制备乙酸巴多昔芬的多晶型a的方法
专利名称：制备乙酸巴多昔芬的多晶型a的方法
技术领域：
本发明涉及制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法；和通过该方法制备的乙酸巴多 昔芬的多晶型A。
背景技术：
乙酸巴多昔芬的化学名称是(1-[4-(2_氮杂环庚-1-基-乙氧基)_苄 基]-2-(4-羟基-苯基)-3_甲基-IH-吲哚-5-ol乙酸)，具有如下所示的化学结构
权利要求
一种制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法，该方法包括(a)在较高温度下，在催化剂存在下将六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚与氢在包含乙醇的溶剂中接触，得到包含巴多昔芬游离碱的第一反应混合物，其中该第一反应混合物基本上不包含六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚；(b)用抗氧化剂处理所述第一反应混合物，得到第二反应混合物；(c)过滤所述第二反应混合物，得到包含巴多昔芬游离碱的溶液；和(d)用乙酸处理所述溶液，以结晶出乙酸巴多昔芬的多晶型A。
2.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中，溶剂还包含至少一种选自乙酸乙酯、丙酮、环 己烷和甲醇的溶剂。
3.权利要求1或2的方法，其中步骤(a)是在少于约10小时，例如少于约6小时或少 于约4小时完成的。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中在步骤(a)中，催化剂是Pd/C催化剂。
5.权利要求4的方法，其中所用的Pd/C催化剂的量小于所使用的约lOmmol/mol六亚 甲基亚胺苯甲氧基吲哚，例如小于所使用的约emmol/mol六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚。
6.权利要求4或5的方法，其中Pd/C催化剂的总表面积(B.E.T)大于约1100m2/g，例 如大于约1500m2/g。
7.权利要求4-6任一项的方法，其中Pd/C催化剂是湿润碳上的非还原型Pd，其中Pd/ C 催化齐[J是 Engelhard 5% Pd on Carbon Powder DeLink code 5398。
8.权利要求4-6任一项的方法，其中Pd/C催化剂是Engelhard5%Pd on Carbon Powder catalyst code 5016o
9.权利要求1-8任一项的方法，其中步骤(a)是在约30°C或更高的温度，例如约40°C 或更高的温度，或者在约50°C下进行的。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中在步骤(b)中，所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏 血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、没食子酸丙酯、α生育酚(维生素Ε)、维生素E TPGS、 维生素E乙酸酯、丁羟甲苯、丁羟茴醚及其混合物。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中在步骤(b)中，所述抗氧化剂是抗坏血酸。
12.权利要求1-11任一项的方法，其中通过种入乙酸巴多昔芬的多晶型A来加速步骤⑷。
13.权利要求1-12任一项的方法，其中步骤(d)是在约40°C或更低的温度，例如 约30°C或更低的温度，约20°C -约35°C的温度范围，约25°C -约30°C的温度范围，或约 28°C -约30°C的温度范围下进行的。
14.权利要求1-13任一项的方法，其中步骤(a)-(d)是在惰性大气下进行的。
15.权利要求1-14任一项的方法，还包括通过过滤、洗涤和干燥分离乙酸巴多昔芬的 多晶型A。
16.权利要求15的方法，其中所述干燥是在搅动的过滤干燥器或翻斗干燥器中进行的。
17.一种增强乙酸巴多昔芬的多晶型A的稳定性的方法，该方法包括保持所述乙酸巴 多昔芬的多晶型A在干燥形式，并防止该干燥形式与溶剂或其蒸气接触，其中所述溶剂可 以完全或部分溶解所述乙酸巴多昔芬的多晶型A。
18.权利要求17的方法，还包括将所述乙酸巴多昔芬的多晶型A保持在25°C或更低的 温度，例如在约0°C -约25 °C的温度下。
19.根据权利要求1-18任一项制备的乙酸巴多昔芬的多晶型A。
20.权利要求19的乙酸巴多昔芬的多晶型A，其中乙酸巴多昔芬的多晶型A的纯度超 过 99%。
全文摘要
本发明涉及制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法及通过该方法制备的多晶型A。
文档编号A61P19/10GK101977897SQ200980109684
公开日2011年2月16日 申请日期2009年2月11日 优先权日2008年2月11日
发明者F·塔西纳托, F·巴桑, G·巴雷卡, G·索里亚托, L·科塔卡, M·德莫, M·韦尔齐尼, P·安德烈拉, P·阿莱格里尼, R·布雷谢洛, V·坎纳塔 申请人:惠氏有限责任公司
技术领域：
本发明涉及制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法；和通过该方法制备的乙酸巴多 昔芬的多晶型A。
背景技术：
乙酸巴多昔芬的化学名称是(1-[4-(2_氮杂环庚-1-基-乙氧基)_苄 基]-2-(4-羟基-苯基)-3_甲基-IH-吲哚-5-ol乙酸)，具有如下所示的化学结构
权利要求
一种制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法，该方法包括(a)在较高温度下，在催化剂存在下将六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚与氢在包含乙醇的溶剂中接触，得到包含巴多昔芬游离碱的第一反应混合物，其中该第一反应混合物基本上不包含六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚；(b)用抗氧化剂处理所述第一反应混合物，得到第二反应混合物；(c)过滤所述第二反应混合物，得到包含巴多昔芬游离碱的溶液；和(d)用乙酸处理所述溶液，以结晶出乙酸巴多昔芬的多晶型A。
2.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中，溶剂还包含至少一种选自乙酸乙酯、丙酮、环 己烷和甲醇的溶剂。
3.权利要求1或2的方法，其中步骤(a)是在少于约10小时，例如少于约6小时或少 于约4小时完成的。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中在步骤(a)中，催化剂是Pd/C催化剂。
5.权利要求4的方法，其中所用的Pd/C催化剂的量小于所使用的约lOmmol/mol六亚 甲基亚胺苯甲氧基吲哚，例如小于所使用的约emmol/mol六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚。
6.权利要求4或5的方法，其中Pd/C催化剂的总表面积(B.E.T)大于约1100m2/g，例 如大于约1500m2/g。
7.权利要求4-6任一项的方法，其中Pd/C催化剂是湿润碳上的非还原型Pd，其中Pd/ C 催化齐[J是 Engelhard 5% Pd on Carbon Powder DeLink code 5398。
8.权利要求4-6任一项的方法，其中Pd/C催化剂是Engelhard5%Pd on Carbon Powder catalyst code 5016o
9.权利要求1-8任一项的方法，其中步骤(a)是在约30°C或更高的温度，例如约40°C 或更高的温度，或者在约50°C下进行的。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中在步骤(b)中，所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏 血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、没食子酸丙酯、α生育酚(维生素Ε)、维生素E TPGS、 维生素E乙酸酯、丁羟甲苯、丁羟茴醚及其混合物。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中在步骤(b)中，所述抗氧化剂是抗坏血酸。
12.权利要求1-11任一项的方法，其中通过种入乙酸巴多昔芬的多晶型A来加速步骤⑷。
13.权利要求1-12任一项的方法，其中步骤(d)是在约40°C或更低的温度，例如 约30°C或更低的温度，约20°C -约35°C的温度范围，约25°C -约30°C的温度范围，或约 28°C -约30°C的温度范围下进行的。
14.权利要求1-13任一项的方法，其中步骤(a)-(d)是在惰性大气下进行的。
15.权利要求1-14任一项的方法，还包括通过过滤、洗涤和干燥分离乙酸巴多昔芬的 多晶型A。
16.权利要求15的方法，其中所述干燥是在搅动的过滤干燥器或翻斗干燥器中进行的。
17.一种增强乙酸巴多昔芬的多晶型A的稳定性的方法，该方法包括保持所述乙酸巴 多昔芬的多晶型A在干燥形式，并防止该干燥形式与溶剂或其蒸气接触，其中所述溶剂可 以完全或部分溶解所述乙酸巴多昔芬的多晶型A。
18.权利要求17的方法，还包括将所述乙酸巴多昔芬的多晶型A保持在25°C或更低的 温度，例如在约0°C -约25 °C的温度下。
19.根据权利要求1-18任一项制备的乙酸巴多昔芬的多晶型A。
20.权利要求19的乙酸巴多昔芬的多晶型A，其中乙酸巴多昔芬的多晶型A的纯度超 过 99%。
全文摘要
本发明涉及制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法及通过该方法制备的多晶型A。
文档编号A61P19/10GK101977897SQ200980109684
公开日2011年2月16日 申请日期2009年2月11日 优先权日2008年2月11日
发明者F·塔西纳托, F·巴桑, G·巴雷卡, G·索里亚托, L·科塔卡, M·德莫, M·韦尔齐尼, P·安德烈拉, P·阿莱格里尼, R·布雷谢洛, V·坎纳塔 申请人:惠氏有限责任公司
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