吡铂和贝伐单抗治疗结直肠癌的用途的制作方法
专利名称：吡铂和贝伐单抗治疗结直肠癌的用途的制作方法
技术领域：
在美国，结直肠癌仍然是癌症相关死亡的第二大常见原因，也是其他国家癌症相 关死亡的重要原因^几十年来，批准用于治疗转移性结直肠癌(MCRC)的化疗药物只有 5-氟尿嘧啶(5-FU)，它仍然是大多数晚期疾病患者的一线化疗方案的主要药物。然而，过 去的十年中在结直肠癌治疗方面已取得了很大进展，包括几种新型治疗剂包括伊立替康 (irinotecan)、奥沙利钼(oxaliplatin)、卡培他滨(capecitabine)以及最近的西妥昔单 抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizumab)的批准2’3。重要的是，已经设计出使用这些药物 的多种新的化疗方案，这导致响应率提高以及进展时间和晚期疾病患者的中位存活期不断 增加2’3。对于作为单药疗法的5-FU/甲酰四氢叶酸、伊立替康、奥沙利钼的响应率低(分别 是23 %，18 %和12 % )，无进展的存活期短(分别是中位4. 0、4. 3和4. 0个月)，中位存活期 也短，大约(分别是12、12和14.5个月)4。随着使用依立替康和奥沙利钼的基于5-FU的联 合化疗方案“FOLFOX方案”的引入，响应率显著提高，据报道，响应率高达64% (F0LF0X7)， 在一些报道中，进展时间从8. 9到12. 3个月，中位存活期现已接近大约20个月2_4。Avastin (贝伐单抗)是一种重组人源化单克隆IgGl抗体，在体外和体内测定系 统中显示，其结合并抑制人血管内皮生长因子(VEGF)的生物活性。贝伐单抗结合VEGF并 阻止VEGF和其内皮细胞表面上的受体(Flt-I和KDR)相互作用。VEGF和其受体的相互作 用在体外血管生成模型中导致内皮细胞增殖和新血管的生成。向裸(无胸腺)小鼠结肠癌 异种移植模型施用贝伐单抗引起微血管生长的减少以及对转移疾病进展的抑制。贝伐单抗含有人框架区以及鼠抗体的互补决定区，其结合VEGF(Presta LG、Chen H、0' Connor SJ、Chisholm V、Meng YG>Krummen L^,Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997 ；57 :4593_9)。在含有抗生素庆大霉素的营养培养 基中于中国仓鼠卵巢哺乳动物细胞表达系统中生产贝伐单抗，其具有约149千道尔顿的分 子量。顺钼(首个钼类似物)是在约20年前引入的，目前仍然广泛使用。顺钼批准之后 是卡钼(Carboplatin)的批准，最近批准了奥沙利钼。使用钼类似物的治疗受其毒性限制。而神经毒性和肾毒性是顺钼治疗后观察到的主要剂量限制性毒性(dose limiting toxicity，DLT)，骨髓抑制是卡钼治疗之后最显著的 毒性。已知卡钼会引起导致骨髓恢复缓慢的累积的剂量相关毒性。有大量文献证明用奥沙 利钼治疗的患者中具有外周神经毒性。含伊立替康的方案与严重腹泻和其他胃肠道毒性有关，而那些含有奥沙利钼的方 案与神经毒性有关2,。观察到的神经毒性有两种类型第一种，累积的以及经常是伴有可 干扰功能的感觉异常的剂量限制性感觉丧失，第二种，限制患者接受FOLFOX方案的受干扰 的冷敏感性h°。钼类似物的效力也受几种(先天性或获得性)抗性机制的限制，包括受损的细胞 摄取、硫醇类[例如还原型谷胱甘肽]导致的细胞内失活、以及增强的DNA修复和/或提高 的对钼-DNA加合物的耐受性23。临床前研究表明，吡钼可以克服这三种抗性机制。这已在 体外通过利用表现出顺钼抗性的人卵巢癌异种移植肿瘤模型得以证明13_17。
发明内容
本发明涉及用吡钼、贝伐单抗(Avastin )以及任选地5_氟尿嘧啶和/或甲酰四 氢叶酸治疗结直肠癌的方法；还涉及吡钼联合贝伐单抗(Avastin )以及任选地5-氟尿嘧 啶和/或甲酰四氢叶酸治疗转移性结直肠癌的用途。在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患结直肠癌的患者 施用吡钼、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其中以约2-6周的间隔通过静脉 内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲 酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，并且以一周的间隔施用贝伐单抗至少两次。例如，可以以约 60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用吡钼。例如，5-FU和甲酰四氢叶酸的施用 间隔可以是约两周，吡钼的施用间隔可以是约四周。在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有结直肠癌的患 者施用有效量的吡钼、贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合，其中以约2-6周的间隔通过 静脉内施用吡钼以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施用贝伐单抗至少两 次，其中吡钼的施用量低于吡钼的最大耐受剂量。例如，可以以约45-150mg/m2的剂量，优 选约135-150mg/m2的剂量施用吡钼。例如，吡钼、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔可以是 约两周。本发明的另一个实施方案提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有转移性结直肠癌 的患者施用吡钼、贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸，其中以约2周的间隔通过静脉内施用 5-FU和甲酰四氢叶酸，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时，随甲酰四氢叶酸和5-FU施用 吡钼，其中以约45-120mg/m2的剂量施用吡钼，其中以两周的间隔、以约5_25mg/kg的剂量 (优选10mg/kg)的剂量静脉内施用贝伐单抗。在本发明的另一个实施方案中，基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡钼，在用5-FU 和甲酰四氢叶酸治疗患者时每隔一次(如每四周)施用吡钼。贝伐单抗与吡钼同时施用， 随后是每两周施用。可以约200-500mg/m2，优选约400mg/m2的剂量施用甲酰四氢叶酸。以 约60-180mg/m2的剂量施用吡钼。每14天以10mg/kg的剂量通过输注施用配制成如上所述 Avastin 溶液的贝伐单抗。以约1000-3000mg/m2的总剂量施用5-FU。甲酰四氢叶酸和 5-FU的优选治疗周期是每两周，吡钼是以每4周施用，如约60-75mg/m2的低剂量(如60mg/m2)，或约 120-180mg/m2(优选约 120_150mg/m2)的高剂量，如约 150mg/m2。本发明还提供这样的方法，其包括以包含含有水、渗透压调节剂(tonicity adjuster)和约0. 5mg/ml溶解吡钼的等渗溶液的剂型施用吡钼。根据本文所公开的给药方 案，所述剂型还可包含有效量的溶解的或分散的5-FU和/或甲酰四氢叶酸。所述剂型还不 含防腐剂或抑菌剂。可以施用合适体积的剂型以达到所期望的治疗剂量。所述剂型还可包含含有吡钼溶液的第一容器和含有贝伐单抗溶液的第二容器。这 两个容器还可包含向患者同时施用内容物的装置，例如，所述容器可以是可独立连接至单 一静脉注射管(single intravenous tube)的塑料静脉注射袋(intravenous bag)，从而可 以同时向患者施用各容器的内容物，如，通过一个Y形连接器(Y-Iink)。这些容器可以和关 于其最终使用的说明书一起包装在例如药盒中。独立包装的甲酰四氢叶酸溶液和/或独立 包装的5-FU溶液也可包含在所述药盒内。吡钼溶液可以是浓度约0. 5mg/mL的吡钼剂型， 其任选地包含渗透压调节剂如氯化钠，其中所述剂型中不存在抑菌剂防腐剂。在一个实施方案中，本发明提供吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲 酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU 施用吡钼，以两周的间隔施用贝伐单抗至少两次。在一个实施方案中，本发明提供吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约两周的间隔通过静脉内施用吡钼、5-FU和 甲酰四氢叶酸至少两次，以两周的间隔施用贝伐单抗至少两次，其中以所述组合施用时，吡 钼的量低于吡钼的最大耐受剂量。在一个实施方案中，本发明提供吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约2周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰四 氢叶酸，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时，随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，其中以 约45-120mg/m2的剂量施用吡钼，其中以两周的间隔、以5_25mg/kg的剂量静脉内施用贝伐 单抗。在一个实施方案中，本发明提供约每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合约每 隔一周(every other week)施用的约10mg/kg剂量的贝伐单抗来治疗对伊立替康、FOLFOX 和/或FOLPI方案失败的患有结直肠癌的患者中转移性结直肠癌的用途。在一个实施方案中，本发明提供约每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合约每 隔一周施用的约10mg/kg剂量的贝伐单抗来治疗已接受伊立替康、F0LF0X和/或FOLPI方 案(其中使用或不使用贝伐单抗或西妥昔单抗来预防复发)的患有结直肠癌的患者中转移 性结直肠癌的用途，其中所述癌症处于缓解期。发明详述在一个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有转移性结直肠 癌的患者施用吡钼、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其中以约2-6周的间隔 通过静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔 一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，以两周的间隔施用贝伐单抗至少两次。在另一个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有转移性结直 肠癌的患者施用有效量的吡钼、贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合，其中以约两周的间隔通过静脉内施用吡钼、5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以两周的间隔(每两周)施用贝伐 单抗至少两次，其中当以所述组合施用时吡钼的量低于吡钼的最大耐受剂量。本发明的另一个实施方案提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有转移性结直肠癌 的患者施用吡钼、贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸，其中以约两周的间隔通过静脉内施用 5-FU和甲酰四氢叶酸，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时，随甲酰四氢叶酸和5-FU施用 吡钼，其中以约45-120mg/m2的剂量施用吡钼，其中以两周的间隔、以约5_25mg/kg(优选 10mg/kg)的剂量静脉内施用贝伐单抗。在本发明的另一个实施方案中，基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡钼，在用5-FU 和甲酰四氢叶酸治疗患者时每隔一次(如每四周)施用吡钼。贝伐单抗与吡钼同时施用， 随后是每两周施用。可以约200-500mg/m2，优选约400mg/m2的剂量施用甲酰四氢叶酸。以 约60-180mg/m2的剂量施用吡钼。每14天以10mg/kg的剂量通过输注施用配制成如上所 述Avastin 溶液的贝伐单抗。以约1000-3000mg/m2的总剂量施用5-FU。甲酰四氢叶酸和 5-FU的优选治疗周期是每两周，吡钼是每4周施用，如约60-75mg/m2的低剂量(如60mg/ m2)，或约 120-180mg/m2(优选约 120_150mg/m2)的高剂量，如约 150mg/m2。因此，在本发明的一个实施方案中，甲酰四氢叶酸以200-500mg/m2的剂量通过 输注约2小时，如果施用吡钼则与吡钼同时施用，其中吡钼的剂量是120-180mg/m2，如约 150mg/m2 ；施用甲酰四氢叶酸和吡钼之后，通过推注施用约400mg/m2剂量的5-FU ；施用 5-FU之后，施用剂量为600mg/m2或2，400mg/m2的5-FU，优选分别以22小时或46小时连续 输注的形式施用，其中以两周的间隔向患者提供甲酰四氢叶酸和5-FU，以4周的交替间隔 向患者提供甲酰四氢叶酸、吡钼和5-FU。如上所述施用贝伐单抗，初始剂量为10mg/kg，随后是每两周10mg/kg的剂量。在 另一个实施方案中，施用约45-75mg/m2的低剂量吡钼，如约60_75mg/m2，如约60mg/m2。这 种5-FU/甲酰四氢叶酸/吡钼方案广义上可称为FOLPI方案，在本发明中，还补充了贝伐单 抗的输注。在本发明的另一个实施方案中，以400mg/m2的剂量通过输注2小时来施用甲酰四 氢叶酸；施用甲酰四氢叶酸后，以400mg/m2的剂量推注5-FU ；推注5-FU后，通过肠胃外施 用剂量为400mg/m2或2，400mg/m2的5-FU，优选分别以22小时或46小时连续输注的形式 施用；每两周进行甲酰四氢叶酸和5-FU的施用；其中以高达约50mg/m2 (如约40-50mg/m2， 如约45mg/m2)的剂量，每两周与甲酰四氢叶酸一起施用吡钼，优选同时施用。也可以施用 约45-105mg/m2的吡钼剂量。如前所述，每周给予贝伐单抗。出乎意料地发现，在某些情形下，在每个治疗周期中与甲酰四氢叶酸和5-FU —起 联合施用低剂量的吡钼，在产生治疗相应方面，与以相同间隔给予更高剂量(如最大耐受 剂量(MTD))同样有效或与之相比更有效。下面讨论针对2周和4周吡钼施用计划的MTD。 优选地，初始治疗中的这种剂量低于或显著低于MTD。这种剂量范围可从每两周约40至 60mg/m2吡钼，其与甲酰四氢叶酸和贝伐单抗一起给予，随后给予5-FU，如下所述。出乎意料地发现，总累积剂量超过约900mg/m2的吡钼可被患者耐受，而没有观察 到二级或以上的神经病变。在本发明方法的一个实施方案中，优选患者以前没有接受过针对转移性疾病的全 身性治疗如化疗。然而，患者可在原发性肿瘤治疗时接受过更早的辅助治疗(在本发明的吡钼_贝伐单抗治疗之前至少六个月)。在一个实施方案中，本发明提供吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰 四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时，每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU 施用吡钼，并且以两周的间隔施用贝伐单抗至少两次。在一个实施方案中，本发明提供吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约两周的间隔通过静脉内施用吡钼、5-FU和 甲酰四氢叶酸至少两次，以两周的间隔施用贝伐单抗至少两次，其中以所述组合施用时，吡 钼的量低于吡钼的最大耐受剂量。在一个实施方案中，本发明提供吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约两周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰 四氢叶酸，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时，随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，其中 以约45-120mg/m2的剂量施用吡钼，其中以两周的间隔、以5_25mg/kg的剂量静脉内施用贝 伐单抗。所述用途可以是这样的用途，其中患有转移性结直肠癌的患者之前未接受过针对 转移性疾病的治疗。或者，所述用途可以是这样的用途，其中患有转移性结直肠癌的患者之前接受过 伊立替康方案、FOLFOX方案或FOLPI方案的治疗，其中所述癌症是难以治疗的，或者其中所 述癌症在完成所述方案的6个月内有进展。或者，所述用途可以是这样的用途，其中患有转移性结直肠癌的患者之前依次接 受过依立替康方案、FOLFOX方案和FOLPI方案中至少两种的治疗，其中所述癌症是难以治 疗的，或者其中所述癌症在完成所述方案的6个月内有进展。所述伊立替康方案或FOLFOX 方案或二者可以已伴随施用贝伐单抗。在本发明方法的多个实施方案中，所述患者之前未接受过针对转移性疾病的治 疗，或者所述患者之前未接受过针对局限性或转移性疾病的全身性治疗如化疗。例如，所述 患者可以已进行手术以切除或去除原发性肿瘤，然后用本发明的吡钼、5-氟尿嘧啶、甲酰四 氢叶酸方案(如F0LPI)中的一种进行治疗来预防或延缓癌症的进展，包括防止或延缓转移 的发生。所述患者在原发性肿瘤治疗时可以已接受过更早的化疗(在本发明的吡钼方案之 前至少6个月)。在多个实施方案中，可以出于治愈目的施用吡钼，而不仅仅是为了抑制未缓解的 疾病。可以增加吡钼的剂量以至超过造成疾病停止的量以便实现对患者的治愈。在多个实施方案中，可以同时施用吡钼和甲酰四氢叶酸。在多个实施方案中，可以在施用吡钼、甲酰四氢叶酸和贝伐单抗之后施用5-FU。在多个实施方案中，可以约每两周施用甲酰四氢叶酸和5-FU，以约每4周随甲酰 四氢叶酸施用吡钼，并且每两周施用贝伐单抗。在多个实施方案中，每次治疗患者时，可以基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡钼， 之后施用5-FU，并且以两周间隔施用贝伐单抗。在多个实施方案中，可以约200-400mg/m2的初始剂量施用甲酰四氢叶酸。在多个实施方案中，可以每次给药约1000-3000mg/m2的总剂量施用5_FU。
在多个实施方案中，可以约60-180mg/m2的剂量施用吡钼，或以约120_180mg/m2的 剂量施用吡钼。在多个实施方案中，可以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用随后的吡钼剂量。在多个实施方案中，可以约150mg/m2的剂量施用吡钼至少一次，或可以约 60-75mg/m2的剂量施用吡钼至少一次，或可以约40_45mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。在多个实施方案中，可以向患者递送累积剂量超过约900mg/m2的吡钼。在多个实施方案中，可以约10mg/kg的首次剂量静脉内施用贝伐单抗，然后每隔 一周施用约10mg/kg的剂量。在多个实施方案中，可以通过2小时的输注施用剂量为约400mg/m2的甲酰四氢叶 酸；施用甲酰四氢叶酸之后，推注剂量为约400mg/m2的5-FU ；推注5-FU之后，以46小时连 续输注剂量为约2，400mg/m2的5-FU，其中每两周向患者施用甲酰四氢叶酸和5-FU，每4周 随甲酰四氢叶酸向患者施用约60-150mg/m2的吡钼，其中至少吡钼的初始剂量约150mg/m2， 其中以约10mg/kg的初始剂量施用贝伐单抗，然后每隔一周施用一次约10mg/kg的剂量。在多个实施方案中，本发明提供约每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合约每 隔一周施用的约10mg/kg剂量的贝伐单抗来治疗对伊立替康、F0LF0X和/或FOLPI方案失 败的患有结直肠癌的患者中的转移性结直肠癌的用途。可每隔一周施用5-FU或甲酰四氢 叶酸或二者。在多个实施方案中，本发明的用途还可包括使用5-HT3受体拮抗剂。在多个实施方案中，本发明提供约每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合约每 隔一周施用的约10mg/kg剂量的贝伐单抗来治疗对接受过伊立替康、F0LF0X和/或FOLPI 治疗方案(其中使用或未用贝伐单抗或西妥昔单抗来预防复发)的患有结直肠癌的患者中 的转移性结直肠癌的用途，其中所述癌症处于缓解期。可每隔一周施用5-FU或甲酰四氢叶 酸或二者。在多个实施方案中，本发明的用途还可包括使用5-HT3受体拮抗剂。吡钼是第三代钼类似物，在临床前研究中已经证明其在体外和5-FU有协同作用， 并已经在多种癌症中进行了广泛的1期和2期测试"_22。像其他钼类似物一样，吡钼通过在 DNA中形成干扰导致细胞死亡的DNA复制和转录的共价交联而引起细胞死亡。在吡钼的动 物实验或临床试验中，尚未见报道与早期钼类似物相关的不可接受的肾毒性、耳毒性和神 经毒性"’19—22。具有对奥沙利钼的诱导抗性的几种人卵巢和结肠细胞系保留了对吡钼的敏 感性16_18。在吡钼的1期研究中，可耐受的副作用和活性指征见于患有卵巢癌、非小细胞肺 癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、结直肠癌、头颈癌、肾细胞癌、胸腺癌、胰腺癌、胃癌、平滑 肌肉瘤、肝癌、间皮瘤和前列腺癌的患者中24’25。在2期研究中，效力指征见于患有卵巢癌、 NSCLC、SCLC、间皮瘤、前列腺癌和乳腺癌的患者中。吡钼(SP-4-3)(顺式-氨合二氯(2-甲基吡啶)钼(II))以及其可用的前药和类 似物公开于美国专利5，665，771 ；6, 518，428 ；6, 413，953 ；2007年11月5日提交的美国专 利申请No. 11/982，891和PCT/GB/01/02060，其通过引用在此并入本文。可通过口服施用有 效量的吡钼和可药用载体的组合来提供本文公开的剂量，也可通过静脉内输注来提供。Avastin (贝伐单抗)是一种重组人源化单克隆IgGl抗体，在体外和体内测定系 统中显示，其结合并抑制人血管内皮生长因子(VEGF)的生物活性。在含有抗生素庆大霉素的营养培养基中于中国仓鼠卵巢哺乳动物细胞表达系统中生产贝伐单抗，其具有约149千 道尔顿的分子量。Avastin 是清澈至淡乳白色、无色至淡棕色、无菌、pH为6. 2的静脉内(IV)输注 用溶液。Avastin 以IOOmg和400mg不含防腐剂、一次性使用西林瓶的形式提供，递送4ml 或 16ml Avastin (25mg/ml)。将 IOOmg 产品配制于 240mg α，α - 二水合海藻糖、23. 2mg 磷 酸二氢钠(一水合物)、4. 8mg磷酸一氢钠(无水)、1. 6mg聚山梨酯20和USP注射用水中。 将400mg产物配制于960mg α , α-二水合海藻糖、92. 8mg磷酸二氢钠(一水合物)、19. 2mg 磷酸一氢钠(无水)、6. 4mg聚山梨酯20和USP注射用水中。推荐的剂量方案是每两周施 用10mg/kg并联合FOLFOX方案(奥沙利钼、甲酰四氢叶酸(LV)和5-氟尿嘧啶(5-FU))。目前将贝伐单抗联合基于静脉内施用5-氟尿嘧啶的化疗作为患有转移性结肠 或直肠癌(MCRC)的患者的一或二线治疗。在MCRC治疗中，与基于静脉内施用5-FU的化 疗联合使用的贝伐单抗的推荐剂量是以每14天通过静脉内输注(5mg/kg或10mg/kg)施 用。当与F0LF0X4方案联合用于治疗转移性结直肠癌(MCRC)时，贝伐单抗的推荐剂量是每 两周(14 天)10mg/kg (http://www. gene, com/gene/products/information/oncology/ avastin/insert. jsp#administration)0已经对贝伐单抗联合有机钼药物奥沙利钼以及联合多环生物碱衍生物伊立替 康用于治疗 MCRC(见 http://www. gene, com/gene/products/information/oncology/ avastin/insert. jsp)进行了评估。在奥沙利钼的一个临床试验中，将接受贝伐单抗联合 5_氟尿嘧啶(5-FU)以及甲酰四氢叶酸(LV)联合奥沙利钼(85mg/m2) (F0LF0X4方案)的患 者与伊立替康/5-FU —线治疗之后只接受F0LF0X4方案作为二线治疗的患者相比较。在贝 伐单抗治疗组中，与那些只接受F0LF0X4的患者相比，接受Avastin 联合F0LF0X4的患者 的总存活时间(OS)显著更长(中值OS 13. Omos对比10. 8mos ；风险比0. 75 [95% CI 0.63， 0. 89],ρ = 0. 001分层对数秩检验(stratified logrank test))。此外，有报道，基于研究 者的评估，经Avastin 联合F0LF0X4治疗的患者具有显著更长的无进展存活时间和更高的 >@、口向IS· (overall response rate)。通常所用的F0LF0X方案F0LF0X4、F0LF0X6和F0LF0X7都联合使用相同的生物活 性剂，但是剂量不同，如表1所示。表1 :F0LF0X方案的概要
F0LF0X权利要求
1.治疗结直肠癌的方法，包括向患有结直肠癌的患者施用吡钼、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其 中以约2-6周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲 酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，并且以一周的间隔施用贝伐单 抗至少两次。
2.权利要求1的方法，其中以约60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用所 述吡钼。
3.权利要求1的方法，其中5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周，吡钼的施用间 隔是约四周。
4.治疗结直肠癌的方法，包括向患有结直肠癌的患者施用有效量的吡钼、贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合，其 中以约2-6周的间隔通过静脉内施用吡钼以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间 隔施用贝伐单抗至少两次，其中吡钼的施用量低于吡钼的最大耐受剂量。
5.权利要求4的方法，其中以约45-150mg/m2的剂量，优选约135_150mg/m2的剂量施 用所述吡钼。
6.权利要求4的方法，其中所述吡钼、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述患有转移性结直肠癌的患者之前未接受过 转移性疾病的治疗。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述患有转移性结直肠癌的患者之前接受过伊 立替康方案、FOLFOX方案或FOLPI方案的治疗，其中所述癌症是难以治疗的，或其中所述癌 症在完成所述方案的6个月内有进展。
9.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述患有转移性结直肠癌的患者之前依次接受 过依立替康方案、FOLFOX方案和FOLPI方案中至少两种的治疗，其中所述癌症是难以治疗 的，或其中所述癌症在完成方案的6个月内有进展。
10.权利要求1-6中任一项的方法，其中以包含含有水、渗透压调节剂和约0.5mg/ml溶 解吡钼的等渗溶液的剂型来施用吡钼，其中所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。
11.权利要求8的方法，其中所述依立替康方案或所述FOLFOX方案或二者都伴有贝伐 单抗的施用。
12.权利要求11的方法，其中同时施用所述吡钼和所述甲酰四氢叶酸。
13.权利要求9的方法，其中所述依立替康方案或所述FOLFOX方案或二者都伴有贝伐 单抗的施用。
14.权利要求13的方法，其中同时施用所述吡钼和所述甲酰四氢叶酸。
15.权利要求1-6中任一项的方法，其中在施用所述吡钼、甲酰四氢叶酸和贝伐单抗之 后施用所述5-FU。
16.权利要求1的方法，其中约每两周施用所述甲酰四氢叶酸和所述5-FU，约每4周随 所述甲酰四氢叶酸施用所述吡钼，每两周施用所述贝伐单抗。
17.权利要求4的方法，其中每次治疗患者时，基本上与所述甲酰四氢叶酸同时施用所 述吡钼，之后施用所述5-FU，并且以两周间隔施用所述贝伐单抗。
18.权利要求1-6中任一项的方法，其中以约200-400mg/m2的初始剂量施用所述甲酰四氢叶酸。
19.权利要求1-6中任一项的方法，其中以每次施用约1000-3000mg/m2的总剂量施用 所述5-FU。
20.权利要求1-6中任一项的方法，其中以约120-150mg/m2的剂量施用所述吡钼。
21.权利要求1-6中任一项的方法，其中以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用随 后的吡钼剂量。
22.权利要求1-6中任一项的方法，其中以约150mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。
23.权利要求1的方法，其中以约60-75mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。
24.权利要求4的方法，其中以约40-45mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。
25.权利要求1-6中任一项的方法，其中向所述患者施用累积剂量超过约900mg/m2的 吡钼。
26.权利要求1-6中任一项的方法，其中以约10mg/kg的首次剂量静脉内施用贝伐单 抗，然后每隔一周施用约10mg/kg的剂量。
27.权利要求1的方法，其中所述甲酰四氢叶酸通过输注2小时的形式以约400mg/m2 的剂量施用；施用所述甲酰四氢叶酸之后，推注剂量约400mg/m2的5-FU ；5-FU推注之后，46 小时连续输注剂量约2，400mg/m2的5-FU ；其中每两周向所述患者施用所述甲酰四氢叶酸 和所述5-FU，每4周随所述甲酰四氢叶酸向所述患者施用约60-150mg/m2的吡钼，其中至少 所述吡钼的初始剂量是约150mg/m2，其中以约10mg/kg的初始剂量施用所述贝伐单抗，然后 每隔一周施用一次约10mg/kg的剂量。
28.治疗结直肠癌的方法，包括(a)确定对FOLFOX和/或FOLPI方案失败的患有结直肠癌的患者；以及(b)每21天向所述患者施用约5-150mg/m2的吡钼，并且每隔一周联合施用约10mg/kg 剂量的贝伐单抗。
29.治疗结直肠癌的方法，包括(a)确定接受过伊立替康、F0LF0X或FOLPI方案的患有结直肠癌的患者，其中使用或不 使用贝伐单抗或西妥昔单抗，其中所述癌症处于缓解期，以及(b)每21天向所述患者施用约5-150mg/m2的吡钼，并且每隔一周联合施用约10mg/kg 剂量的贝伐单抗，其中使用或不使用5-FU或甲酰四氢叶酸或两者，作为辅助治疗来预防复 发。
30.权利要求1-6中任一项的方法，还包括施用5-HT3受体拮抗剂。
31.吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸来治疗结直肠癌的用途， 其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用所述5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧 啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，以一周的间隔施用西妥 昔单抗至少两次。
32.权利要求31的用途，其中以约60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用 所述吡钼。
33.权利要求31的用途，其中所述5-FU和所述甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周，所 述吡钼的施用间隔是约四周。
34.吡钼联合贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的用途，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用所述吡钼以及所述5-FU和所述甲酰四氢叶酸至少两次，并且以一周的间隔施用西 妥昔单抗至少两次，其中吡钼的施用量低于吡钼的最大耐受剂量。
35.权利要求34的用途，其中以约45-150mg/m2的剂量，优选约135-150mg/m2的剂量 施用所述吡钼。
36.权利要求34的用途，其中所述吡钼、所述5-FU和所述甲酰四氢叶酸的施用间隔是 约两周。
37.权利要求31-36中任一项的用途，其中所述患有转移性结直肠癌的患者之前未接 受过转移性疾病的治疗。
38.权利要求31-36中任一项的用途，其中所述患有转移性结直肠癌的患者之前接受 过伊立替康方案、FOLFOX方案或FOLPI方案的治疗，其中所述癌症是难以治疗的，或其中所 述癌症在完成方案的6个月内有进展。
39.权利要求31-36中任一项的用途，其中所述患有转移性结直肠癌的患者之前依次 接受过依立替康方案、FOLFOX方案和FOLPI方案中至少两种的治疗，其中所述癌症是难以 治疗的，或其中所述癌症在完成方案的6个月内有进展。
40.权利要求38的用途，其中所述依立替康方案或所述FOLFOX方案或二者都伴有贝伐 单抗的施用。
41.权利要求40的用途，其中同时施用所述吡钼和甲酰四氢叶酸。
42.权利要求39的用途，其中所述依立替康方案或所述FOLFOX方案或二者都伴有贝伐 单抗的施用。
43.权利要求42的用途，其中同时施用所述吡钼和甲酰四氢叶酸。
44.权利要求31-36中任一项的用途，其中在施用所述吡钼、甲酰四氢叶酸和贝伐单抗 之后施用所述5-FU。
45.权利要求31的用途，其中约每两周施用所述甲酰四氢叶酸和所述5-FU，约每4周 随所述甲酰四氢叶酸施用所述吡钼，每两周施用所述贝伐单抗。
46.权利要求34的用途，其中每次治疗患者时，基本上与所述甲酰四氢叶酸同时施用 所述吡钼，之后施用所述5-FU，以两周间隔施用所述贝伐单抗。
47.权利要求31-36中任一项的用途，其中以约200-400mg/m2的初始剂量施用所述甲 酰四氢叶酸。
48.权利要求31-36中任一项的用途，其中以每次施用约1000-3000mg/m2的总剂量施 用所述5-FU。
49.权利要求31-36中任一项的用途，其中以约60-180mg/m2的剂量施用所述吡钼。
50.权利要求49的用途，其中以约120-150mg/m2的剂量施用所述吡钼。
51.权利要求31-36中任一项的用途，其中以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用 随后的吡钼剂量。
52.权利要求50的用途，其中以约150mg/m2的剂量施用所述吡钼至少一次。
53.权利要求31的用途，其中以约60-75mg/m2的剂量施用所述吡钼至少一次。
54.权利要求34的用途，其中以约40-45mg/m2的剂量施用所述吡钼至少一次。
55.权利要求31-36中任一项的用途，其中向所述患者施用累积剂量超过约900mg/m2 的吡钼。
56.权利要求31-36中任一项的用途，其中以约10mg/kg的首次剂量静脉内施用所述贝 伐单抗，然后每隔一周施用约10mg/kg的剂量。
57.权利要求31的用途，其中所述甲酰四氢叶酸通过输注2小时的形式以约400mg/m2 的剂量施用；施用所述甲酰四氢叶酸之后，推注剂量约400mg/m2的5-FU ；5-FU推注之后，46 小时连续输注剂量约2，400mg/m2的5-FU ；其中每两周向所述患者施用所述甲酰四氢叶酸 和所述5-FU，每4周随甲酰四氢叶酸向所述患者施用约60-150mg/m2的吡钼，其中至少所述 吡钼的初始剂量是约150mg/m2，其中以约10mg/kg的初始剂量施用所述贝伐单抗，然后每隔 一周施用一次约10mg/kg的剂量。
58.约每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合约每隔一周施用的约10mg/kg剂量的 贝伐单抗用于治疗对伊立替康、FOLFOX和/或FOLPI方案失败的患有结直肠癌的患者中转 移性结直肠癌的用途。
59.权利要求58的用途，还包括使用每隔一周施用的5-FU或甲酰四氢叶酸或两者。
60.权利要求58的用途，还包括使用5-HT3受体拮抗剂。
61.约每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合约每隔一周的约10mg/kg剂量的贝伐 单抗用于治疗对接受过伊立替康、F0LF0X和/或FOLPI方案并且使用或不使用贝伐单抗或 西妥昔单抗以预防复发的患有结直肠癌的患者中转移性结直肠癌的用途，其中所述癌症处 于缓解期。
62.权利要求61的用途，还包括使用每隔一周施用的5-FU或甲酰四氢叶酸或两者。
63.权利要求61的用途，还包括使用5-HT3受体拮抗剂。
64.适于向患者静脉内施用FOLPI+贝伐单抗方案的药盒；所述药盒包括含有吡钼溶液 的第一容器和含有贝伐单抗(Avastin )溶液的第二容器；还包括适于独立连接至所述第 一容器、所述第二容器和单一静脉内施用管的偶联装置，从而能够同时向所述患者施用所 述第一和所述第二容器的内容物；所述药盒还包括适于向所述患者静脉内施用的含有甲酰 四氢叶酸溶液的容器和/或含有5-FU溶液的容器；还任选地包括使用说明书。
65.权利要求64的药盒，其中所述第一容器包含含有等渗溶液的剂型，所述等渗溶液 含有水、渗透压调节剂和约0. 5mg/ml溶解吡钼，其中所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。
全文摘要
本发明提供在多种治疗方案中通过联合施用铂抗癌药物吡铂和贝伐单抗(Avastin)以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的方法。本发明还提供吡铂联合贝伐单抗以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途。
文档编号A61K33/24GK102006875SQ200980109758
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者大卫·A·卡林, 罗纳德·A·马特尔 申请人:帕纳德制药公司
技术领域：
在美国，结直肠癌仍然是癌症相关死亡的第二大常见原因，也是其他国家癌症相 关死亡的重要原因^几十年来，批准用于治疗转移性结直肠癌(MCRC)的化疗药物只有 5-氟尿嘧啶(5-FU)，它仍然是大多数晚期疾病患者的一线化疗方案的主要药物。然而，过 去的十年中在结直肠癌治疗方面已取得了很大进展，包括几种新型治疗剂包括伊立替康 (irinotecan)、奥沙利钼(oxaliplatin)、卡培他滨(capecitabine)以及最近的西妥昔单 抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizumab)的批准2’3。重要的是，已经设计出使用这些药物 的多种新的化疗方案，这导致响应率提高以及进展时间和晚期疾病患者的中位存活期不断 增加2’3。对于作为单药疗法的5-FU/甲酰四氢叶酸、伊立替康、奥沙利钼的响应率低(分别 是23 %，18 %和12 % )，无进展的存活期短(分别是中位4. 0、4. 3和4. 0个月)，中位存活期 也短，大约(分别是12、12和14.5个月)4。随着使用依立替康和奥沙利钼的基于5-FU的联 合化疗方案“FOLFOX方案”的引入，响应率显著提高，据报道，响应率高达64% (F0LF0X7)， 在一些报道中，进展时间从8. 9到12. 3个月，中位存活期现已接近大约20个月2_4。Avastin (贝伐单抗)是一种重组人源化单克隆IgGl抗体，在体外和体内测定系 统中显示，其结合并抑制人血管内皮生长因子(VEGF)的生物活性。贝伐单抗结合VEGF并 阻止VEGF和其内皮细胞表面上的受体(Flt-I和KDR)相互作用。VEGF和其受体的相互作 用在体外血管生成模型中导致内皮细胞增殖和新血管的生成。向裸(无胸腺)小鼠结肠癌 异种移植模型施用贝伐单抗引起微血管生长的减少以及对转移疾病进展的抑制。贝伐单抗含有人框架区以及鼠抗体的互补决定区，其结合VEGF(Presta LG、Chen H、0' Connor SJ、Chisholm V、Meng YG>Krummen L^,Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997 ；57 :4593_9)。在含有抗生素庆大霉素的营养培养 基中于中国仓鼠卵巢哺乳动物细胞表达系统中生产贝伐单抗，其具有约149千道尔顿的分 子量。顺钼(首个钼类似物)是在约20年前引入的，目前仍然广泛使用。顺钼批准之后 是卡钼(Carboplatin)的批准，最近批准了奥沙利钼。使用钼类似物的治疗受其毒性限制。而神经毒性和肾毒性是顺钼治疗后观察到的主要剂量限制性毒性(dose limiting toxicity，DLT)，骨髓抑制是卡钼治疗之后最显著的 毒性。已知卡钼会引起导致骨髓恢复缓慢的累积的剂量相关毒性。有大量文献证明用奥沙 利钼治疗的患者中具有外周神经毒性。含伊立替康的方案与严重腹泻和其他胃肠道毒性有关，而那些含有奥沙利钼的方 案与神经毒性有关2,。观察到的神经毒性有两种类型第一种，累积的以及经常是伴有可 干扰功能的感觉异常的剂量限制性感觉丧失，第二种，限制患者接受FOLFOX方案的受干扰 的冷敏感性h°。钼类似物的效力也受几种(先天性或获得性)抗性机制的限制，包括受损的细胞 摄取、硫醇类[例如还原型谷胱甘肽]导致的细胞内失活、以及增强的DNA修复和/或提高 的对钼-DNA加合物的耐受性23。临床前研究表明，吡钼可以克服这三种抗性机制。这已在 体外通过利用表现出顺钼抗性的人卵巢癌异种移植肿瘤模型得以证明13_17。
发明内容
本发明涉及用吡钼、贝伐单抗(Avastin )以及任选地5_氟尿嘧啶和/或甲酰四 氢叶酸治疗结直肠癌的方法；还涉及吡钼联合贝伐单抗(Avastin )以及任选地5-氟尿嘧 啶和/或甲酰四氢叶酸治疗转移性结直肠癌的用途。在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患结直肠癌的患者 施用吡钼、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其中以约2-6周的间隔通过静脉 内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲 酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，并且以一周的间隔施用贝伐单抗至少两次。例如，可以以约 60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用吡钼。例如，5-FU和甲酰四氢叶酸的施用 间隔可以是约两周，吡钼的施用间隔可以是约四周。在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有结直肠癌的患 者施用有效量的吡钼、贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合，其中以约2-6周的间隔通过 静脉内施用吡钼以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施用贝伐单抗至少两 次，其中吡钼的施用量低于吡钼的最大耐受剂量。例如，可以以约45-150mg/m2的剂量，优 选约135-150mg/m2的剂量施用吡钼。例如，吡钼、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔可以是 约两周。本发明的另一个实施方案提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有转移性结直肠癌 的患者施用吡钼、贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸，其中以约2周的间隔通过静脉内施用 5-FU和甲酰四氢叶酸，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时，随甲酰四氢叶酸和5-FU施用 吡钼，其中以约45-120mg/m2的剂量施用吡钼，其中以两周的间隔、以约5_25mg/kg的剂量 (优选10mg/kg)的剂量静脉内施用贝伐单抗。在本发明的另一个实施方案中，基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡钼，在用5-FU 和甲酰四氢叶酸治疗患者时每隔一次(如每四周)施用吡钼。贝伐单抗与吡钼同时施用， 随后是每两周施用。可以约200-500mg/m2，优选约400mg/m2的剂量施用甲酰四氢叶酸。以 约60-180mg/m2的剂量施用吡钼。每14天以10mg/kg的剂量通过输注施用配制成如上所述 Avastin 溶液的贝伐单抗。以约1000-3000mg/m2的总剂量施用5-FU。甲酰四氢叶酸和 5-FU的优选治疗周期是每两周，吡钼是以每4周施用，如约60-75mg/m2的低剂量(如60mg/m2)，或约 120-180mg/m2(优选约 120_150mg/m2)的高剂量，如约 150mg/m2。本发明还提供这样的方法，其包括以包含含有水、渗透压调节剂(tonicity adjuster)和约0. 5mg/ml溶解吡钼的等渗溶液的剂型施用吡钼。根据本文所公开的给药方 案，所述剂型还可包含有效量的溶解的或分散的5-FU和/或甲酰四氢叶酸。所述剂型还不 含防腐剂或抑菌剂。可以施用合适体积的剂型以达到所期望的治疗剂量。所述剂型还可包含含有吡钼溶液的第一容器和含有贝伐单抗溶液的第二容器。这 两个容器还可包含向患者同时施用内容物的装置，例如，所述容器可以是可独立连接至单 一静脉注射管(single intravenous tube)的塑料静脉注射袋(intravenous bag)，从而可 以同时向患者施用各容器的内容物，如，通过一个Y形连接器(Y-Iink)。这些容器可以和关 于其最终使用的说明书一起包装在例如药盒中。独立包装的甲酰四氢叶酸溶液和/或独立 包装的5-FU溶液也可包含在所述药盒内。吡钼溶液可以是浓度约0. 5mg/mL的吡钼剂型， 其任选地包含渗透压调节剂如氯化钠，其中所述剂型中不存在抑菌剂防腐剂。在一个实施方案中，本发明提供吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲 酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU 施用吡钼，以两周的间隔施用贝伐单抗至少两次。在一个实施方案中，本发明提供吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约两周的间隔通过静脉内施用吡钼、5-FU和 甲酰四氢叶酸至少两次，以两周的间隔施用贝伐单抗至少两次，其中以所述组合施用时，吡 钼的量低于吡钼的最大耐受剂量。在一个实施方案中，本发明提供吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约2周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰四 氢叶酸，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时，随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，其中以 约45-120mg/m2的剂量施用吡钼，其中以两周的间隔、以5_25mg/kg的剂量静脉内施用贝伐 单抗。在一个实施方案中，本发明提供约每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合约每 隔一周(every other week)施用的约10mg/kg剂量的贝伐单抗来治疗对伊立替康、FOLFOX 和/或FOLPI方案失败的患有结直肠癌的患者中转移性结直肠癌的用途。在一个实施方案中，本发明提供约每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合约每 隔一周施用的约10mg/kg剂量的贝伐单抗来治疗已接受伊立替康、F0LF0X和/或FOLPI方 案(其中使用或不使用贝伐单抗或西妥昔单抗来预防复发)的患有结直肠癌的患者中转移 性结直肠癌的用途，其中所述癌症处于缓解期。发明详述在一个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有转移性结直肠 癌的患者施用吡钼、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其中以约2-6周的间隔 通过静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔 一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，以两周的间隔施用贝伐单抗至少两次。在另一个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有转移性结直 肠癌的患者施用有效量的吡钼、贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合，其中以约两周的间隔通过静脉内施用吡钼、5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以两周的间隔(每两周)施用贝伐 单抗至少两次，其中当以所述组合施用时吡钼的量低于吡钼的最大耐受剂量。本发明的另一个实施方案提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有转移性结直肠癌 的患者施用吡钼、贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸，其中以约两周的间隔通过静脉内施用 5-FU和甲酰四氢叶酸，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时，随甲酰四氢叶酸和5-FU施用 吡钼，其中以约45-120mg/m2的剂量施用吡钼，其中以两周的间隔、以约5_25mg/kg(优选 10mg/kg)的剂量静脉内施用贝伐单抗。在本发明的另一个实施方案中，基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡钼，在用5-FU 和甲酰四氢叶酸治疗患者时每隔一次(如每四周)施用吡钼。贝伐单抗与吡钼同时施用， 随后是每两周施用。可以约200-500mg/m2，优选约400mg/m2的剂量施用甲酰四氢叶酸。以 约60-180mg/m2的剂量施用吡钼。每14天以10mg/kg的剂量通过输注施用配制成如上所 述Avastin 溶液的贝伐单抗。以约1000-3000mg/m2的总剂量施用5-FU。甲酰四氢叶酸和 5-FU的优选治疗周期是每两周，吡钼是每4周施用，如约60-75mg/m2的低剂量(如60mg/ m2)，或约 120-180mg/m2(优选约 120_150mg/m2)的高剂量，如约 150mg/m2。因此，在本发明的一个实施方案中，甲酰四氢叶酸以200-500mg/m2的剂量通过 输注约2小时，如果施用吡钼则与吡钼同时施用，其中吡钼的剂量是120-180mg/m2，如约 150mg/m2 ；施用甲酰四氢叶酸和吡钼之后，通过推注施用约400mg/m2剂量的5-FU ；施用 5-FU之后，施用剂量为600mg/m2或2，400mg/m2的5-FU，优选分别以22小时或46小时连续 输注的形式施用，其中以两周的间隔向患者提供甲酰四氢叶酸和5-FU，以4周的交替间隔 向患者提供甲酰四氢叶酸、吡钼和5-FU。如上所述施用贝伐单抗，初始剂量为10mg/kg，随后是每两周10mg/kg的剂量。在 另一个实施方案中，施用约45-75mg/m2的低剂量吡钼，如约60_75mg/m2，如约60mg/m2。这 种5-FU/甲酰四氢叶酸/吡钼方案广义上可称为FOLPI方案，在本发明中，还补充了贝伐单 抗的输注。在本发明的另一个实施方案中，以400mg/m2的剂量通过输注2小时来施用甲酰四 氢叶酸；施用甲酰四氢叶酸后，以400mg/m2的剂量推注5-FU ；推注5-FU后，通过肠胃外施 用剂量为400mg/m2或2，400mg/m2的5-FU，优选分别以22小时或46小时连续输注的形式 施用；每两周进行甲酰四氢叶酸和5-FU的施用；其中以高达约50mg/m2 (如约40-50mg/m2， 如约45mg/m2)的剂量，每两周与甲酰四氢叶酸一起施用吡钼，优选同时施用。也可以施用 约45-105mg/m2的吡钼剂量。如前所述，每周给予贝伐单抗。出乎意料地发现，在某些情形下，在每个治疗周期中与甲酰四氢叶酸和5-FU —起 联合施用低剂量的吡钼，在产生治疗相应方面，与以相同间隔给予更高剂量(如最大耐受 剂量(MTD))同样有效或与之相比更有效。下面讨论针对2周和4周吡钼施用计划的MTD。 优选地，初始治疗中的这种剂量低于或显著低于MTD。这种剂量范围可从每两周约40至 60mg/m2吡钼，其与甲酰四氢叶酸和贝伐单抗一起给予，随后给予5-FU，如下所述。出乎意料地发现，总累积剂量超过约900mg/m2的吡钼可被患者耐受，而没有观察 到二级或以上的神经病变。在本发明方法的一个实施方案中，优选患者以前没有接受过针对转移性疾病的全 身性治疗如化疗。然而，患者可在原发性肿瘤治疗时接受过更早的辅助治疗(在本发明的吡钼_贝伐单抗治疗之前至少六个月)。在一个实施方案中，本发明提供吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰 四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时，每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU 施用吡钼，并且以两周的间隔施用贝伐单抗至少两次。在一个实施方案中，本发明提供吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约两周的间隔通过静脉内施用吡钼、5-FU和 甲酰四氢叶酸至少两次，以两周的间隔施用贝伐单抗至少两次，其中以所述组合施用时，吡 钼的量低于吡钼的最大耐受剂量。在一个实施方案中，本发明提供吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约两周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰 四氢叶酸，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时，随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，其中 以约45-120mg/m2的剂量施用吡钼，其中以两周的间隔、以5_25mg/kg的剂量静脉内施用贝 伐单抗。所述用途可以是这样的用途，其中患有转移性结直肠癌的患者之前未接受过针对 转移性疾病的治疗。或者，所述用途可以是这样的用途，其中患有转移性结直肠癌的患者之前接受过 伊立替康方案、FOLFOX方案或FOLPI方案的治疗，其中所述癌症是难以治疗的，或者其中所 述癌症在完成所述方案的6个月内有进展。或者，所述用途可以是这样的用途，其中患有转移性结直肠癌的患者之前依次接 受过依立替康方案、FOLFOX方案和FOLPI方案中至少两种的治疗，其中所述癌症是难以治 疗的，或者其中所述癌症在完成所述方案的6个月内有进展。所述伊立替康方案或FOLFOX 方案或二者可以已伴随施用贝伐单抗。在本发明方法的多个实施方案中，所述患者之前未接受过针对转移性疾病的治 疗，或者所述患者之前未接受过针对局限性或转移性疾病的全身性治疗如化疗。例如，所述 患者可以已进行手术以切除或去除原发性肿瘤，然后用本发明的吡钼、5-氟尿嘧啶、甲酰四 氢叶酸方案(如F0LPI)中的一种进行治疗来预防或延缓癌症的进展，包括防止或延缓转移 的发生。所述患者在原发性肿瘤治疗时可以已接受过更早的化疗(在本发明的吡钼方案之 前至少6个月)。在多个实施方案中，可以出于治愈目的施用吡钼，而不仅仅是为了抑制未缓解的 疾病。可以增加吡钼的剂量以至超过造成疾病停止的量以便实现对患者的治愈。在多个实施方案中，可以同时施用吡钼和甲酰四氢叶酸。在多个实施方案中，可以在施用吡钼、甲酰四氢叶酸和贝伐单抗之后施用5-FU。在多个实施方案中，可以约每两周施用甲酰四氢叶酸和5-FU，以约每4周随甲酰 四氢叶酸施用吡钼，并且每两周施用贝伐单抗。在多个实施方案中，每次治疗患者时，可以基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡钼， 之后施用5-FU，并且以两周间隔施用贝伐单抗。在多个实施方案中，可以约200-400mg/m2的初始剂量施用甲酰四氢叶酸。在多个实施方案中，可以每次给药约1000-3000mg/m2的总剂量施用5_FU。
在多个实施方案中，可以约60-180mg/m2的剂量施用吡钼，或以约120_180mg/m2的 剂量施用吡钼。在多个实施方案中，可以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用随后的吡钼剂量。在多个实施方案中，可以约150mg/m2的剂量施用吡钼至少一次，或可以约 60-75mg/m2的剂量施用吡钼至少一次，或可以约40_45mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。在多个实施方案中，可以向患者递送累积剂量超过约900mg/m2的吡钼。在多个实施方案中，可以约10mg/kg的首次剂量静脉内施用贝伐单抗，然后每隔 一周施用约10mg/kg的剂量。在多个实施方案中，可以通过2小时的输注施用剂量为约400mg/m2的甲酰四氢叶 酸；施用甲酰四氢叶酸之后，推注剂量为约400mg/m2的5-FU ；推注5-FU之后，以46小时连 续输注剂量为约2，400mg/m2的5-FU，其中每两周向患者施用甲酰四氢叶酸和5-FU，每4周 随甲酰四氢叶酸向患者施用约60-150mg/m2的吡钼，其中至少吡钼的初始剂量约150mg/m2， 其中以约10mg/kg的初始剂量施用贝伐单抗，然后每隔一周施用一次约10mg/kg的剂量。在多个实施方案中，本发明提供约每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合约每 隔一周施用的约10mg/kg剂量的贝伐单抗来治疗对伊立替康、F0LF0X和/或FOLPI方案失 败的患有结直肠癌的患者中的转移性结直肠癌的用途。可每隔一周施用5-FU或甲酰四氢 叶酸或二者。在多个实施方案中，本发明的用途还可包括使用5-HT3受体拮抗剂。在多个实施方案中，本发明提供约每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合约每 隔一周施用的约10mg/kg剂量的贝伐单抗来治疗对接受过伊立替康、F0LF0X和/或FOLPI 治疗方案(其中使用或未用贝伐单抗或西妥昔单抗来预防复发)的患有结直肠癌的患者中 的转移性结直肠癌的用途，其中所述癌症处于缓解期。可每隔一周施用5-FU或甲酰四氢叶 酸或二者。在多个实施方案中，本发明的用途还可包括使用5-HT3受体拮抗剂。吡钼是第三代钼类似物，在临床前研究中已经证明其在体外和5-FU有协同作用， 并已经在多种癌症中进行了广泛的1期和2期测试"_22。像其他钼类似物一样，吡钼通过在 DNA中形成干扰导致细胞死亡的DNA复制和转录的共价交联而引起细胞死亡。在吡钼的动 物实验或临床试验中，尚未见报道与早期钼类似物相关的不可接受的肾毒性、耳毒性和神 经毒性"’19—22。具有对奥沙利钼的诱导抗性的几种人卵巢和结肠细胞系保留了对吡钼的敏 感性16_18。在吡钼的1期研究中，可耐受的副作用和活性指征见于患有卵巢癌、非小细胞肺 癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、结直肠癌、头颈癌、肾细胞癌、胸腺癌、胰腺癌、胃癌、平滑 肌肉瘤、肝癌、间皮瘤和前列腺癌的患者中24’25。在2期研究中，效力指征见于患有卵巢癌、 NSCLC、SCLC、间皮瘤、前列腺癌和乳腺癌的患者中。吡钼(SP-4-3)(顺式-氨合二氯(2-甲基吡啶)钼(II))以及其可用的前药和类 似物公开于美国专利5，665，771 ；6, 518，428 ；6, 413，953 ；2007年11月5日提交的美国专 利申请No. 11/982，891和PCT/GB/01/02060，其通过引用在此并入本文。可通过口服施用有 效量的吡钼和可药用载体的组合来提供本文公开的剂量，也可通过静脉内输注来提供。Avastin (贝伐单抗)是一种重组人源化单克隆IgGl抗体，在体外和体内测定系 统中显示，其结合并抑制人血管内皮生长因子(VEGF)的生物活性。在含有抗生素庆大霉素的营养培养基中于中国仓鼠卵巢哺乳动物细胞表达系统中生产贝伐单抗，其具有约149千 道尔顿的分子量。Avastin 是清澈至淡乳白色、无色至淡棕色、无菌、pH为6. 2的静脉内(IV)输注 用溶液。Avastin 以IOOmg和400mg不含防腐剂、一次性使用西林瓶的形式提供，递送4ml 或 16ml Avastin (25mg/ml)。将 IOOmg 产品配制于 240mg α，α - 二水合海藻糖、23. 2mg 磷 酸二氢钠(一水合物)、4. 8mg磷酸一氢钠(无水)、1. 6mg聚山梨酯20和USP注射用水中。 将400mg产物配制于960mg α , α-二水合海藻糖、92. 8mg磷酸二氢钠(一水合物)、19. 2mg 磷酸一氢钠(无水)、6. 4mg聚山梨酯20和USP注射用水中。推荐的剂量方案是每两周施 用10mg/kg并联合FOLFOX方案(奥沙利钼、甲酰四氢叶酸(LV)和5-氟尿嘧啶(5-FU))。目前将贝伐单抗联合基于静脉内施用5-氟尿嘧啶的化疗作为患有转移性结肠 或直肠癌(MCRC)的患者的一或二线治疗。在MCRC治疗中，与基于静脉内施用5-FU的化 疗联合使用的贝伐单抗的推荐剂量是以每14天通过静脉内输注(5mg/kg或10mg/kg)施 用。当与F0LF0X4方案联合用于治疗转移性结直肠癌(MCRC)时，贝伐单抗的推荐剂量是每 两周(14 天)10mg/kg (http://www. gene, com/gene/products/information/oncology/ avastin/insert. jsp#administration)0已经对贝伐单抗联合有机钼药物奥沙利钼以及联合多环生物碱衍生物伊立替 康用于治疗 MCRC(见 http://www. gene, com/gene/products/information/oncology/ avastin/insert. jsp)进行了评估。在奥沙利钼的一个临床试验中，将接受贝伐单抗联合 5_氟尿嘧啶(5-FU)以及甲酰四氢叶酸(LV)联合奥沙利钼(85mg/m2) (F0LF0X4方案)的患 者与伊立替康/5-FU —线治疗之后只接受F0LF0X4方案作为二线治疗的患者相比较。在贝 伐单抗治疗组中，与那些只接受F0LF0X4的患者相比，接受Avastin 联合F0LF0X4的患者 的总存活时间(OS)显著更长(中值OS 13. Omos对比10. 8mos ；风险比0. 75 [95% CI 0.63， 0. 89],ρ = 0. 001分层对数秩检验(stratified logrank test))。此外，有报道，基于研究 者的评估，经Avastin 联合F0LF0X4治疗的患者具有显著更长的无进展存活时间和更高的 >@、口向IS· (overall response rate)。通常所用的F0LF0X方案F0LF0X4、F0LF0X6和F0LF0X7都联合使用相同的生物活 性剂，但是剂量不同，如表1所示。表1 :F0LF0X方案的概要
F0LF0X权利要求
1.治疗结直肠癌的方法，包括向患有结直肠癌的患者施用吡钼、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其 中以约2-6周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲 酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，并且以一周的间隔施用贝伐单 抗至少两次。
2.权利要求1的方法，其中以约60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用所 述吡钼。
3.权利要求1的方法，其中5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周，吡钼的施用间 隔是约四周。
4.治疗结直肠癌的方法，包括向患有结直肠癌的患者施用有效量的吡钼、贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合，其 中以约2-6周的间隔通过静脉内施用吡钼以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间 隔施用贝伐单抗至少两次，其中吡钼的施用量低于吡钼的最大耐受剂量。
5.权利要求4的方法，其中以约45-150mg/m2的剂量，优选约135_150mg/m2的剂量施 用所述吡钼。
6.权利要求4的方法，其中所述吡钼、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述患有转移性结直肠癌的患者之前未接受过 转移性疾病的治疗。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述患有转移性结直肠癌的患者之前接受过伊 立替康方案、FOLFOX方案或FOLPI方案的治疗，其中所述癌症是难以治疗的，或其中所述癌 症在完成所述方案的6个月内有进展。
9.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述患有转移性结直肠癌的患者之前依次接受 过依立替康方案、FOLFOX方案和FOLPI方案中至少两种的治疗，其中所述癌症是难以治疗 的，或其中所述癌症在完成方案的6个月内有进展。
10.权利要求1-6中任一项的方法，其中以包含含有水、渗透压调节剂和约0.5mg/ml溶 解吡钼的等渗溶液的剂型来施用吡钼，其中所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。
11.权利要求8的方法，其中所述依立替康方案或所述FOLFOX方案或二者都伴有贝伐 单抗的施用。
12.权利要求11的方法，其中同时施用所述吡钼和所述甲酰四氢叶酸。
13.权利要求9的方法，其中所述依立替康方案或所述FOLFOX方案或二者都伴有贝伐 单抗的施用。
14.权利要求13的方法，其中同时施用所述吡钼和所述甲酰四氢叶酸。
15.权利要求1-6中任一项的方法，其中在施用所述吡钼、甲酰四氢叶酸和贝伐单抗之 后施用所述5-FU。
16.权利要求1的方法，其中约每两周施用所述甲酰四氢叶酸和所述5-FU，约每4周随 所述甲酰四氢叶酸施用所述吡钼，每两周施用所述贝伐单抗。
17.权利要求4的方法，其中每次治疗患者时，基本上与所述甲酰四氢叶酸同时施用所 述吡钼，之后施用所述5-FU，并且以两周间隔施用所述贝伐单抗。
18.权利要求1-6中任一项的方法，其中以约200-400mg/m2的初始剂量施用所述甲酰四氢叶酸。
19.权利要求1-6中任一项的方法，其中以每次施用约1000-3000mg/m2的总剂量施用 所述5-FU。
20.权利要求1-6中任一项的方法，其中以约120-150mg/m2的剂量施用所述吡钼。
21.权利要求1-6中任一项的方法，其中以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用随 后的吡钼剂量。
22.权利要求1-6中任一项的方法，其中以约150mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。
23.权利要求1的方法，其中以约60-75mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。
24.权利要求4的方法，其中以约40-45mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。
25.权利要求1-6中任一项的方法，其中向所述患者施用累积剂量超过约900mg/m2的 吡钼。
26.权利要求1-6中任一项的方法，其中以约10mg/kg的首次剂量静脉内施用贝伐单 抗，然后每隔一周施用约10mg/kg的剂量。
27.权利要求1的方法，其中所述甲酰四氢叶酸通过输注2小时的形式以约400mg/m2 的剂量施用；施用所述甲酰四氢叶酸之后，推注剂量约400mg/m2的5-FU ；5-FU推注之后，46 小时连续输注剂量约2，400mg/m2的5-FU ；其中每两周向所述患者施用所述甲酰四氢叶酸 和所述5-FU，每4周随所述甲酰四氢叶酸向所述患者施用约60-150mg/m2的吡钼，其中至少 所述吡钼的初始剂量是约150mg/m2，其中以约10mg/kg的初始剂量施用所述贝伐单抗，然后 每隔一周施用一次约10mg/kg的剂量。
28.治疗结直肠癌的方法，包括(a)确定对FOLFOX和/或FOLPI方案失败的患有结直肠癌的患者；以及(b)每21天向所述患者施用约5-150mg/m2的吡钼，并且每隔一周联合施用约10mg/kg 剂量的贝伐单抗。
29.治疗结直肠癌的方法，包括(a)确定接受过伊立替康、F0LF0X或FOLPI方案的患有结直肠癌的患者，其中使用或不 使用贝伐单抗或西妥昔单抗，其中所述癌症处于缓解期，以及(b)每21天向所述患者施用约5-150mg/m2的吡钼，并且每隔一周联合施用约10mg/kg 剂量的贝伐单抗，其中使用或不使用5-FU或甲酰四氢叶酸或两者，作为辅助治疗来预防复 发。
30.权利要求1-6中任一项的方法，还包括施用5-HT3受体拮抗剂。
31.吡钼联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸来治疗结直肠癌的用途， 其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用所述5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧 啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，以一周的间隔施用西妥 昔单抗至少两次。
32.权利要求31的用途，其中以约60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用 所述吡钼。
33.权利要求31的用途，其中所述5-FU和所述甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周，所 述吡钼的施用间隔是约四周。
34.吡钼联合贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的用途，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用所述吡钼以及所述5-FU和所述甲酰四氢叶酸至少两次，并且以一周的间隔施用西 妥昔单抗至少两次，其中吡钼的施用量低于吡钼的最大耐受剂量。
35.权利要求34的用途，其中以约45-150mg/m2的剂量，优选约135-150mg/m2的剂量 施用所述吡钼。
36.权利要求34的用途，其中所述吡钼、所述5-FU和所述甲酰四氢叶酸的施用间隔是 约两周。
37.权利要求31-36中任一项的用途，其中所述患有转移性结直肠癌的患者之前未接 受过转移性疾病的治疗。
38.权利要求31-36中任一项的用途，其中所述患有转移性结直肠癌的患者之前接受 过伊立替康方案、FOLFOX方案或FOLPI方案的治疗，其中所述癌症是难以治疗的，或其中所 述癌症在完成方案的6个月内有进展。
39.权利要求31-36中任一项的用途，其中所述患有转移性结直肠癌的患者之前依次 接受过依立替康方案、FOLFOX方案和FOLPI方案中至少两种的治疗，其中所述癌症是难以 治疗的，或其中所述癌症在完成方案的6个月内有进展。
40.权利要求38的用途，其中所述依立替康方案或所述FOLFOX方案或二者都伴有贝伐 单抗的施用。
41.权利要求40的用途，其中同时施用所述吡钼和甲酰四氢叶酸。
42.权利要求39的用途，其中所述依立替康方案或所述FOLFOX方案或二者都伴有贝伐 单抗的施用。
43.权利要求42的用途，其中同时施用所述吡钼和甲酰四氢叶酸。
44.权利要求31-36中任一项的用途，其中在施用所述吡钼、甲酰四氢叶酸和贝伐单抗 之后施用所述5-FU。
45.权利要求31的用途，其中约每两周施用所述甲酰四氢叶酸和所述5-FU，约每4周 随所述甲酰四氢叶酸施用所述吡钼，每两周施用所述贝伐单抗。
46.权利要求34的用途，其中每次治疗患者时，基本上与所述甲酰四氢叶酸同时施用 所述吡钼，之后施用所述5-FU，以两周间隔施用所述贝伐单抗。
47.权利要求31-36中任一项的用途，其中以约200-400mg/m2的初始剂量施用所述甲 酰四氢叶酸。
48.权利要求31-36中任一项的用途，其中以每次施用约1000-3000mg/m2的总剂量施 用所述5-FU。
49.权利要求31-36中任一项的用途，其中以约60-180mg/m2的剂量施用所述吡钼。
50.权利要求49的用途，其中以约120-150mg/m2的剂量施用所述吡钼。
51.权利要求31-36中任一项的用途，其中以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用 随后的吡钼剂量。
52.权利要求50的用途，其中以约150mg/m2的剂量施用所述吡钼至少一次。
53.权利要求31的用途，其中以约60-75mg/m2的剂量施用所述吡钼至少一次。
54.权利要求34的用途，其中以约40-45mg/m2的剂量施用所述吡钼至少一次。
55.权利要求31-36中任一项的用途，其中向所述患者施用累积剂量超过约900mg/m2 的吡钼。
56.权利要求31-36中任一项的用途，其中以约10mg/kg的首次剂量静脉内施用所述贝 伐单抗，然后每隔一周施用约10mg/kg的剂量。
57.权利要求31的用途，其中所述甲酰四氢叶酸通过输注2小时的形式以约400mg/m2 的剂量施用；施用所述甲酰四氢叶酸之后，推注剂量约400mg/m2的5-FU ；5-FU推注之后，46 小时连续输注剂量约2，400mg/m2的5-FU ；其中每两周向所述患者施用所述甲酰四氢叶酸 和所述5-FU，每4周随甲酰四氢叶酸向所述患者施用约60-150mg/m2的吡钼，其中至少所述 吡钼的初始剂量是约150mg/m2，其中以约10mg/kg的初始剂量施用所述贝伐单抗，然后每隔 一周施用一次约10mg/kg的剂量。
58.约每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合约每隔一周施用的约10mg/kg剂量的 贝伐单抗用于治疗对伊立替康、FOLFOX和/或FOLPI方案失败的患有结直肠癌的患者中转 移性结直肠癌的用途。
59.权利要求58的用途，还包括使用每隔一周施用的5-FU或甲酰四氢叶酸或两者。
60.权利要求58的用途，还包括使用5-HT3受体拮抗剂。
61.约每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合约每隔一周的约10mg/kg剂量的贝伐 单抗用于治疗对接受过伊立替康、F0LF0X和/或FOLPI方案并且使用或不使用贝伐单抗或 西妥昔单抗以预防复发的患有结直肠癌的患者中转移性结直肠癌的用途，其中所述癌症处 于缓解期。
62.权利要求61的用途，还包括使用每隔一周施用的5-FU或甲酰四氢叶酸或两者。
63.权利要求61的用途，还包括使用5-HT3受体拮抗剂。
64.适于向患者静脉内施用FOLPI+贝伐单抗方案的药盒；所述药盒包括含有吡钼溶液 的第一容器和含有贝伐单抗(Avastin )溶液的第二容器；还包括适于独立连接至所述第 一容器、所述第二容器和单一静脉内施用管的偶联装置，从而能够同时向所述患者施用所 述第一和所述第二容器的内容物；所述药盒还包括适于向所述患者静脉内施用的含有甲酰 四氢叶酸溶液的容器和/或含有5-FU溶液的容器；还任选地包括使用说明书。
65.权利要求64的药盒，其中所述第一容器包含含有等渗溶液的剂型，所述等渗溶液 含有水、渗透压调节剂和约0. 5mg/ml溶解吡钼，其中所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。
全文摘要
本发明提供在多种治疗方案中通过联合施用铂抗癌药物吡铂和贝伐单抗(Avastin)以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的方法。本发明还提供吡铂联合贝伐单抗以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途。
文档编号A61K33/24GK102006875SQ200980109758
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者大卫·A·卡林, 罗纳德·A·马特尔 申请人:帕纳德制药公司
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