氮杂双环羧酰胺衍生物,及其制备和治疗用途的制作方法
专利名称：氮杂双环羧酰胺衍生物,及其制备和治疗用途的制作方法
氮杂双环羧酰胺衍生物，及其制备和治疗用途W02006/024776,W02006/072736,ff02007/010144 和 W02007/010138 公开了双环羧 酰胺衍生物，其对TRPV1 (或VR1)型的受体具有体外和体内拮抗剂或激动剂活性。对于TRPV1型的受体，仍然存在寻求新的配体的需求，其在机能活性、代谢状况和
/或安全性方面有所改善。本发明通过提供氮杂双环羧酰胺衍生物满足了这种需求。该类衍生物在体外和体 内对TRPV1 (或VR1)型受体具有拮抗剂或激动剂活性。本发明的一方面涉及下面的通式(I)化合物。本发明另一方面涉及通式(I)化合物的制备。本发明另一方面是涉及通式(I)化合物的用途，尤其在药物或药物组合物中的用 途。本发明的化合物对应于通式(I)化合物
权利要求
通式(I)化合物其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C R1；其理解为当X1、X2、X3和X4其中之一表示氮原子时，则其他的表示基团C R1；W表示氧或硫原子；n等于0、1、2或3；Y表示芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自下列基团所取代卤素原子和C1 C6烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、羟基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C6 亚烷基 O 、C1 C6 氟烷氧基、氰基、C(O)NR3R4、硝基、NR3R4、C1 C6 硫烷基、巯基、 S(O) C1 C6 烷基、 S(O)2 C1 C6 烷基、SO2NR3R4、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、 Si (C1 C6 烷基)3、 SF5、芳基 C1 C5 亚烷基或芳基、杂芳基 C1 C5 亚烷基或杂芳基；所述基团C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基和C3 C7 环烷基 C1 C6亚烷基 O 可被羟基、C1 C6 烷氧基或NR3R4取代；所述芳基和杂芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的取代基R8取代；A表示下式的双环杂芳基其中Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示碳原子、氮原子或C R2a基团；Z5、Z6和Z7彼此独立地表示氮原子或C R2b基团；Z8表示碳原子；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7中最多三个表示氮原子；Z1、Z2、Z3和Z4其中之一表示碳原子，其连接至式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子；R1选自氢原子、卤素原子、C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、芳氧基 C1 C6 烷基、杂芳氧基 C1 C6 烷基、芳基 C1 C3 亚烷基氧基 C1 C6 烷基、杂芳基 C1 C3 亚烷基氧基 C1 C6 烷基、芳硫基 C1 C6 烷基、杂芳硫基 C1 C6 烷基、芳基 C1 C3 亚烷基硫基 C1 C6 烷基、杂芳基 C1 C3 亚烷基硫基 C1 C6 烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、氰基、C(O)NR3R4、硝基、NR3R4、C1 C6 硫烷基、C3 C7 环烷基硫基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基硫基、 S(O) C1 C6 烷基、 S(O) C3 C7 环烷基、S(O) C1 C3 亚烷基 C3 C7 环烷基、C1 C6 烷基 S(O)2 、C1 C6 氟烷基 S(O)2 、C3 C7 环烷基 S(O)2 、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 S(O)2 、SO2NR3R4、(C1 C6 烷基)3 Si 、 SF5、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、芳基、杂芳基、芳基 C1 C5 亚烷基、杂芳基 C1 C5 亚烷基、芳氧基、芳硫基、杂芳氧基或杂芳硫基；所述杂芳基或芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的取代基R8取代；R2a表示氢原子、卤素原子或C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 O 、羟基、巯基或C1 C6 氟烷氧基；R2b表示氢原子、卤素原子或C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、羟基、巯基、氧代基团、硫代基团、C3 C7 环烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 烷氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 烷基 C(O) O C1 C3 亚烷基、C1 C6 烷基 C(O) O 、C3 C7 环烷基 C(O) O C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基 C(O) O 、C1 C6 氟烷基 C(O) O C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基 C(O) O 、C(O)NR3R4、C(O)O C1 C6 烷基、氰基、CHO、CO2H、 C(O) C1 C6 烷基、 C(O) C3 C7 环烷基、苯基或噻吩基；所述基团C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 烷氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基氧基 C1 C3 亚烷基和C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基 C1 C3 亚烷基可被羟基、C1 C6 烷氧基或NR3R4取代；R3和R4彼此独立地表示氢原子或C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、芳基 C1 C5 亚烷基或芳基，或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂、吗啉、硫吗啉、哌嗪或高哌嗪；该NR3R4任选被C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、芳基 C1 C6 亚烷基、芳基、杂芳基、芳基 S(O)2 、C1 C6 烷基 S(O)2 、C1 C6 氟烷基 S(O)2、C3 C7 环烷基 S(O)2 、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 S(O)2 、芳基 C(O) 、C1 C6 烷基 C(O) 、C3 C7 环烷基 C(O) 、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 C(O) 、C1 C6 氟烷基 C(O) 、羟基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷基、芳氧基 C1 C6 亚烷基、芳氧基、杂芳氧基 C1 C6 亚烷基或杂芳氧基；R5和R6彼此独立地表示氢原子或C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷 C1 C3 亚烷基、芳基 C1 C6 亚烷基或芳基；所述芳基任选被一个或多个选自下列的基团所取代卤素原子和C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、硝基或氰基；或R5和R6一起形成4 至7 元内酰胺，其包含氮原子和与它们连接的C(O)；R7表示C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、芳基 C1 C6 亚烷基或芳基；所述芳基任选被一个或多个选自下列的基团所取代卤素原子和C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、硝基或氰基；或R5和R7一起形成4 至7 元磺内酰胺，其包含氮原子和与它们连接的S(O)2；R8表示卤素原子或C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、硝基、氰基、NR3R4、 C(O) C1 C6 烷基或 C(O) C3 C7 环烷基；所述基团C1 C6烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基和C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基可被OH、C1 C6 烷氧基或NR3R4取代；通式(I)化合物的硫原子可以是氧化形式；通式(I)化合物的氮原子可以是氧化形式；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。FPA00001229479400011.tif,FPA00001229479400012.tif,FPA00001229479400031.tif
2.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于Χ”X2> X3和X4彼此独立地表示C-R1 如权利要求1通式(I)中所定义；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶 剂合物的形式。
3.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于XpX2和X3表示C-R1；X4表示氮原子氓 如权利要求1通式(I)中所定义；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶 剂合物的形式。
4.权利要求1-3中任-项的通式(I)化合物，其特征在于R1选自氢原子、卤素原子和 C1-C6-氟烷基；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
5.权利要求1-4中任一项的通式(I)化合物，其特征在于η等于1；该化合物呈碱形式 或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
6.权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物，其特征在于Y表示任选被一个或多个卤 素原子取代的芳基；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形 式。
7.权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物，其特征在于W表示氧原子；该化合物呈 碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
8.权利要求1-7中任一项的通式(I)化合物，其特征在于A表示下式的双环杂芳基
9.权利要求1-8中任一项式(I)化合物，其特征在于A表示R2b表示氢原子或C1-C6-烷基，C (0) O-C1-C6-烷基，苯基或噻吩基；所述基团C1-C6-烷基 可被羟基或C1-C6-烷氧基取代；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
10.权利要求1-9中任一项式(I)化合物，其特征在于A表示
11.权利要求1-8中任一项的通式(I)化合物，其特征在于
12.权利要求1的通式(I)化合物，其选自N-(2，3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基)-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(2，3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-[2-(羟基甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-5-氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(3-甲基-2-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(2-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-羧 酰胺；N-[2-(噻吩-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(2-叔丁基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(2-甲氧基甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-[2-(羟基甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-5-氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-[2-甲基-3-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基]-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-[2-(噻吩-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基]-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(2-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-羧 酰胺；N-(2-叔丁基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(2，3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基)-5-三氟甲基_1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-[2-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-l-[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；N-[2，3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基]-5-三氟甲基_1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；N-[2-(羟基甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-l-[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-[2-(羟基甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-l-[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；N- (2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)_5_氟-1- [ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-羧酰胺;N-(2-甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧 酰胺；N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]-5-氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲 哚-2-羧酰胺；N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-5-氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲 哚-2-羧酰胺；N- (2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1- [ (3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧 酰胺；N-([l，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲 哚-2-羧酰胺。
13. 一种制备权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物的方法，其特征在于通式(II) 化合物
14. 一种制备权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物的方法，其中W表示氧原子和A表示
15.式(Ilia)、(Illb)、(IIIc)、(Illd)、(Ille)或(Illf)化合物
16.药物，其特征在于其包含权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物，或这些化合物 与药学上可接受的酸形成的加成盐，或者式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
17.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物，或这些 化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及至少一个药学上可接受的赋形剂。
18.权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物在制备用于预防或治疗涉及TRPV1型受 体的疾病的药物中的用途。
19.权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物在制备用于预防或治疗下列疾病的药物 中的用途疼痛，炎症，代谢紊乱，泌尿科疾病，妇科疾病，胃肠道疾病，呼吸疾病，银屑病，瘙 痒症，皮肤、眼睛或粘膜刺激，疱疹，带状疱疹，多发性脑硬化，抑郁症和癌症。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C-R1；W表示氧或硫原子；n等于0、1、2或3；Y表示任选取代的芳基或杂芳基；A表示式(II)的双环杂芳基，其中Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示碳原子、氮原子或C-R2a；Z5、Z6和Z7彼此独立地表示氮原子或C-R2b；Z8表示碳原子；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式，以及涉及其制备和治疗用途。
文档编号A61K31/437GK101977910SQ200980110001
公开日2011年2月16日 申请日期2009年1月20日 优先权日2008年1月22日
发明者劳伦特·杜博伊斯, 奥迪尔·莱克勒克, 安德烈·马兰达, 扬妮克·伊万诺 申请人:赛诺菲-安万特
氮杂双环羧酰胺衍生物，及其制备和治疗用途W02006/024776,W02006/072736,ff02007/010144 和 W02007/010138 公开了双环羧 酰胺衍生物，其对TRPV1 (或VR1)型的受体具有体外和体内拮抗剂或激动剂活性。对于TRPV1型的受体，仍然存在寻求新的配体的需求，其在机能活性、代谢状况和
/或安全性方面有所改善。本发明通过提供氮杂双环羧酰胺衍生物满足了这种需求。该类衍生物在体外和体 内对TRPV1 (或VR1)型受体具有拮抗剂或激动剂活性。本发明的一方面涉及下面的通式(I)化合物。本发明另一方面涉及通式(I)化合物的制备。本发明另一方面是涉及通式(I)化合物的用途，尤其在药物或药物组合物中的用 途。本发明的化合物对应于通式(I)化合物
权利要求
通式(I)化合物其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C R1；其理解为当X1、X2、X3和X4其中之一表示氮原子时，则其他的表示基团C R1；W表示氧或硫原子；n等于0、1、2或3；Y表示芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自下列基团所取代卤素原子和C1 C6烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、羟基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C6 亚烷基 O 、C1 C6 氟烷氧基、氰基、C(O)NR3R4、硝基、NR3R4、C1 C6 硫烷基、巯基、 S(O) C1 C6 烷基、 S(O)2 C1 C6 烷基、SO2NR3R4、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、 Si (C1 C6 烷基)3、 SF5、芳基 C1 C5 亚烷基或芳基、杂芳基 C1 C5 亚烷基或杂芳基；所述基团C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基和C3 C7 环烷基 C1 C6亚烷基 O 可被羟基、C1 C6 烷氧基或NR3R4取代；所述芳基和杂芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的取代基R8取代；A表示下式的双环杂芳基其中Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示碳原子、氮原子或C R2a基团；Z5、Z6和Z7彼此独立地表示氮原子或C R2b基团；Z8表示碳原子；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7中最多三个表示氮原子；Z1、Z2、Z3和Z4其中之一表示碳原子，其连接至式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子；R1选自氢原子、卤素原子、C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、芳氧基 C1 C6 烷基、杂芳氧基 C1 C6 烷基、芳基 C1 C3 亚烷基氧基 C1 C6 烷基、杂芳基 C1 C3 亚烷基氧基 C1 C6 烷基、芳硫基 C1 C6 烷基、杂芳硫基 C1 C6 烷基、芳基 C1 C3 亚烷基硫基 C1 C6 烷基、杂芳基 C1 C3 亚烷基硫基 C1 C6 烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、氰基、C(O)NR3R4、硝基、NR3R4、C1 C6 硫烷基、C3 C7 环烷基硫基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基硫基、 S(O) C1 C6 烷基、 S(O) C3 C7 环烷基、S(O) C1 C3 亚烷基 C3 C7 环烷基、C1 C6 烷基 S(O)2 、C1 C6 氟烷基 S(O)2 、C3 C7 环烷基 S(O)2 、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 S(O)2 、SO2NR3R4、(C1 C6 烷基)3 Si 、 SF5、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、芳基、杂芳基、芳基 C1 C5 亚烷基、杂芳基 C1 C5 亚烷基、芳氧基、芳硫基、杂芳氧基或杂芳硫基；所述杂芳基或芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的取代基R8取代；R2a表示氢原子、卤素原子或C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 O 、羟基、巯基或C1 C6 氟烷氧基；R2b表示氢原子、卤素原子或C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、羟基、巯基、氧代基团、硫代基团、C3 C7 环烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 烷氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 烷基 C(O) O C1 C3 亚烷基、C1 C6 烷基 C(O) O 、C3 C7 环烷基 C(O) O C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基 C(O) O 、C1 C6 氟烷基 C(O) O C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基 C(O) O 、C(O)NR3R4、C(O)O C1 C6 烷基、氰基、CHO、CO2H、 C(O) C1 C6 烷基、 C(O) C3 C7 环烷基、苯基或噻吩基；所述基团C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 烷氧基 C1 C3 亚烷基、C3 C7 环烷基氧基 C1 C3 亚烷基和C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基 C1 C3 亚烷基可被羟基、C1 C6 烷氧基或NR3R4取代；R3和R4彼此独立地表示氢原子或C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、芳基 C1 C5 亚烷基或芳基，或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂、吗啉、硫吗啉、哌嗪或高哌嗪；该NR3R4任选被C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、芳基 C1 C6 亚烷基、芳基、杂芳基、芳基 S(O)2 、C1 C6 烷基 S(O)2 、C1 C6 氟烷基 S(O)2、C3 C7 环烷基 S(O)2 、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 S(O)2 、芳基 C(O) 、C1 C6 烷基 C(O) 、C3 C7 环烷基 C(O) 、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基 C(O) 、C1 C6 氟烷基 C(O) 、羟基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷基、芳氧基 C1 C6 亚烷基、芳氧基、杂芳氧基 C1 C6 亚烷基或杂芳氧基；R5和R6彼此独立地表示氢原子或C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷 C1 C3 亚烷基、芳基 C1 C6 亚烷基或芳基；所述芳基任选被一个或多个选自下列的基团所取代卤素原子和C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、硝基或氰基；或R5和R6一起形成4 至7 元内酰胺，其包含氮原子和与它们连接的C(O)；R7表示C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、芳基 C1 C6 亚烷基或芳基；所述芳基任选被一个或多个选自下列的基团所取代卤素原子和C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、硝基或氰基；或R5和R7一起形成4 至7 元磺内酰胺，其包含氮原子和与它们连接的S(O)2；R8表示卤素原子或C1 C6 烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基、C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、硝基、氰基、NR3R4、 C(O) C1 C6 烷基或 C(O) C3 C7 环烷基；所述基团C1 C6烷基、C3 C7 环烷基、C3 C7 环烷基 C1 C3亚烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 环烷基氧基和C3 C7 环烷基 C1 C3 亚烷基氧基可被OH、C1 C6 烷氧基或NR3R4取代；通式(I)化合物的硫原子可以是氧化形式；通式(I)化合物的氮原子可以是氧化形式；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。FPA00001229479400011.tif,FPA00001229479400012.tif,FPA00001229479400031.tif
2.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于Χ”X2> X3和X4彼此独立地表示C-R1 如权利要求1通式(I)中所定义；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶 剂合物的形式。
3.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于XpX2和X3表示C-R1；X4表示氮原子氓 如权利要求1通式(I)中所定义；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶 剂合物的形式。
4.权利要求1-3中任-项的通式(I)化合物，其特征在于R1选自氢原子、卤素原子和 C1-C6-氟烷基；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
5.权利要求1-4中任一项的通式(I)化合物，其特征在于η等于1；该化合物呈碱形式 或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
6.权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物，其特征在于Y表示任选被一个或多个卤 素原子取代的芳基；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形 式。
7.权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物，其特征在于W表示氧原子；该化合物呈 碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
8.权利要求1-7中任一项的通式(I)化合物，其特征在于A表示下式的双环杂芳基
9.权利要求1-8中任一项式(I)化合物，其特征在于A表示R2b表示氢原子或C1-C6-烷基，C (0) O-C1-C6-烷基，苯基或噻吩基；所述基团C1-C6-烷基 可被羟基或C1-C6-烷氧基取代；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
10.权利要求1-9中任一项式(I)化合物，其特征在于A表示
11.权利要求1-8中任一项的通式(I)化合物，其特征在于
12.权利要求1的通式(I)化合物，其选自N-(2，3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基)-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(2，3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-[2-(羟基甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-5-氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(3-甲基-2-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(2-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-羧 酰胺；N-[2-(噻吩-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(2-叔丁基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(2-甲氧基甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-[2-(羟基甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-5-氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-[2-甲基-3-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基]-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-[2-(噻吩-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基]-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(2-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-羧 酰胺；N-(2-叔丁基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧酰胺；N-(2，3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基)-5-三氟甲基_1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-[2-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-l-[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；N-[2，3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基]-5-三氟甲基_1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；N-[2-(羟基甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-l-[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-羧酰胺；N-[2-(羟基甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-l-[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；N- (2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)_5_氟-1- [ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-羧酰胺;N-(2-甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧 酰胺；N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]-5-氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲 哚-2-羧酰胺；N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-5-氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲 哚-2-羧酰胺；N- (2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1- [ (3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧 酰胺；N-([l，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲 哚-2-羧酰胺。
13. 一种制备权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物的方法，其特征在于通式(II) 化合物
14. 一种制备权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物的方法，其中W表示氧原子和A表示
15.式(Ilia)、(Illb)、(IIIc)、(Illd)、(Ille)或(Illf)化合物
16.药物，其特征在于其包含权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物，或这些化合物 与药学上可接受的酸形成的加成盐，或者式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
17.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物，或这些 化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及至少一个药学上可接受的赋形剂。
18.权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物在制备用于预防或治疗涉及TRPV1型受 体的疾病的药物中的用途。
19.权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物在制备用于预防或治疗下列疾病的药物 中的用途疼痛，炎症，代谢紊乱，泌尿科疾病，妇科疾病，胃肠道疾病，呼吸疾病，银屑病，瘙 痒症，皮肤、眼睛或粘膜刺激，疱疹，带状疱疹，多发性脑硬化，抑郁症和癌症。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C-R1；W表示氧或硫原子；n等于0、1、2或3；Y表示任选取代的芳基或杂芳基；A表示式(II)的双环杂芳基，其中Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示碳原子、氮原子或C-R2a；Z5、Z6和Z7彼此独立地表示氮原子或C-R2b；Z8表示碳原子；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式，以及涉及其制备和治疗用途。
文档编号A61K31/437GK101977910SQ200980110001
公开日2011年2月16日 申请日期2009年1月20日 优先权日2008年1月22日
发明者劳伦特·杜博伊斯, 奥迪尔·莱克勒克, 安德烈·马兰达, 扬妮克·伊万诺 申请人:赛诺菲-安万特
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