用于制备对比剂的药物配制品的方法
专利名称：用于制备对比剂的药物配制品的方法
技术领域：
本发明涉及对比剂(contrast agents)的药物配制品，特别是具有顺磁性金属离 子的螯合物的络合物，尤其是用于核磁共振成像，并且涉及用于得到这些配制品的工业上 有效的方法。
背景技术：
许多基于具有镧系元素(顺磁性金属)，特别是具有钆(gadolinium)的螯合物 的络合物的对比剂是已知的，并且例如在文件US4647447中进行了描述。几种产品已经上 市，尤其是基于大环螯合物，例如D0TA钆特酸盐(gadoterate) (1，4，7，10-四氮杂环-十二 烷-N，N'，N〃，N〃 ‘-四乙酸)和钆特醇HPD03A，以及直链螯合物，例如DTPA(二亚乙基 三胺五乙酸)和DTPA-BMA (钆双胺)。在体内，具有镧系元素的螯合物的络合物处于一种化学平衡的状态，这可以导致 不希望的镧系元素释放的风险，并且尤其是钆的释放。因此，本领域技术人员被引导寻找限 制这种风险的技术解决方案，以便尽可能安全地解决络合物在患者体内的耐受性问题。因 为给予对比剂在诊断检查期间和/或用于指导并且监测治疗性处理的功效时是经常重复 的，所以这个问题就更加困难。在现有技术中描述了几种用于改进具有钆的螯合物的络合物的耐受性的方法。二十多年前(US5876695)，本领域技术人员致力于以下配制品，这些配制品由向镧 系元素_络合螯合物添加过量的螯合物，即镧系元素非络合的螯合物组成。该过量螯合物 旨在补偿不希望的镧系元素的释放，然后该过量螯合物与所释放的镧系元素络合(Gd3+金 属离子)。在US5876695中，描述了在具有通式X[X’，L]的赋形剂形式下，对于大环螯合物过 量添加的螯合物(配位体L)，其中X和X’是金属离子(尤其是钙、钠、锌或镁)，并且L是 过量螯合物。这些赋形剂被设计清除游离镧系元素。例如对于螯合物D0TA，赋形剂是Na2 [Ca-DOTA]过量D0TA螯合物在由该螯合物形 成的笼中被钙离子Ca2+络合，产生的2+电荷将由两个Na+离子中和。几年后，所述赋形剂X[X’，L]的改进呈现在具有改进的X[X’，L]的专利EP 454078 (US7385041)中，其中X和X，均是钙或锌，该赋形剂甚至能以低剂量(0. 1% mol/ mol)清除游离镧系元素以及游离有机配位体螯合物。该文件覆盖这些赋形剂，特别是例如 钙螯合物络合物的钙盐，值得注意地是Ca[Ca-HPD03A]2而不是Na [Ca_HPD03A]，并且解释 (详细地值得注意地是1栏21-40行)游离大环配位体L而不是这类赋形剂X[X’，L]由于 游离螯合物L的毒性出于安全原因不应该被使用。特别地，US7385041的表1用LD50值阐明游离大环螯合物(HP_D03A、D03A、D0TA) 约至少10倍毒于在X[X，，L]形式下的这些大环。特别对于D0TA，对于Na2[Ca-D0TA]LD50 至少约40倍好于游离D0TA。)mMol/Kg游离大环螯合HP-D03A0.11物未用作过量配位体)D03A0.12DOTA0.18赋形剂X[X’,L]Ca[Ca-HPD03A]21.3Ca[Ca~D03A]2.1.6Na2 [Ca-DOTA]>7螯合物-GdDOTA-Gd14HP-D03A-Gd12商品化的钆特醇产品的配制品(Prohance Bracco)包括0. 的Ca[Ca_HPD03A]2， 并且钆布醇产品(Gadovist Bayer Schering)包括 Na[Ca_BT D03A]赋形剂。总之，没有现有技术的文件描述给予患者的大环螯合物的配制品包含或应当包含 除由镧系元素络合的大环螯合物以外的过量的游离大环螯合物(在特异的并且低的范围 内)，该游离大环螯合物在游离螯合物L的形式下，该游离螯合物L没有与任何金属离子络 合，并且特别是没有在赋形剂X[X’，L]的形式下。相反，由于在游离大环螯合物的耐受性方 面的风险，本领域技术人员被阻止这么做。还强调在用于大环螯合物的现有技术中(与以下描述的本发明相反)，专用的 赋形剂X[x，，L]在由镧系元素对螯合物的络合之后添加(见US5876695和US7385041的 多个实施例)。根据螯合物L (例如HP-D03A)与镧系元素“lan” (例如Gd3+)的化学计量 (steochiometric)比例实现络合。遵循方案I描述现有技术的生产过程(sp是指化学计量 比例)
赋形剂X, [X',L][L] +[lan]—— [L-lan] ——-> [L-lan] + X,[X',L]spsp spsp
% mol/molX, X' = Na, Ca...现有技术:大环螯合物使用游离大环L作为不希望的赋形剂
6
尽管所有这些现有技术的研究，络合物耐受性问题仍然存在，尤其是在对于给 予MRI对比产品(contrast product)更加显著的耐受性的风险的情况下。例如，如在TO 2007/106544中阐明的，最近测试了非常不同的方法，其中移植于这些螯合物的化学基团上 旨在增加螯合物对于金属的亲合力。此外，最近在耐受性方面出现了新问题，即被称为NSF(肾系统性纤维化，或纤维 发生性皮肤病，对人类皮肤具有非常严重的作用)的病理学，其可能是至少部分地与游离 钆(即，在体内未络合的钆)的存在相关联。该疾病已经引起卫生当局注重与上市的基于 钆的对比剂相关的某类患者的警觉。简言之，NSF可以与由内源性离子(如锌)将一些镧 系元素从络合物[镧系元素-螯合物]的金属转移相关联，并且导致不希望的游离镧系元 素的释放。总之，所述螯合物与镧系元素的络合物的耐受性问题仍然复杂并且重要，导致对 更多安全产品的研究，并且导致在药物溶液中不同实体的完美控制率的需要。
发明内容
本申请人从事于大环螯合物的具体情况，并且已经证明与所预期的相反，当以特 别的低剂量范围使用过量的游离大环螯合物时，而不是在现有技术的赋形剂X[x’，L]的形 式下得到了非常令人满意的耐受性。本申请人已经显示使用大环螯合物，并且特别是D0TA，结果是非常有利的，使用 非常低过量的游离螯合物L，使得给予患者的药物组合物包含更具体地在0. 02%和0. 4% 之间，并且特别是在0. 025%和0. 25%之间的游离大环螯合物L。为了以下本发明的目的，术语“游离大环螯合物”是指任何未与镧系元素或与其他 金属离子络合的大环螯合物L，并且特别是未在赋形剂X[X’，L]的形式下，其中X和X’如 上所描述。简言之，与现有赋形剂X[X’，L]相比，由本申请人选择的具有游离大环的配制品 具有高度地增加潜在游离钆的清除能力的有力优势(值得注意的是考虑到NSF)，正如在本 申请中进一步详细地解释。因此，考虑到这种低量的游离过量，在现有技术中未知的新问题出现了，即对于游 离大环螯合物的浓度的极为精确和精致的工业规模控制的需要，和因此对于生产该产品以 达到在这一目标值范围内的游离螯合物的量的需要，这些值需要是稳定的，包括在储藏数 月或数年之后。确切地说，考虑到生产体积，它们是几十吨活性成分的级别，本申请人必须发展新 型并且特别优化的制备方法，该方法使得有可能确保商业化批次的组合物的可靠性和可再 现性。特别地，本申请人发现基于理论性计算的化学计量的混合不足以令人满意地以 工业规模给出螯合物与镧系元素的络合物以及在该药物配制品中低浓度的游离螯合物的 各自的量。其原因是然后必需进行几个分析步骤，这些分析步骤花费几小时，并且显著地 增加了产品的工业成本价格。相比之下，本申请人的方法使得尤其有可能预先制备并且优 化分析装置，这对关于最终产品质量的影响是重要的。更确切地说，通过遵循化学计量比例并且通过添加并非旨在与镧系元素络合的过量的D0TA，在工业规模上不可能在最终的药物溶液中充分地可再现地实现目标范围内的过 量的游离D0TA，尤其是考虑到1)在工业规模上称重的不确定性，考虑到这个小量的过量螯合物，其不可能正确 地确保在螯合物与过量螯合物之间(数量级为1000)的比例；2)螯合物的吸湿的特征的可变性(与其酸功能有关)。确切地指出为了制备工业量，典型地，例如200升的0. 5M钆螯合物溶液(例如 DOTA-Gd)，为了得到过量的0. lmol/mol %的游离D0TA，在D0TA与镧系元素的络合之后将过 量添加的D0TA的量应是在200升的D0TA溶液中的大约40g D0TA (除了最初放置在溶液中 的40kg的D0TA之外的40g)，这在工业水平不允许充分可靠的可再现性。该问题已经被本申请人解决，通过借助于使用至少一个步骤测量液体药物配制品 中游离大环螯合物(c。h 和/或游离镧系元素(clan 的浓度，以及至少一个步骤调整该c。h ！和/或该Clan x以便得到希望浓度的C。hl与Clan i = 0，有利地通过改变在药物组合物中大 环螯合物或镧系元素的量。Cch x缩写是指游离螯合物的浓度。Clan x缩写是指游离镧系元素的浓度。贯穿申请，等式Clan x = 0用来定义注射入患者的配制品中的Clan x是零或实质上 是零(典型地在以下，并且有利地在10_12M或10_14M以下)，在溶液中可能存在的极 为少量的镧系元素不能被完全排除。其原因是以下的浓度不能通过目前的分析法充 分可靠地测量。因此，根据一个方面，本发明涉及用于制备大环螯合物与镧系元素的络合物的液 体药物配制品的方法，所述方法包含至少一个步骤测量在液体药物配制品中游离大环螯合 物(c。h 和/或游离镧系元素(Clan 1)的浓度，以及至少一个步骤调整该c。h x和/或该clan i，以便得到(在最终的药物溶液中充分稳定，即旨在给予患者的药物配制品)在0.002% 与0. 4%之间，有利地在0. 02%与0. 3%之间，并且非常有利地在0. 025%与0. 25%之间的 mol/mol量的游离大环螯合物。因此，本发明涉及用于制备液体药物配制品的方法，该配制品包含大环螯合物与 镧系元素的络合物，以及在0. 002%和0.4%之间，有利地在0. 02%和0.3%之间，并且非常 有利地在0. 025%和0. 25%之间的mol/mol量的游离大环螯合物，该大环螯合物有利地选 自 D0TA、N0TA、D0TAGA、D03A、BT-D03A (钆布醇)、HP-D03A 或 PCTA，并且有利地是 D0TA，所 述方法包括以下连续的步骤b)制备液体药物组合物，该药物组合物包含第一，大环螯合物与镧系元素的络 合物，以及第二，游离大环螯合物，有利地不在赋形剂X[X’，L]的形式下，其中L是该大环螯 合物并且X和X’是金属离子，特别地独立地选自钙、钠、锌或镁，和/或游离镧系元素；c)测量在步骤b)中得到的药物配制品中游离大环螯合物的浓度C。hl和/或游离 镧系元素的浓度Clanl;d)调整C。h ！和/或Clan i以便得到C。h ！ = Ct。h i并且Clan i = 0，其中Ct chl是在最 终的液体药物配制品中游离大环螯合物的目标浓度。有利地，根据本发明的方法包括现有的步骤a)，即确定在最终的液体药物配制品 中游离大环螯合物的理论性目标浓度Ct。h lt)
如下方案II表示该反应(例如，带有“L”的配位体螯合物以及带有“lan”的镧系 元素钆Gd3+)
权利要求
用于制备液体药物配制品的方法，所述配制品包含大环螯合物与镧系元素的络合物，以及在0.002％与0.4％之间的mol/mol量的游离大环螯合物，所述方法包含以下连续的步骤b)制备液体药物组合物，所述组合物包含第一，大环螯合物与镧系元素的络合物，以及第二，不在赋形剂X[X’，L]形式下的游离大环螯合物，其中L是所述大环螯合物并且X和X’是金属离子，特别地独立地选自钙、钠、锌或镁，和/或游离镧系元素；c)测量在步骤b)中得到的药物配制品中游离大环螯合物的浓度Cchl和/或游离镧系元素的浓度Clan l；d)调整Cch l和/或Clan l以便得到Cch l＝Ct ch l并且Clan l＝0，其中Ct chl是在最终液体药物配制品中游离大环螯合物的目标浓度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含确定在最终液体药物配制品中游离 大环螯合物的理论性目标浓度Ct ch x的现有步骤a)。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的方法，其特征在于，步骤b)包括混合游离大环 螯合物与游离镧系元素的溶液，以便得到通过大环螯合物的镧系元素的络合。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，在添加的游离大环螯合物和 游离镧系元素的量与化学计量的比例之间存在差异。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在添加的游离大环螯合物和游离镧系元 素的量与化学计量的比例之间的差异是使得所述大环螯合物/镧系元素或镧系元素/大环 螯合物mol/mol比在1. 4以下或等于1. 4。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于-在步骤b)中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量是使得并非全部镧系元素 被络合；-步骤c)包括测量Clan 1； Cch i等于0 ；-步骤d)包括在步骤b)得到的配制品中添加必要的游离大环螯合物的量，第一，以完 成所述游离镧系元素的络合以便获得Clan x = 0，并且第二，以得到C。h ! = Ctchlo
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，所述镧系元素/大环螯合物 之比(mol/mol)在1. 2以下。
8.根据权利要求4或5任意一项所述的方法，其特征在于-在步骤b)中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量是使得全部的镧系元素被 络合并且C。h ！ > Ct ch x ；-步骤c)包括测量C。h 1； Clan i等于0 ；-步骤d)包括去除适当量的游离大环螯合物以便获得C。h ！ = Ct ch 10
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，所述大环螯合物/镧系元素 之比(mol/mol)在1. 2以下。
10.根据权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于-在步骤b)中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量等于化学计量的比例；-步骤C)包括测量C。h i和/或Clan x ；-步骤d)包括在步骤b)得到的配制品中添加必要的游离大环螯合物的量，第一，以完成， 如果必要的话，所述游离镧系元素的络合并得到Clan x = 0，并且第二，以得到C。h ! = Ctchlo
11.根据权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于_在步骤b)中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量等于化学计量的比例；-所述方法包含在步骤b)与c)之间的中间步骤bl)，所述步骤bl)改变在步骤b)中 得到的药物配制品的PH以便移动化学平衡有利于或不利于络合；-在步骤bl)中得到的配制品上进行步骤c)；-步骤d)包括调整C。h工和/或Clan工以便通过改进pH使得平衡向与步骤(bl)相反的 方向移动，并且任选地通过添加或去除游离大环螯合物得到C。h i = ct。h i和Clan i = 0。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于-在步骤b)中在4和7之间的pH下进行混合，-步骤bl)包括使用碱将pH增加至在10和13之间的值，-步骤d)包括将pH降低至在6. 5和7. 5之间的值，并且任选地添加或去除游离大环螯 合物。
13.根据权利要求1或2任意一项所述的方法，其特征在于，步骤b)包括制备固体络合 物[螯合物_镧系元素]并且溶解所述固体络合物。
14.根据权利要求1至13任意一项所述的方法，其特征在于，在给予患者的液体药物配 制品中钙的量在50ppm以下。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，在给予患者的液体药物配制品中钙的 量在20ppm以下。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，在给予患者的液体药物配制品中钙的 量在5ppm以下。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在用于药物溶液的成分中，即在螯合物 粉末中，特别是在D0TA、水以及甲基葡胺中，钙的量在50ppm以下，有利地在20ppm以下。
18.根据权利要求14至17任意一项所述的方法，其特征在于，所述方法包含在步骤c) 之前测量钙的量，并且适当时去除过量钙的中间步骤b2)。
19.根据权利要求1至18任意一项所述的方法，其特征在于，所述方法包含检查C。hx 和Clan ！的额外的步骤e)。
20.根据权利要求1至19任意一项所述的方法，其特征在于，所述大环螯合物有利地选 自 DOTA、NOTA、DOTAGA、D03A、BT-D03A、HP-D03A、或 PCTA。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述大环螯合物是D0TA。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述药物配制品是D0TA-钆络合物的甲 基葡胺盐的药物配制品。
23.根据权利要求1至22任意一项所述的方法，其特征在于，在步骤b)中添加用于阻 断游离镧系元素的试剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述用于阻断游离镧系元素的试剂是 多元羧酸。
25.通过根据权利要求1至24任意一项所述的方法可得到的药物配制品，其特征在于， 所述药物配制品包含在0. 002mOl/mOl%与0. 4m0l/m0l%之间的游离大环螯合物。
26.根据权利要求25所述的配制品，其特征在于，所述游离大环螯合物是游离D0TA。
27.根据权利要求25或26任意一项所述的配制品，其特征在于，所述配制品包含在(0. 02mol/mol%与0. 3mol/mol%之间的游离大环螯合物。
28.根据权利要求25或26任意一项所述的配制品，其特征在于，所述配制品包含在 0. 025mol/mol%和0. 25mol/mol%之间的游离大环螯合物。
29.根据权利要求26所述的配制品，其特征在于，所述配制品包含在0.02mOl/mOl%与 0. 08mol/mol%之间的游离 D0TA。
30.根据权利要求26所述的配制品，其特征在于，所述配制品包含在0.15m0l/m0l%与 0. 25mol/mol%之间的游离 D0TA。
31.根据权利要求25至30任意一项所述的配制品，其特征在于，所述配制品的钙含量 在50ppm以下。
32.根据权利要求31所述的配制品，其特征在于，所述配制品的钙含量在20ppm以下。
33.根据权利要求32所述的配制品，其特征在于，所述配制品的钙含量在5ppm以下。
34. 根据权利要求25至33任意一项所述的配制品，进一步包含补充性化合物或与补充 性化合物共同给予，所述补充性化合物能够协调游离镧系元素并且选自单或多元羧酸或羟酸。
35.根据权利要求25至34任意一项所述的配制品，进一步包含选自类固醇类、抗炎药 类、维生素类的抗纤维化剂。
36.作为中间体用于根据权利要求14至16任意一项所述的方法的螯合物粉末，值得注 意地是D0TA粉末，其特征在于，在所述粉末中钙的量在50ppm以下，有利地在20ppm以下。
37.用于测量在液体药物配制品中游离镧系元素的水平的分析比色法，所述液体药物 配制品包含大环螯合物与镧系元素的络合物，以及在0. 002%和0. 4%之间的mol/mol量的 游离大环螯合物。
全文摘要
本发明涉及用于制备液体药物配制品的方法，该配制品包含大环螯合物与镧系元素的络合物，和0.002％至0.4％的mol/mol量的游离大环螯合物，有利地在0.02％至0.3％，更有利地在0.025％至0.25％，大环螯合物选自DOTA、NOTA、DOTAGA、DO3A、BT-DO3A、HP-DO3A或PCTA，优选地是DOTA，该方法包含以下连续步骤b)制备液体药物组合物，该组合物包含大环螯合物与镧系元素的络合物，以及游离大环螯合物和/或游离镧系元素；c)测量步骤b)中得到的药物配制品中游离大环螯合物的浓度Cchl和/或游离镧系元素的浓度Clan l；d)调整Cchl和/或Clan l以得到Cch l＝Ct ch l和Clan l＝0，其中Ct ch l是在最终药物配制品中的游离大环螯合物的目标浓度。
文档编号A61K49/06GK101977633SQ200980109613
公开日2011年2月16日 申请日期2009年2月18日 优先权日2008年2月19日
发明者B·博纳曼, C·科罗, D·梅耶尔, M·波尔, V·巴博坦 申请人:法国加柏公司
技术领域：
本发明涉及对比剂(contrast agents)的药物配制品，特别是具有顺磁性金属离 子的螯合物的络合物，尤其是用于核磁共振成像，并且涉及用于得到这些配制品的工业上 有效的方法。
背景技术：
许多基于具有镧系元素(顺磁性金属)，特别是具有钆(gadolinium)的螯合物 的络合物的对比剂是已知的，并且例如在文件US4647447中进行了描述。几种产品已经上 市，尤其是基于大环螯合物，例如D0TA钆特酸盐(gadoterate) (1，4，7，10-四氮杂环-十二 烷-N，N'，N〃，N〃 ‘-四乙酸)和钆特醇HPD03A，以及直链螯合物，例如DTPA(二亚乙基 三胺五乙酸)和DTPA-BMA (钆双胺)。在体内，具有镧系元素的螯合物的络合物处于一种化学平衡的状态，这可以导致 不希望的镧系元素释放的风险，并且尤其是钆的释放。因此，本领域技术人员被引导寻找限 制这种风险的技术解决方案，以便尽可能安全地解决络合物在患者体内的耐受性问题。因 为给予对比剂在诊断检查期间和/或用于指导并且监测治疗性处理的功效时是经常重复 的，所以这个问题就更加困难。在现有技术中描述了几种用于改进具有钆的螯合物的络合物的耐受性的方法。二十多年前(US5876695)，本领域技术人员致力于以下配制品，这些配制品由向镧 系元素_络合螯合物添加过量的螯合物，即镧系元素非络合的螯合物组成。该过量螯合物 旨在补偿不希望的镧系元素的释放，然后该过量螯合物与所释放的镧系元素络合(Gd3+金 属离子)。在US5876695中，描述了在具有通式X[X’，L]的赋形剂形式下，对于大环螯合物过 量添加的螯合物(配位体L)，其中X和X’是金属离子(尤其是钙、钠、锌或镁)，并且L是 过量螯合物。这些赋形剂被设计清除游离镧系元素。例如对于螯合物D0TA，赋形剂是Na2 [Ca-DOTA]过量D0TA螯合物在由该螯合物形 成的笼中被钙离子Ca2+络合，产生的2+电荷将由两个Na+离子中和。几年后，所述赋形剂X[X’，L]的改进呈现在具有改进的X[X’，L]的专利EP 454078 (US7385041)中，其中X和X，均是钙或锌，该赋形剂甚至能以低剂量(0. 1% mol/ mol)清除游离镧系元素以及游离有机配位体螯合物。该文件覆盖这些赋形剂，特别是例如 钙螯合物络合物的钙盐，值得注意地是Ca[Ca-HPD03A]2而不是Na [Ca_HPD03A]，并且解释 (详细地值得注意地是1栏21-40行)游离大环配位体L而不是这类赋形剂X[X’，L]由于 游离螯合物L的毒性出于安全原因不应该被使用。特别地，US7385041的表1用LD50值阐明游离大环螯合物(HP_D03A、D03A、D0TA) 约至少10倍毒于在X[X，，L]形式下的这些大环。特别对于D0TA，对于Na2[Ca-D0TA]LD50 至少约40倍好于游离D0TA。)mMol/Kg游离大环螯合HP-D03A0.11物未用作过量配位体)D03A0.12DOTA0.18赋形剂X[X’,L]Ca[Ca-HPD03A]21.3Ca[Ca~D03A]2.1.6Na2 [Ca-DOTA]>7螯合物-GdDOTA-Gd14HP-D03A-Gd12商品化的钆特醇产品的配制品(Prohance Bracco)包括0. 的Ca[Ca_HPD03A]2， 并且钆布醇产品(Gadovist Bayer Schering)包括 Na[Ca_BT D03A]赋形剂。总之，没有现有技术的文件描述给予患者的大环螯合物的配制品包含或应当包含 除由镧系元素络合的大环螯合物以外的过量的游离大环螯合物(在特异的并且低的范围 内)，该游离大环螯合物在游离螯合物L的形式下，该游离螯合物L没有与任何金属离子络 合，并且特别是没有在赋形剂X[X’，L]的形式下。相反，由于在游离大环螯合物的耐受性方 面的风险，本领域技术人员被阻止这么做。还强调在用于大环螯合物的现有技术中(与以下描述的本发明相反)，专用的 赋形剂X[x，，L]在由镧系元素对螯合物的络合之后添加(见US5876695和US7385041的 多个实施例)。根据螯合物L (例如HP-D03A)与镧系元素“lan” (例如Gd3+)的化学计量 (steochiometric)比例实现络合。遵循方案I描述现有技术的生产过程(sp是指化学计量 比例)
赋形剂X, [X',L][L] +[lan]—— [L-lan] ——-> [L-lan] + X,[X',L]spsp spsp
% mol/molX, X' = Na, Ca...现有技术:大环螯合物使用游离大环L作为不希望的赋形剂
6
尽管所有这些现有技术的研究，络合物耐受性问题仍然存在，尤其是在对于给 予MRI对比产品(contrast product)更加显著的耐受性的风险的情况下。例如，如在TO 2007/106544中阐明的，最近测试了非常不同的方法，其中移植于这些螯合物的化学基团上 旨在增加螯合物对于金属的亲合力。此外，最近在耐受性方面出现了新问题，即被称为NSF(肾系统性纤维化，或纤维 发生性皮肤病，对人类皮肤具有非常严重的作用)的病理学，其可能是至少部分地与游离 钆(即，在体内未络合的钆)的存在相关联。该疾病已经引起卫生当局注重与上市的基于 钆的对比剂相关的某类患者的警觉。简言之，NSF可以与由内源性离子(如锌)将一些镧 系元素从络合物[镧系元素-螯合物]的金属转移相关联，并且导致不希望的游离镧系元 素的释放。总之，所述螯合物与镧系元素的络合物的耐受性问题仍然复杂并且重要，导致对 更多安全产品的研究，并且导致在药物溶液中不同实体的完美控制率的需要。
发明内容
本申请人从事于大环螯合物的具体情况，并且已经证明与所预期的相反，当以特 别的低剂量范围使用过量的游离大环螯合物时，而不是在现有技术的赋形剂X[x’，L]的形 式下得到了非常令人满意的耐受性。本申请人已经显示使用大环螯合物，并且特别是D0TA，结果是非常有利的，使用 非常低过量的游离螯合物L，使得给予患者的药物组合物包含更具体地在0. 02%和0. 4% 之间，并且特别是在0. 025%和0. 25%之间的游离大环螯合物L。为了以下本发明的目的，术语“游离大环螯合物”是指任何未与镧系元素或与其他 金属离子络合的大环螯合物L，并且特别是未在赋形剂X[X’，L]的形式下，其中X和X’如 上所描述。简言之，与现有赋形剂X[X’，L]相比，由本申请人选择的具有游离大环的配制品 具有高度地增加潜在游离钆的清除能力的有力优势(值得注意的是考虑到NSF)，正如在本 申请中进一步详细地解释。因此，考虑到这种低量的游离过量，在现有技术中未知的新问题出现了，即对于游 离大环螯合物的浓度的极为精确和精致的工业规模控制的需要，和因此对于生产该产品以 达到在这一目标值范围内的游离螯合物的量的需要，这些值需要是稳定的，包括在储藏数 月或数年之后。确切地说，考虑到生产体积，它们是几十吨活性成分的级别，本申请人必须发展新 型并且特别优化的制备方法，该方法使得有可能确保商业化批次的组合物的可靠性和可再 现性。特别地，本申请人发现基于理论性计算的化学计量的混合不足以令人满意地以 工业规模给出螯合物与镧系元素的络合物以及在该药物配制品中低浓度的游离螯合物的 各自的量。其原因是然后必需进行几个分析步骤，这些分析步骤花费几小时，并且显著地 增加了产品的工业成本价格。相比之下，本申请人的方法使得尤其有可能预先制备并且优 化分析装置，这对关于最终产品质量的影响是重要的。更确切地说，通过遵循化学计量比例并且通过添加并非旨在与镧系元素络合的过量的D0TA，在工业规模上不可能在最终的药物溶液中充分地可再现地实现目标范围内的过 量的游离D0TA，尤其是考虑到1)在工业规模上称重的不确定性，考虑到这个小量的过量螯合物，其不可能正确 地确保在螯合物与过量螯合物之间(数量级为1000)的比例；2)螯合物的吸湿的特征的可变性(与其酸功能有关)。确切地指出为了制备工业量，典型地，例如200升的0. 5M钆螯合物溶液(例如 DOTA-Gd)，为了得到过量的0. lmol/mol %的游离D0TA，在D0TA与镧系元素的络合之后将过 量添加的D0TA的量应是在200升的D0TA溶液中的大约40g D0TA (除了最初放置在溶液中 的40kg的D0TA之外的40g)，这在工业水平不允许充分可靠的可再现性。该问题已经被本申请人解决，通过借助于使用至少一个步骤测量液体药物配制品 中游离大环螯合物(c。h 和/或游离镧系元素(clan 的浓度，以及至少一个步骤调整该c。h ！和/或该Clan x以便得到希望浓度的C。hl与Clan i = 0，有利地通过改变在药物组合物中大 环螯合物或镧系元素的量。Cch x缩写是指游离螯合物的浓度。Clan x缩写是指游离镧系元素的浓度。贯穿申请，等式Clan x = 0用来定义注射入患者的配制品中的Clan x是零或实质上 是零(典型地在以下，并且有利地在10_12M或10_14M以下)，在溶液中可能存在的极 为少量的镧系元素不能被完全排除。其原因是以下的浓度不能通过目前的分析法充 分可靠地测量。因此，根据一个方面，本发明涉及用于制备大环螯合物与镧系元素的络合物的液 体药物配制品的方法，所述方法包含至少一个步骤测量在液体药物配制品中游离大环螯合 物(c。h 和/或游离镧系元素(Clan 1)的浓度，以及至少一个步骤调整该c。h x和/或该clan i，以便得到(在最终的药物溶液中充分稳定，即旨在给予患者的药物配制品)在0.002% 与0. 4%之间，有利地在0. 02%与0. 3%之间，并且非常有利地在0. 025%与0. 25%之间的 mol/mol量的游离大环螯合物。因此，本发明涉及用于制备液体药物配制品的方法，该配制品包含大环螯合物与 镧系元素的络合物，以及在0. 002%和0.4%之间，有利地在0. 02%和0.3%之间，并且非常 有利地在0. 025%和0. 25%之间的mol/mol量的游离大环螯合物，该大环螯合物有利地选 自 D0TA、N0TA、D0TAGA、D03A、BT-D03A (钆布醇)、HP-D03A 或 PCTA，并且有利地是 D0TA，所 述方法包括以下连续的步骤b)制备液体药物组合物，该药物组合物包含第一，大环螯合物与镧系元素的络 合物，以及第二，游离大环螯合物，有利地不在赋形剂X[X’，L]的形式下，其中L是该大环螯 合物并且X和X’是金属离子，特别地独立地选自钙、钠、锌或镁，和/或游离镧系元素；c)测量在步骤b)中得到的药物配制品中游离大环螯合物的浓度C。hl和/或游离 镧系元素的浓度Clanl;d)调整C。h ！和/或Clan i以便得到C。h ！ = Ct。h i并且Clan i = 0，其中Ct chl是在最 终的液体药物配制品中游离大环螯合物的目标浓度。有利地，根据本发明的方法包括现有的步骤a)，即确定在最终的液体药物配制品 中游离大环螯合物的理论性目标浓度Ct。h lt)
如下方案II表示该反应(例如，带有“L”的配位体螯合物以及带有“lan”的镧系 元素钆Gd3+)
权利要求
用于制备液体药物配制品的方法，所述配制品包含大环螯合物与镧系元素的络合物，以及在0.002％与0.4％之间的mol/mol量的游离大环螯合物，所述方法包含以下连续的步骤b)制备液体药物组合物，所述组合物包含第一，大环螯合物与镧系元素的络合物，以及第二，不在赋形剂X[X’，L]形式下的游离大环螯合物，其中L是所述大环螯合物并且X和X’是金属离子，特别地独立地选自钙、钠、锌或镁，和/或游离镧系元素；c)测量在步骤b)中得到的药物配制品中游离大环螯合物的浓度Cchl和/或游离镧系元素的浓度Clan l；d)调整Cch l和/或Clan l以便得到Cch l＝Ct ch l并且Clan l＝0，其中Ct chl是在最终液体药物配制品中游离大环螯合物的目标浓度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含确定在最终液体药物配制品中游离 大环螯合物的理论性目标浓度Ct ch x的现有步骤a)。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的方法，其特征在于，步骤b)包括混合游离大环 螯合物与游离镧系元素的溶液，以便得到通过大环螯合物的镧系元素的络合。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，在添加的游离大环螯合物和 游离镧系元素的量与化学计量的比例之间存在差异。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在添加的游离大环螯合物和游离镧系元 素的量与化学计量的比例之间的差异是使得所述大环螯合物/镧系元素或镧系元素/大环 螯合物mol/mol比在1. 4以下或等于1. 4。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于-在步骤b)中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量是使得并非全部镧系元素 被络合；-步骤c)包括测量Clan 1； Cch i等于0 ；-步骤d)包括在步骤b)得到的配制品中添加必要的游离大环螯合物的量，第一，以完 成所述游离镧系元素的络合以便获得Clan x = 0，并且第二，以得到C。h ! = Ctchlo
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，所述镧系元素/大环螯合物 之比(mol/mol)在1. 2以下。
8.根据权利要求4或5任意一项所述的方法，其特征在于-在步骤b)中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量是使得全部的镧系元素被 络合并且C。h ！ > Ct ch x ；-步骤c)包括测量C。h 1； Clan i等于0 ；-步骤d)包括去除适当量的游离大环螯合物以便获得C。h ！ = Ct ch 10
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，所述大环螯合物/镧系元素 之比(mol/mol)在1. 2以下。
10.根据权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于-在步骤b)中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量等于化学计量的比例；-步骤C)包括测量C。h i和/或Clan x ；-步骤d)包括在步骤b)得到的配制品中添加必要的游离大环螯合物的量，第一，以完成， 如果必要的话，所述游离镧系元素的络合并得到Clan x = 0，并且第二，以得到C。h ! = Ctchlo
11.根据权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于_在步骤b)中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量等于化学计量的比例；-所述方法包含在步骤b)与c)之间的中间步骤bl)，所述步骤bl)改变在步骤b)中 得到的药物配制品的PH以便移动化学平衡有利于或不利于络合；-在步骤bl)中得到的配制品上进行步骤c)；-步骤d)包括调整C。h工和/或Clan工以便通过改进pH使得平衡向与步骤(bl)相反的 方向移动，并且任选地通过添加或去除游离大环螯合物得到C。h i = ct。h i和Clan i = 0。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于-在步骤b)中在4和7之间的pH下进行混合，-步骤bl)包括使用碱将pH增加至在10和13之间的值，-步骤d)包括将pH降低至在6. 5和7. 5之间的值，并且任选地添加或去除游离大环螯 合物。
13.根据权利要求1或2任意一项所述的方法，其特征在于，步骤b)包括制备固体络合 物[螯合物_镧系元素]并且溶解所述固体络合物。
14.根据权利要求1至13任意一项所述的方法，其特征在于，在给予患者的液体药物配 制品中钙的量在50ppm以下。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，在给予患者的液体药物配制品中钙的 量在20ppm以下。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，在给予患者的液体药物配制品中钙的 量在5ppm以下。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在用于药物溶液的成分中，即在螯合物 粉末中，特别是在D0TA、水以及甲基葡胺中，钙的量在50ppm以下，有利地在20ppm以下。
18.根据权利要求14至17任意一项所述的方法，其特征在于，所述方法包含在步骤c) 之前测量钙的量，并且适当时去除过量钙的中间步骤b2)。
19.根据权利要求1至18任意一项所述的方法，其特征在于，所述方法包含检查C。hx 和Clan ！的额外的步骤e)。
20.根据权利要求1至19任意一项所述的方法，其特征在于，所述大环螯合物有利地选 自 DOTA、NOTA、DOTAGA、D03A、BT-D03A、HP-D03A、或 PCTA。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述大环螯合物是D0TA。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述药物配制品是D0TA-钆络合物的甲 基葡胺盐的药物配制品。
23.根据权利要求1至22任意一项所述的方法，其特征在于，在步骤b)中添加用于阻 断游离镧系元素的试剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述用于阻断游离镧系元素的试剂是 多元羧酸。
25.通过根据权利要求1至24任意一项所述的方法可得到的药物配制品，其特征在于， 所述药物配制品包含在0. 002mOl/mOl%与0. 4m0l/m0l%之间的游离大环螯合物。
26.根据权利要求25所述的配制品，其特征在于，所述游离大环螯合物是游离D0TA。
27.根据权利要求25或26任意一项所述的配制品，其特征在于，所述配制品包含在(0. 02mol/mol%与0. 3mol/mol%之间的游离大环螯合物。
28.根据权利要求25或26任意一项所述的配制品，其特征在于，所述配制品包含在 0. 025mol/mol%和0. 25mol/mol%之间的游离大环螯合物。
29.根据权利要求26所述的配制品，其特征在于，所述配制品包含在0.02mOl/mOl%与 0. 08mol/mol%之间的游离 D0TA。
30.根据权利要求26所述的配制品，其特征在于，所述配制品包含在0.15m0l/m0l%与 0. 25mol/mol%之间的游离 D0TA。
31.根据权利要求25至30任意一项所述的配制品，其特征在于，所述配制品的钙含量 在50ppm以下。
32.根据权利要求31所述的配制品，其特征在于，所述配制品的钙含量在20ppm以下。
33.根据权利要求32所述的配制品，其特征在于，所述配制品的钙含量在5ppm以下。
34. 根据权利要求25至33任意一项所述的配制品，进一步包含补充性化合物或与补充 性化合物共同给予，所述补充性化合物能够协调游离镧系元素并且选自单或多元羧酸或羟酸。
35.根据权利要求25至34任意一项所述的配制品，进一步包含选自类固醇类、抗炎药 类、维生素类的抗纤维化剂。
36.作为中间体用于根据权利要求14至16任意一项所述的方法的螯合物粉末，值得注 意地是D0TA粉末，其特征在于，在所述粉末中钙的量在50ppm以下，有利地在20ppm以下。
37.用于测量在液体药物配制品中游离镧系元素的水平的分析比色法，所述液体药物 配制品包含大环螯合物与镧系元素的络合物，以及在0. 002%和0. 4%之间的mol/mol量的 游离大环螯合物。
全文摘要
本发明涉及用于制备液体药物配制品的方法，该配制品包含大环螯合物与镧系元素的络合物，和0.002％至0.4％的mol/mol量的游离大环螯合物，有利地在0.02％至0.3％，更有利地在0.025％至0.25％，大环螯合物选自DOTA、NOTA、DOTAGA、DO3A、BT-DO3A、HP-DO3A或PCTA，优选地是DOTA，该方法包含以下连续步骤b)制备液体药物组合物，该组合物包含大环螯合物与镧系元素的络合物，以及游离大环螯合物和/或游离镧系元素；c)测量步骤b)中得到的药物配制品中游离大环螯合物的浓度Cchl和/或游离镧系元素的浓度Clan l；d)调整Cchl和/或Clan l以得到Cch l＝Ct ch l和Clan l＝0，其中Ct ch l是在最终药物配制品中的游离大环螯合物的目标浓度。
文档编号A61K49/06GK101977633SQ200980109613
公开日2011年2月16日 申请日期2009年2月18日 优先权日2008年2月19日
发明者B·博纳曼, C·科罗, D·梅耶尔, M·波尔, V·巴博坦 申请人:法国加柏公司
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