_6环烷基氧基、C3_6环烷基氨基、(C3_6环烷基) (V3烷基、(c3_6环烷基)C1^3烷基氧基和(C3_6环烷基)CV3烷基氨基； R2为卤素、CV3烷基、Ci_3烷基氧基或三氟甲氧基； R3为氢、卤素或三氟甲基； R4为氢或卤素； R2和R3可形成-OCF2-O-基； Alk为直链或支链Cp6烷二基或C2_6烯二基；R5为氢、羟基、CV3烷基氧基、卤素、R6R7N-C ( = 0)-或R8-O-C ( = 0)-; R6为CV3烷基、C3_6环烷基或(C3_6环烷基)CV3烷基； R7为氢或CV3烷基；或者R6和R7形成各自任选被羟基取代的吡咯烷基或哌啶基；R8为氢或CV4烷基。
3.如权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物，其中R1为未取代的苯基；未取代的苯并二T悉烷-6-基；未取代的吡啶基；或者被1或2个选 自下列的取代基取代的苯基或吡啶基卤素、三氟甲氧基、Ci_3烷基、CV3烷基氧基、C1^3烷基 ￠1 C1^3 ^ 禾口 C1^ ^ ；R2为氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基； R3为氢、卤素或三氟甲基； R4为氢或卤素；R2和R3在3，4-位置可形成-OCF2-O-基； Alk为直链或支链Cp6烷二基或C2_6烯二基；R5为氢、羟基、CV3烷基氧基、卤素、R6R7N-C ( = 0)-或R8-O-C ( = 0)-; R6为CV3烷基、C3_6环烷基或(C3_6环烷基)CV3烷基； R7为氢或CV3烷基；或 R6和R7形成任选被羟基取代的吡咯烷基；R8为氢或CV4烷基。
4.如权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物，其中 R1为未取代的苯并二5 烷-6-基；未取代的吡啶基；或者被1或2个选自下列的取代基取代的吡啶基氯、甲基、乙基、甲氧基甲基和乙基氨基； R2为氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基； R3为氢、卤素或三氟甲基； R4为氢或卤素；R2和R3在3，4-位置可形成-OCF2O-基；Alk为直链或支链Cp6烷二基；R5 为羟基或 R6R7N-C ( = 0)-;R6为甲基、乙基、环丙基、环丁基或(环丙基)甲基；R7为氢或甲基。
5.如权利要求1的化合物或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物，其选自 -(α S)-α -乙基-3-[[3-甲氧基_5_(三氟甲基)苯基]氨基]-1- -甲基_4_吡啶基)-1Η-1，2，4-三唑-5-乙醇；-3-[(2，2- 二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基，6- 二甲基-4-吡啶 基)-N-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺；-N-环丙基_3-[ 0，2- 二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基，6- 二甲 基-4-吡啶基)-1Η-1，2，4-三唑-5-乙酰胺；-(aS)-a-乙基-1- -甲基-4-吡啶基)_3_[ (2，3，4_三氟苯基)氨基]_1Η_1，2， 4-三唑-5-乙醇；_(aS)-1-(2,6- 二甲基-4-吡啶基)-a -乙基-3-[ (2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-1， 2，4-三唑-5-乙醇；_(aS)-1-(2,6- 二甲基-4-吡啶基)-a -甲基-3-[ (2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-1， 2，4-三唑-5-乙醇；-3-[(3，4- 二氟苯基)氨基]-1- ，6- 二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-1H-1，2，4-三 唑-5-乙酰胺；-N-环丙基-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-1， 2，4-三唑-5-乙酰胺；-3-[ (3-氯-2-氟苯基)氨基]-1- (2，6- 二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-IH-1，2，4-三 唑-5-乙酰胺；-(α S) -1- (2，6- 二甲基-4-吡啶基)-α -乙基-3- [ (3，4，5-三氟苯基)氨基]-1Η-1， 2，4-三唑-5-乙醇；-(aS)-a-乙基-1-(2-甲基_4_吡啶基)_3_[ (3，4，5_三氟苯基)氨基]_1Η_1，2， 4-三唑-5-乙醇；-(a S) - a -乙基-3- [ (3-氟_5_甲氧基苯基)氨基](2_甲基~4~吡啶基)-IH-1， 2，4-三唑-5-乙醇；-(aS)-l_(2，6-二甲基-4-吡啶基)-a-乙基-3-[(3-氟-5-甲氧基苯基)氨 基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；-(aS)-3_[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-l-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-a-乙 基-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；-3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-l-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三 唑-5-丙酰胺；和-3-[(2，2- 二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-142，6- 二甲基-4-吡啶 基)-N，N- 二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-丙酰胺； 及其酸加成盐和溶剂化物。
6.权利要求1至5任一项的化合物用于制备供预防或治疗精神病症、智力损伤病症或 疾病、或者炎性疾病或病症的药物的用途。
7.—种药物组合物，其包含药学可接受的载体以及作为活性成份的治疗有效量的权利 要求1至5任一项的化合物。
8.制备权利要求7所定义的药物组合物的方法，其特征在于使药学可接受的载体与治 疗有效量的权利要求1至5任一项的化合物紧密混合。
9.一种产品，其包括(a)式⑴化合物，和(b)α 7烟碱受体激动剂，其选自-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，单-盐酸盐(SSR180711A)； -(_)-螺[1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5'-噁唑烷]-2'-酮； -3-[(2，4-二甲氧基)苯亚甲基]-毒藜碱(Anabaseine) 二盐酸盐(GTS-21)； -[N- [ (3R)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987 ； -烟碱；-瓦伦尼克林(varenicline)； -MEM3454 ； -AZD-0328 ；禾口 -MEM63908,其作为供同时、分别或先后用于预防或治疗包括下列疾病的组合制剂阿尔兹海默病、 路易体痴呆症(Lewy Body Dementia)、注意力缺乏过动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁郁症、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、图雷特综合征、脑部创伤或其它其中有胆碱突触丧失的 神经性、退化性或精神性病症，包括时差、尼古丁成瘾、疼痛。
全文摘要
本发明涉及式(I)的1-芳基-3-苯胺-5-烷基-1，2，4-三唑衍生物及其类似物或药学可接受的盐、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及其在治疗上的用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受体的有效的正向变构调节剂，此正向变构调节剂具有增加烟碱受体激动剂效能的能力。
文档编号A61K31/4196GK102066343SQ200980109461
公开日2011年5月18日 申请日期2009年3月18日 优先权日2008年3月19日
发明者F·A·M·范登凯布斯, G·J·麦克唐纳德, J·W·J·F·图林, P·C·斯塔尼斯拉夫斯基, Y·E·M·范鲁斯布罗克, 庄伟 申请人:詹森药业有限公司
技术领域：
本发明涉及式(I)的1-芳基-3-苯胺-5-烷基-1，2，4-三唑衍生物及其药学可 接受的盐、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及其在治疗上的用途。本发明特别涉 及烟碱乙酰胆碱受体的有效正向变构调节剂，此正向变构调节剂具有增加烟碱受体激动剂 效能的能力。
背景技术：
EP 1044970描述了 3-烷基氨基-1，2，4-三唑作为神经肽Y受体配体。Makara G. M.等人的报告(Organic Letters (2002) Vol. 4 (10) ；1751-1754)描述 了 3-烷基氨基-1，2，4_三唑的固相合成，并示例了未成功合成N-G-甲氧基苯基)-1-甲 基-5 甲基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-胺[CAS No :433710-55-5]，且并未谈及此化合物 的潜在的治疗应用，特别是有关其作为α 7烟碱乙酰胆碱受体的正向变构调节剂的用途。Chen Chen 等人在 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 11(2001)3165-3168中描述了 1_烷基_3_氨基-5-芳基_1Η_[1，2，4]三唑的合成，特别是 N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2，4-二氯苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-胺及其作为促肾上 腺皮质激素释放因子-I(CRFl)拮抗剂的用途。W0-2001/44207揭示了对CRF受体具有亲和力的类似化合物。W0-2007/118903揭示了作为烟碱乙酰胆碱受体的正向调节剂的3_苯胺_5_芳基 1，2，4三唑，其可用于治疗神经性、退化性和精神性病症。胆碱受体一般与内生性神经传导物质乙酰胆碱(ACh)结合，因而触发离子通道打 开。哺乳动物中枢神经系统中的Ach受体依照蕈毒碱和烟碱的激动剂活性，分别可分为蕈 毒碱(mAChR)和烟碱(nAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体为含有五个亚单位的配体-门控离 子通道。nAChR亚单位基因家族成员，依照其氨基酸序列已分为二个组；一组有所谓β亚 单位的组，以及含有α亚单位的第二组。三种α亚单位，α 7、α 8及α 9，当单独表达时， 已显示形成功能性受体，并因此推定形成同源寡聚五聚体受体。已发展出一种nAChR的变构转变状态模型，其至少涉及休息状态、活化状态和“去 敏感”封闭通道状态，一种使受体对激动剂变得不敏感的方法。不同的nAChR配体可稳定 其优先结合的受体的形成状态。例如，激动剂Ach和(-)_烟碱分别稳定了活化和去敏感状 态。烟碱受体活性的变化意味着许多的疾病。其中，例如重症肌无力和常染色体显性 遗传性夜间发作性额叶癫痫(ADNFLE)是与烟碱传导活性降低有关，原因是受体数目下降 或去敏感作用提高。还已假定烟碱受体的减少介导了在例如阿尔兹海默病和精神分裂症中见到的认 知缺乏的疾病。来自香烟的烟碱作用亦是通过烟碱受体介导，并且因为烟碱的作用稳定了去敏感 状态的受体，而烟碱受体活性的增加可降低抽烟的欲望。
与nAChR结合的化合物已建议可用于治疗涉及胆碱功能降低范围的病症，例如 学习障碍、认知缺损、注意力缺损或记忆丧失。调节α 7烟碱受体活性预期对许多疾病是 有利的，所述疾病包括阿尔兹海默病、路易体痴呆症(Lewy Body Dementia)、注意力缺乏 过动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁郁症、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、图雷特综合征 (Tourette' s syndrome)、脑部创伤或者其它神经性、退化性或精神性病症(其中有胆碱突 触丧失)，包括时差、尼古丁成瘾、疼痛。然而，以在相同的位置做为Ach的烟碱受体激动剂来治疗有问题，因为Ach通过包 括去敏感作用和非竞争阻断过程，不仅活化同时还阻断受体活性。此外，延长的活化作用似 乎引起持续的不活化作用。因此，Ach的激动剂预期可以降低和增进其活性。在一般的烟碱受体特别是在α 7-烟碱受体中，去敏感作用限制了所用的激动剂 的作用持续时间。我们意外地发现，某些新颖三唑衍生物可增加激动剂对烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR)的效能。具有此类作用的化合物(下文称为“正向变构调节剂”)可能可用于治疗 与烟碱递送减少有关的症状。在一种治疗情形中，此类化合物在不影响活化作用的时域特 性下，可恢复正常的神经元间通讯。此外，正向变构调节剂并不预期会产生在长期应用激动 剂时可能发生的受体的长期不活化作用。本发明的正向nAChR调节剂可用于治疗或预防精神病症、智力损伤病症或疾病、 炎性疾病或其中调节α7烟碱受体是有利的症状。本发明涉及具有正向变构调节剂性质，特别是增加α 7烟碱受体激动剂的效能的 1_(芳基)-3-苯胺-5-烷基1，2，4_三唑衍生物。本发明进一步涉及其制备方法以及包含 它们的药物组合物。本发明还涉及这些衍生物用于制备医药的用途，所述医药用于治疗或 预防精神病症、智力损伤病症或疾病、或者炎性疾病或其中调节α 7烟碱受体是有利的症 状。本发明化合物在结构上以及在作为α 7烟碱乙酰胆碱受体的正向变构调节剂增 进其活性的药理上，不同于现有技术的化合物。本发明涉及式(I)化合物
权利要求
1.式(I)化合物或其立体异构形式或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物R1为未取代的苯基；未取代的苯并二€烷-6-基；未取代的吡啶基；或被1、2或3个 选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1^3烷基、Cu烷基 氧基、C^3焼基氧基C1-3焼基、C^3焼基孰基、C3—6 环烷基、C3_6环烷基氧基、C3_6环烷基氨基、 (c3_6环烷基)CV3烷基、(c3_6环烷基)CV3烷基氧基和(c3_6环烷基)CV3烷基氨基； R2为氢、卤素、CV3烷基、Ci_3烷基氧基或三氟甲氧基； R3为氢、卤素或三氟甲基； R4为氢或卤素； R2和R3可形成-OCF2-O-基； Alk为直链或支链Cp6烷二基或C2_6烯二基；R5为氢、羟基、CV3烷基氧基、卤素、R6R7N-C ( = 0)-或R8-O-C ( = 0)-; R6为CV3烷基、C3_6环烷基或(C3_6环烷基)CV3烷基； R7为氢或CV3烷基；或者R6和R7形成各自任选被羟基取代的吡咯烷基或哌啶基；R8为氢或CV4烷基。
2.如权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物，其中 R1为未取代的苯基；未取代的苯并二"S烷-6-基；未取代的吡啶基；或者被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基卤素、三氟甲氧基、C"烷基、CV3烷基氧基、C1^3烷 基氧基C^3焼基、Cp3焼基見基、C3—6 环烷基、c3_6环烷基氧基、C3_6环烷基氨基、(C3_6环烷基) (V3烷基、(c3_6环烷基)C1^3烷基氧基和(C3_6环烷基)CV3烷基氨基； R2为卤素、CV3烷基、Ci_3烷基氧基或三氟甲氧基； R3为氢、卤素或三氟甲基； R4为氢或卤素； R2和R3可形成-OCF2-O-基； Alk为直链或支链Cp6烷二基或C2_6烯二基；R5为氢、羟基、CV3烷基氧基、卤素、R6R7N-C ( = 0)-或R8-O-C ( = 0)-; R6为CV3烷基、C3_6环烷基或(C3_6环烷基)CV3烷基； R7为氢或CV3烷基；或者R6和R7形成各自任选被羟基取代的吡咯烷基或哌啶基；R8为氢或CV4烷基。
3.如权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物，其中R1为未取代的苯基；未取代的苯并二T悉烷-6-基；未取代的吡啶基；或者被1或2个选 自下列的取代基取代的苯基或吡啶基卤素、三氟甲氧基、Ci_3烷基、CV3烷基氧基、C1^3烷基 ￠1 C1^3 ^ 禾口 C1^ ^ ；R2为氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基； R3为氢、卤素或三氟甲基； R4为氢或卤素；R2和R3在3，4-位置可形成-OCF2-O-基； Alk为直链或支链Cp6烷二基或C2_6烯二基；R5为氢、羟基、CV3烷基氧基、卤素、R6R7N-C ( = 0)-或R8-O-C ( = 0)-; R6为CV3烷基、C3_6环烷基或(C3_6环烷基)CV3烷基； R7为氢或CV3烷基；或 R6和R7形成任选被羟基取代的吡咯烷基；R8为氢或CV4烷基。
4.如权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物，其中 R1为未取代的苯并二5 烷-6-基；未取代的吡啶基；或者被1或2个选自下列的取代基取代的吡啶基氯、甲基、乙基、甲氧基甲基和乙基氨基； R2为氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基； R3为氢、卤素或三氟甲基； R4为氢或卤素；R2和R3在3，4-位置可形成-OCF2O-基；Alk为直链或支链Cp6烷二基；R5 为羟基或 R6R7N-C ( = 0)-;R6为甲基、乙基、环丙基、环丁基或(环丙基)甲基；R7为氢或甲基。
5.如权利要求1的化合物或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物，其选自 -(α S)-α -乙基-3-[[3-甲氧基_5_(三氟甲基)苯基]氨基]-1- -甲基_4_吡啶基)-1Η-1，2，4-三唑-5-乙醇；-3-[(2，2- 二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基，6- 二甲基-4-吡啶 基)-N-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺；-N-环丙基_3-[ 0，2- 二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基，6- 二甲 基-4-吡啶基)-1Η-1，2，4-三唑-5-乙酰胺；-(aS)-a-乙基-1- -甲基-4-吡啶基)_3_[ (2，3，4_三氟苯基)氨基]_1Η_1，2， 4-三唑-5-乙醇；_(aS)-1-(2,6- 二甲基-4-吡啶基)-a -乙基-3-[ (2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-1， 2，4-三唑-5-乙醇；_(aS)-1-(2,6- 二甲基-4-吡啶基)-a -甲基-3-[ (2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-1， 2，4-三唑-5-乙醇；-3-[(3，4- 二氟苯基)氨基]-1- ，6- 二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-1H-1，2，4-三 唑-5-乙酰胺；-N-环丙基-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-1， 2，4-三唑-5-乙酰胺；-3-[ (3-氯-2-氟苯基)氨基]-1- (2，6- 二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-IH-1，2，4-三 唑-5-乙酰胺；-(α S) -1- (2，6- 二甲基-4-吡啶基)-α -乙基-3- [ (3，4，5-三氟苯基)氨基]-1Η-1， 2，4-三唑-5-乙醇；-(aS)-a-乙基-1-(2-甲基_4_吡啶基)_3_[ (3，4，5_三氟苯基)氨基]_1Η_1，2， 4-三唑-5-乙醇；-(a S) - a -乙基-3- [ (3-氟_5_甲氧基苯基)氨基](2_甲基~4~吡啶基)-IH-1， 2，4-三唑-5-乙醇；-(aS)-l_(2，6-二甲基-4-吡啶基)-a-乙基-3-[(3-氟-5-甲氧基苯基)氨 基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；-(aS)-3_[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-l-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-a-乙 基-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；-3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-l-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三 唑-5-丙酰胺；和-3-[(2，2- 二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-142，6- 二甲基-4-吡啶 基)-N，N- 二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-丙酰胺； 及其酸加成盐和溶剂化物。
6.权利要求1至5任一项的化合物用于制备供预防或治疗精神病症、智力损伤病症或 疾病、或者炎性疾病或病症的药物的用途。
7.—种药物组合物，其包含药学可接受的载体以及作为活性成份的治疗有效量的权利 要求1至5任一项的化合物。
8.制备权利要求7所定义的药物组合物的方法，其特征在于使药学可接受的载体与治 疗有效量的权利要求1至5任一项的化合物紧密混合。
9.一种产品，其包括(a)式⑴化合物，和(b)α 7烟碱受体激动剂，其选自-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，单-盐酸盐(SSR180711A)； -(_)-螺[1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5'-噁唑烷]-2'-酮； -3-[(2，4-二甲氧基)苯亚甲基]-毒藜碱(Anabaseine) 二盐酸盐(GTS-21)； -[N- [ (3R)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987 ； -烟碱；-瓦伦尼克林(varenicline)； -MEM3454 ； -AZD-0328 ；禾口 -MEM63908,其作为供同时、分别或先后用于预防或治疗包括下列疾病的组合制剂阿尔兹海默病、 路易体痴呆症(Lewy Body Dementia)、注意力缺乏过动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁郁症、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、图雷特综合征、脑部创伤或其它其中有胆碱突触丧失的 神经性、退化性或精神性病症，包括时差、尼古丁成瘾、疼痛。
全文摘要
本发明涉及式(I)的1-芳基-3-苯胺-5-烷基-1，2，4-三唑衍生物及其类似物或药学可接受的盐、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及其在治疗上的用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受体的有效的正向变构调节剂，此正向变构调节剂具有增加烟碱受体激动剂效能的能力。
文档编号A61K31/4196GK102066343SQ200980109461
公开日2011年5月18日 申请日期2009年3月18日 优先权日2008年3月19日
发明者F·A·M·范登凯布斯, G·J·麦克唐纳德, J·W·J·F·图林, P·C·斯塔尼斯拉夫斯基, Y·E·M·范鲁斯布罗克, 庄伟 申请人:詹森药业有限公司
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