新型晶体形式的制作方法
专利名称：新型晶体形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及佐芬普利钙的两种新型晶体形式，用于制备其的方法及其在药物组合 物中的应用。
背景技术：
结构式⑴的佐芬普利钙，化学命名为(4S)-l-[(2S)-3_(苯甲酰硫代)-2_甲基 丙酰基]-4-(苯硫代)-L-脯氨酸钙盐，是一种具有长效作用的非肽口服活性的巯基ACE抑 制剂，而目前在市场上销售用于治疗高血压。
权利要求
佐芬普利钙形式E，其特征在于XRPD谱图包括至少4个以下的2θ峰4.2、4.8、9.6、17.5、18.0、19.3、19.9、20.6和24.4±0.2°2θ。
2.根据权利要求1所述的佐芬普利钙形式Ε，其特征在于差示扫描量热仪(DSC)在约 255 °C处具有吸热峰。
3.根据权利要求1或2所述的佐芬普利钙形式E，含有低于10%、低于5%、低于1%、 低于0.5%、或低于0. 的其它多晶型或无定形形式的佐芬普利钙。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的佐芬普利钙形式E，用于治疗或预防其中抑制 血管紧张素转换酶(ACE)是有益的病症。
5.根据权利要求4所述的佐芬普利钙形式E，其中所述病症选自高血压、心脏代偿失 调、心肌梗塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
6.佐芬普利钙形式F，其特征在于XRPD谱图含有至少4个以下的2θ峰4. 6、6. 0、8. 3、 10. 2,14. 5,16. 5,17. 1,18. 2,19. 9、21· 4 和 23. 5士0· 2° 2 θ。
7.根据权利要求6所述的佐芬普利钙形式F，其特征在于差示扫描量热仪(DSC)在约 200°C处具有吸热峰。
8.根据权利要求6或7所述的佐芬普利钙形式F，含有低于10%、低于5%、低于1%、 低于0.5%、或低于0. 的其它多晶型或无定形形式的佐芬普利钙。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的佐芬普利钙形式F，用于治疗或预防病症其中 抑制血管紧张素转换酶(ACE)是有益的。
10.根据权利要求9所述的佐芬普利钙形式F，其中所述病症选自高血压、心脏代偿失 调、心肌梗塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
11.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的佐芬普利钙形式E的方法，包括 以下步骤(a)将佐芬普利的盐溶解于与水易混溶的有机溶剂中；(b)将步骤(a)中获得的所述溶液与钙盐的水溶液混合；并且(c)分离所述佐芬普利钙形式E；条件是步骤(a)中的所述佐芬普利盐不是胺盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是醇、醚、环醚、酮 或酰胺。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是醇。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述醇是直链的、支链的或环状的C1 C6醇。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或 它们的混合物。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是环醚。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述环醚选自四氢呋喃和二噁烷或它们的混合物。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是酰胺。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述酰胺选自N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺和N， N- 二甲基乙酰胺或它们的混合物。
20.根据权利要求11至19中任一项所述的方法，其中所述步骤(a)中的佐芬普利盐是^^ I^l "πτ . O
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述金属盐是钾、钠、锂、钙、镁或铝盐。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述金属盐是钾盐。
23.根据权利要求11至22中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的所述钙盐选自氟化 物、氯化物、溴化物、碘化物、氧化物、氢氧化物、碳酸盐、硝酸盐、硫酸盐或乙酸盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述钙盐是氯化钙。1
25.根据权利要求11至24中任一项所述的方法，其中步骤(a)和(b)在达到60°C的 温度下进行。
26.一种用于制备根据权利要求6至10中任一项所述的佐芬普利钙形式F的方法，包 括以下步骤(a)将佐芬普利的胺盐溶解于与水易混溶的有机溶剂中；(b)将步骤(a)中获得的所述溶液与钙盐的水溶液混合； 并且(c)分离所述佐芬普利钙形式F。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述佐芬普利的胺盐选自二环己胺盐、环己胺 盐、苄胺盐、N-甲基苄胺盐或α -甲基苄胺盐。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述胺盐是二环己胺盐。1
29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是 醇、醚、环醚、酮或酰胺。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是醇。1
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述醇是直链的、支链的或环状的C1 C6醇。1
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或 它们的混合物。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是环醚。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述环醚选自四氢呋喃和二噁烷或它们的混合物。
35.根据权利要求29所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是酰胺。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述酰胺选自Ν，Ν-二甲基甲酰胺、甲酰胺和N， N- 二甲基乙酰胺或它们的混合物。
37.根据权利要求26至36中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的所述钙盐选自氟化 物、氯化物、溴化物、碘化物、氧化物、氢氧化物、碳酸盐、硝酸盐、硫酸盐或乙酸盐。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述钙盐是氯化钙。
39.根据权利要求26至38中任一项所述的方法，其中步骤(a)和(b)在达到60°C的 温度下进行。
40.一种药物组合物，含有根据权利要求1至10中任一项所述的佐芬普利钙。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，用于治疗或预防病症其中抑制血管紧张素转 换酶(ACE)是有益的。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述病症选自高血压、心脏代偿失调、心肌梗塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
43.根据权利要求1至10中任一项所述的佐芬普利钙在生产用于治疗或预防病症的药 物中的应用，在所述病症中抑制血管紧张素转换酶(ACE)是有益的。
44.根据权利要求43所述的用途，其中所述病症选自高血压、心脏代偿失调、心肌梗 塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
45.一种治疗或预防病症的方法，在所述病症中抑制血管紧张素转换酶(ACE)是有益 的，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗或预防有效量的根据权利要求1至10中任一 项所述的佐芬普利钙。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述病症选自高血压、心脏代偿失调、心肌梗 塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
全文摘要
本发明涉及佐芬普利钙的两种新型晶体形式，并涉及制备其的方法及其在药物组合物中的应用。
文档编号A61P9/12GK101981004SQ200980109865
公开日2011年2月23日 申请日期2009年2月26日 优先权日2008年2月27日
发明者普里耶什·维亚卡尔, 维纳亚克·戈雷, 阿肖克·佩赫尔 申请人:基因里克斯(英国)有限公司
技术领域：
本发明涉及佐芬普利钙的两种新型晶体形式，用于制备其的方法及其在药物组合 物中的应用。
背景技术：
结构式⑴的佐芬普利钙，化学命名为(4S)-l-[(2S)-3_(苯甲酰硫代)-2_甲基 丙酰基]-4-(苯硫代)-L-脯氨酸钙盐，是一种具有长效作用的非肽口服活性的巯基ACE抑 制剂，而目前在市场上销售用于治疗高血压。
权利要求
佐芬普利钙形式E，其特征在于XRPD谱图包括至少4个以下的2θ峰4.2、4.8、9.6、17.5、18.0、19.3、19.9、20.6和24.4±0.2°2θ。
2.根据权利要求1所述的佐芬普利钙形式Ε，其特征在于差示扫描量热仪(DSC)在约 255 °C处具有吸热峰。
3.根据权利要求1或2所述的佐芬普利钙形式E，含有低于10%、低于5%、低于1%、 低于0.5%、或低于0. 的其它多晶型或无定形形式的佐芬普利钙。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的佐芬普利钙形式E，用于治疗或预防其中抑制 血管紧张素转换酶(ACE)是有益的病症。
5.根据权利要求4所述的佐芬普利钙形式E，其中所述病症选自高血压、心脏代偿失 调、心肌梗塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
6.佐芬普利钙形式F，其特征在于XRPD谱图含有至少4个以下的2θ峰4. 6、6. 0、8. 3、 10. 2,14. 5,16. 5,17. 1,18. 2,19. 9、21· 4 和 23. 5士0· 2° 2 θ。
7.根据权利要求6所述的佐芬普利钙形式F，其特征在于差示扫描量热仪(DSC)在约 200°C处具有吸热峰。
8.根据权利要求6或7所述的佐芬普利钙形式F，含有低于10%、低于5%、低于1%、 低于0.5%、或低于0. 的其它多晶型或无定形形式的佐芬普利钙。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的佐芬普利钙形式F，用于治疗或预防病症其中 抑制血管紧张素转换酶(ACE)是有益的。
10.根据权利要求9所述的佐芬普利钙形式F，其中所述病症选自高血压、心脏代偿失 调、心肌梗塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
11.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的佐芬普利钙形式E的方法，包括 以下步骤(a)将佐芬普利的盐溶解于与水易混溶的有机溶剂中；(b)将步骤(a)中获得的所述溶液与钙盐的水溶液混合；并且(c)分离所述佐芬普利钙形式E；条件是步骤(a)中的所述佐芬普利盐不是胺盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是醇、醚、环醚、酮 或酰胺。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是醇。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述醇是直链的、支链的或环状的C1 C6醇。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或 它们的混合物。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是环醚。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述环醚选自四氢呋喃和二噁烷或它们的混合物。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是酰胺。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述酰胺选自N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺和N， N- 二甲基乙酰胺或它们的混合物。
20.根据权利要求11至19中任一项所述的方法，其中所述步骤(a)中的佐芬普利盐是^^ I^l "πτ . O
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述金属盐是钾、钠、锂、钙、镁或铝盐。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述金属盐是钾盐。
23.根据权利要求11至22中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的所述钙盐选自氟化 物、氯化物、溴化物、碘化物、氧化物、氢氧化物、碳酸盐、硝酸盐、硫酸盐或乙酸盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述钙盐是氯化钙。1
25.根据权利要求11至24中任一项所述的方法，其中步骤(a)和(b)在达到60°C的 温度下进行。
26.一种用于制备根据权利要求6至10中任一项所述的佐芬普利钙形式F的方法，包 括以下步骤(a)将佐芬普利的胺盐溶解于与水易混溶的有机溶剂中；(b)将步骤(a)中获得的所述溶液与钙盐的水溶液混合； 并且(c)分离所述佐芬普利钙形式F。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述佐芬普利的胺盐选自二环己胺盐、环己胺 盐、苄胺盐、N-甲基苄胺盐或α -甲基苄胺盐。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述胺盐是二环己胺盐。1
29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是 醇、醚、环醚、酮或酰胺。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是醇。1
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述醇是直链的、支链的或环状的C1 C6醇。1
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或 它们的混合物。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是环醚。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述环醚选自四氢呋喃和二噁烷或它们的混合物。
35.根据权利要求29所述的方法，其中所述与水易混溶的有机溶剂是酰胺。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述酰胺选自Ν，Ν-二甲基甲酰胺、甲酰胺和N， N- 二甲基乙酰胺或它们的混合物。
37.根据权利要求26至36中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的所述钙盐选自氟化 物、氯化物、溴化物、碘化物、氧化物、氢氧化物、碳酸盐、硝酸盐、硫酸盐或乙酸盐。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述钙盐是氯化钙。
39.根据权利要求26至38中任一项所述的方法，其中步骤(a)和(b)在达到60°C的 温度下进行。
40.一种药物组合物，含有根据权利要求1至10中任一项所述的佐芬普利钙。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，用于治疗或预防病症其中抑制血管紧张素转 换酶(ACE)是有益的。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述病症选自高血压、心脏代偿失调、心肌梗塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
43.根据权利要求1至10中任一项所述的佐芬普利钙在生产用于治疗或预防病症的药 物中的应用，在所述病症中抑制血管紧张素转换酶(ACE)是有益的。
44.根据权利要求43所述的用途，其中所述病症选自高血压、心脏代偿失调、心肌梗 塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
45.一种治疗或预防病症的方法，在所述病症中抑制血管紧张素转换酶(ACE)是有益 的，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗或预防有效量的根据权利要求1至10中任一 项所述的佐芬普利钙。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述病症选自高血压、心脏代偿失调、心肌梗 塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
全文摘要
本发明涉及佐芬普利钙的两种新型晶体形式，并涉及制备其的方法及其在药物组合物中的应用。
文档编号A61P9/12GK101981004SQ200980109865
公开日2011年2月23日 申请日期2009年2月26日 优先权日2008年2月27日
发明者普里耶什·维亚卡尔, 维纳亚克·戈雷, 阿肖克·佩赫尔 申请人:基因里克斯(英国)有限公司
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