生理活性物质的高分子量偶联物的制作方法
专利名称：生理活性物质的高分子量偶联物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种生理活性物质的高分子量偶联物，其中具有羧基的生理活性物质 的残基或具有氨基的生理活性物质的残基通过特定的接头与具有聚乙二醇部分和具有两 个或多个羧酸基团的聚合物部分的嵌段共聚物的羧基结合，本发明还涉及其用途和制备方 法。
背景技术：
对通过将生理活性物质，如抗癌剂或抗炎剂，特别是低水溶性的生理活性物质与 高分子量运载体结合获得的高分子量偶联物已进行了广泛研究，因为所述高分子量偶联物 可以改善生理活性物质本身的体内药代动力学、水溶性等，所以预期其可以改善所述物质 作为药物的功效。具体的亲水聚合物和疏水聚合物结合的嵌段共聚物的特征在于，即使携 带的生理活性物质的量增加，也能够通过形成具有作为内壳携带生理活性物质的疏水聚合 物和覆盖表面的亲水聚合物的胶束来保持整个聚合物的水溶性。专利文献1描述了一种化合物，其中药物与聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物 结合，所述嵌段共聚物形成胶束，具有水溶性。专利文献2描述了喜树碱的高分子量衍生 物，其中聚乙二醇和聚谷氨酸的嵌段共聚物的侧链羧基与喜树碱的酚羟基相结合。专利文献3描述了一种化合物，其中药物通过特定的接头与聚乙二醇结合，引起 苄基消除反应。专利文献4描述了一种化合物，其中药物通过特定的接头与支链氨基酸如 天冬氨酸结合，所述氨基酸与聚乙二醇结合，引起苄基消除反应。专利文献1 日本专利号2694923专利文献2 :W0 2004/39869专利文献3 日本专利申请延迟公开(特公平)号2002-508400。专利文献4 日本专利申请延迟公开(特公平)号2004-532289。
发明内容
发明所要解决的问题在专利文献1描述的多柔比星偶联物的情况中，嵌段共聚物和多柔比星直接通过 酰胺键相结合。然而，酰胺键是化学稳定的结合模式，因此该偶联物的功效是可疑的，因为 药物的体内水解释放很低。事实上，作为本发明说明书实施例中的比较例，在多柔比星直接 与嵌段共聚物结合时对抗肿瘤效果进行了测定，发现抗肿瘤活性几乎不可辨别。在专利文献2描述的喜树碱的高分子量衍生物中，通过选择具有表现出比普通酚 羟基更高的水解反应性的酚羟基的药物，并与聚谷氨酸的羧酸基团形成酚羟基的酯，结合 的药物得到持续释放。然而，这种方法不能应用于具有氨基或羧基的药物。为了从专利文献3描述的高分子量偶联物中释放药物，需要将聚乙二醇和接头之 间的键通过体内水解酶降解。然而，已知这样的体内水解酶不仅在物种之间而且在同一物 种的个体之间存在显著差异，因此人们担心，在与药物的键的断裂取决于水解酶时，从偶联物释放药物的效果在个体之间会有显著不同。专利文献4描述的高分子量偶联物包括作为嵌段共聚物一部分的天冬氨酸，且接 头与天冬氨酸结合。然而，需要通过专利文献3中的体内水解酶对高分子量偶联物中天冬 氨酸和接头之间的键进行水解，因此人们担心，药物释放在物种之间以及个体之间可能会 有不同。专利文献4描述的高分子量偶联物不形成胶束，如果偶联物上携带的药物量增加， 则水溶性可能无法保持。解决问题的方法由于对上述问题的解决方法进行了透彻和广泛的研究，发明人发现一种化合物， 其中具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基通过特定的接头 与具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基结合，以 引起苄基消除反应，可以在生理条件下不依赖水解酶释放生理活性物质。该发现使本发明 得以完成。在所述化合物中，聚天冬氨酸或聚谷氨酸在生理条件下可能形成5元或6元环 状亚胺结构，由此可以切割酯键，再进行苄基消除反应，以释放生理活性物质。具体来说，本发明涉及下列⑴至(24)项(1) 一种生理活性物质的高分子量偶联物，包含一种结构，其中具有聚乙二醇部分 和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与由通式(I)表示的取代基 结合
权利要求
一种生理活性物质的高分子量偶联物，包含一种结构，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与由通式(I)表示的取代基结合 Ar CR15R16 O C(＝O) A (I)其中Ar表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R15和R16独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1 C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基。
2.如权利要求1所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，所述具有氨基 的生理活性物质通过氨基进行结合。
3.如权利要求1或2所述的生理活性物质的高分子量偶联物，由通式(II)表示
4.如权利要求3所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，R1是C1-C3烷 基；R2是C2-C6亚烷基；R3是C1-C3酰基；通式(III) R4中的Ar1是苯基，其中Ar1与聚合物 的键存在于与CR17R18的键的邻位和对位位置；a是100-300的整数；d、e、f、g、h、i和j各 是0-100的整数；d+e是1-100的整数；d+e+f+g+h+i+j是6-100的整数。
5.如权利要求3或4所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，R1是甲基； R2是1,3-亚丙基；R3是乙酰基；通式(III)R4中的R17和R18均是氢原子；R5是_NR6C0NHR7， 其中R6和R7均是环己基或异丙基。
6.如权利要求1或2所述的生理活性物质的高分子量偶联物，由通式(IV)表示
7.如权利要求6所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，R8是C1-C3烷 基；R9是C2-C6亚烷基；R1Q是C1-C3酰基；作为R11的通式(V)中的Ar2是苯基，其中Ar2与 聚合物的键存在于与CR19R2°的键的邻位和对位位置；b是100-300的整数，k表示1-90的 整数，m和n各表示0-90的整数；k+m+n是6_90的整数。
8.如权利要求6或7所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，R8是甲基； R9是1，3-亚丙基；R10是乙酰基；通式(V) R11中的R19和R20均是氢原子；R12是_NR13C0NHR14， 其中R13和R14均是环己基或异丙基。
9.一种生理活性物质的高分子量偶联物，由以下方法获得将具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与 羟基苄醇化合物的酚羟基以酯键结合；且将所得酯化合物的醇羟基与具有羧基的生理活性物质的羧基结合，或将所述酯化合物 的醇羟基通过羰基与具有氨基的生理活性物质的氨基结合。
10.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于， 所述生理活性物质是抗癌剂。
11.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于， 所述具有氨基的生理活性物质是基于蒽环霉素的抗癌剂。
12.如权利要求11所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，基于蒽环霉 素的抗癌剂是多柔比星、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星或氨柔比星。
13.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于， 所述生理活性物质是生理活性肽。
14.如权利要求13所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，所述生理活 性肽是贝他汀或其衍生物。
15.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于， 所述生理活性物质是抗炎剂。
16.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于， 所述具有羧基的生理活性物质是吲哚美辛、依托度酸或其衍生物。
17.如权利要求1到16中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于， 所述高分子量偶联物在水中形成胶束。
18.—种药品，包含如权利要求1到17中任一项所述的一种生理活性物质的高分子量 偶联物作为活性成分。
19.一种抗癌剂，包含如权利要求10到12中任一项所述的一种生理活性物质的高分子 量偶联物作为活性成分。
20.一种抗炎剂，包含如权利要求15所述的一种生理活性物质的高分子量偶联物作为 活性成分。
21.一种制备如权利要求1或2所述的生理活性物质的高分子量偶联物的方法，所述方 法包含将具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与 羟基苄醇化合物的酚羟基以酯键结合；且将所得酯化合物的醇羟基与具有羧基的生理活性物质的羧基结合，或将所述酯化合物 的醇羟基通过羰基与具有氨基的生理活性物质的氨基结合。
22.一种化合物，包含一种结构，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸 部分的嵌段共聚物的侧链羧基与由通式(VI)表示的取代基结合-Ar-CR15R16-0H(VI)其中Ar表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R15和R16独 立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基。
23.一种由通式(II)表示的化合物
24. 一种由通式(IV)表示的化合物
全文摘要
公开一种生理活性物质的水溶性高分子量偶联物，其能够不依赖活体内的酶释放药物，预期其具有有用的治疗效果。一种生理活性物质的高分子量偶联物具有由通式(1)表示的与嵌段共聚物侧链羧基结合的取代基，该嵌段共聚物具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分。式1-Ar-CR15R16-O-C(＝O)-A[在该式中，Ar表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R15和R16独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基]。
文档编号A61P29/00GK101977631SQ20098011008
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月17日 优先权日2008年3月18日
发明者北川正行, 瀬野千惠子 申请人:日本化药株式会社
技术领域：
本发明涉及一种生理活性物质的高分子量偶联物，其中具有羧基的生理活性物质 的残基或具有氨基的生理活性物质的残基通过特定的接头与具有聚乙二醇部分和具有两 个或多个羧酸基团的聚合物部分的嵌段共聚物的羧基结合，本发明还涉及其用途和制备方 法。
背景技术：
对通过将生理活性物质，如抗癌剂或抗炎剂，特别是低水溶性的生理活性物质与 高分子量运载体结合获得的高分子量偶联物已进行了广泛研究，因为所述高分子量偶联物 可以改善生理活性物质本身的体内药代动力学、水溶性等，所以预期其可以改善所述物质 作为药物的功效。具体的亲水聚合物和疏水聚合物结合的嵌段共聚物的特征在于，即使携 带的生理活性物质的量增加，也能够通过形成具有作为内壳携带生理活性物质的疏水聚合 物和覆盖表面的亲水聚合物的胶束来保持整个聚合物的水溶性。专利文献1描述了一种化合物，其中药物与聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物 结合，所述嵌段共聚物形成胶束，具有水溶性。专利文献2描述了喜树碱的高分子量衍生 物，其中聚乙二醇和聚谷氨酸的嵌段共聚物的侧链羧基与喜树碱的酚羟基相结合。专利文献3描述了一种化合物，其中药物通过特定的接头与聚乙二醇结合，引起 苄基消除反应。专利文献4描述了一种化合物，其中药物通过特定的接头与支链氨基酸如 天冬氨酸结合，所述氨基酸与聚乙二醇结合，引起苄基消除反应。专利文献1 日本专利号2694923专利文献2 :W0 2004/39869专利文献3 日本专利申请延迟公开(特公平)号2002-508400。专利文献4 日本专利申请延迟公开(特公平)号2004-532289。
发明内容
发明所要解决的问题在专利文献1描述的多柔比星偶联物的情况中，嵌段共聚物和多柔比星直接通过 酰胺键相结合。然而，酰胺键是化学稳定的结合模式，因此该偶联物的功效是可疑的，因为 药物的体内水解释放很低。事实上，作为本发明说明书实施例中的比较例，在多柔比星直接 与嵌段共聚物结合时对抗肿瘤效果进行了测定，发现抗肿瘤活性几乎不可辨别。在专利文献2描述的喜树碱的高分子量衍生物中，通过选择具有表现出比普通酚 羟基更高的水解反应性的酚羟基的药物，并与聚谷氨酸的羧酸基团形成酚羟基的酯，结合 的药物得到持续释放。然而，这种方法不能应用于具有氨基或羧基的药物。为了从专利文献3描述的高分子量偶联物中释放药物，需要将聚乙二醇和接头之 间的键通过体内水解酶降解。然而，已知这样的体内水解酶不仅在物种之间而且在同一物 种的个体之间存在显著差异，因此人们担心，在与药物的键的断裂取决于水解酶时，从偶联物释放药物的效果在个体之间会有显著不同。专利文献4描述的高分子量偶联物包括作为嵌段共聚物一部分的天冬氨酸，且接 头与天冬氨酸结合。然而，需要通过专利文献3中的体内水解酶对高分子量偶联物中天冬 氨酸和接头之间的键进行水解，因此人们担心，药物释放在物种之间以及个体之间可能会 有不同。专利文献4描述的高分子量偶联物不形成胶束，如果偶联物上携带的药物量增加， 则水溶性可能无法保持。解决问题的方法由于对上述问题的解决方法进行了透彻和广泛的研究，发明人发现一种化合物， 其中具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基通过特定的接头 与具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基结合，以 引起苄基消除反应，可以在生理条件下不依赖水解酶释放生理活性物质。该发现使本发明 得以完成。在所述化合物中，聚天冬氨酸或聚谷氨酸在生理条件下可能形成5元或6元环 状亚胺结构，由此可以切割酯键，再进行苄基消除反应，以释放生理活性物质。具体来说，本发明涉及下列⑴至(24)项(1) 一种生理活性物质的高分子量偶联物，包含一种结构，其中具有聚乙二醇部分 和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与由通式(I)表示的取代基 结合
权利要求
一种生理活性物质的高分子量偶联物，包含一种结构，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与由通式(I)表示的取代基结合 Ar CR15R16 O C(＝O) A (I)其中Ar表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R15和R16独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1 C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基。
2.如权利要求1所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，所述具有氨基 的生理活性物质通过氨基进行结合。
3.如权利要求1或2所述的生理活性物质的高分子量偶联物，由通式(II)表示
4.如权利要求3所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，R1是C1-C3烷 基；R2是C2-C6亚烷基；R3是C1-C3酰基；通式(III) R4中的Ar1是苯基，其中Ar1与聚合物 的键存在于与CR17R18的键的邻位和对位位置；a是100-300的整数；d、e、f、g、h、i和j各 是0-100的整数；d+e是1-100的整数；d+e+f+g+h+i+j是6-100的整数。
5.如权利要求3或4所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，R1是甲基； R2是1,3-亚丙基；R3是乙酰基；通式(III)R4中的R17和R18均是氢原子；R5是_NR6C0NHR7， 其中R6和R7均是环己基或异丙基。
6.如权利要求1或2所述的生理活性物质的高分子量偶联物，由通式(IV)表示
7.如权利要求6所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，R8是C1-C3烷 基；R9是C2-C6亚烷基；R1Q是C1-C3酰基；作为R11的通式(V)中的Ar2是苯基，其中Ar2与 聚合物的键存在于与CR19R2°的键的邻位和对位位置；b是100-300的整数，k表示1-90的 整数，m和n各表示0-90的整数；k+m+n是6_90的整数。
8.如权利要求6或7所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，R8是甲基； R9是1，3-亚丙基；R10是乙酰基；通式(V) R11中的R19和R20均是氢原子；R12是_NR13C0NHR14， 其中R13和R14均是环己基或异丙基。
9.一种生理活性物质的高分子量偶联物，由以下方法获得将具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与 羟基苄醇化合物的酚羟基以酯键结合；且将所得酯化合物的醇羟基与具有羧基的生理活性物质的羧基结合，或将所述酯化合物 的醇羟基通过羰基与具有氨基的生理活性物质的氨基结合。
10.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于， 所述生理活性物质是抗癌剂。
11.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于， 所述具有氨基的生理活性物质是基于蒽环霉素的抗癌剂。
12.如权利要求11所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，基于蒽环霉 素的抗癌剂是多柔比星、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星或氨柔比星。
13.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于， 所述生理活性物质是生理活性肽。
14.如权利要求13所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，所述生理活 性肽是贝他汀或其衍生物。
15.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于， 所述生理活性物质是抗炎剂。
16.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于， 所述具有羧基的生理活性物质是吲哚美辛、依托度酸或其衍生物。
17.如权利要求1到16中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于， 所述高分子量偶联物在水中形成胶束。
18.—种药品，包含如权利要求1到17中任一项所述的一种生理活性物质的高分子量 偶联物作为活性成分。
19.一种抗癌剂，包含如权利要求10到12中任一项所述的一种生理活性物质的高分子 量偶联物作为活性成分。
20.一种抗炎剂，包含如权利要求15所述的一种生理活性物质的高分子量偶联物作为 活性成分。
21.一种制备如权利要求1或2所述的生理活性物质的高分子量偶联物的方法，所述方 法包含将具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与 羟基苄醇化合物的酚羟基以酯键结合；且将所得酯化合物的醇羟基与具有羧基的生理活性物质的羧基结合，或将所述酯化合物 的醇羟基通过羰基与具有氨基的生理活性物质的氨基结合。
22.一种化合物，包含一种结构，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸 部分的嵌段共聚物的侧链羧基与由通式(VI)表示的取代基结合-Ar-CR15R16-0H(VI)其中Ar表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R15和R16独 立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基。
23.一种由通式(II)表示的化合物
24. 一种由通式(IV)表示的化合物
全文摘要
公开一种生理活性物质的水溶性高分子量偶联物，其能够不依赖活体内的酶释放药物，预期其具有有用的治疗效果。一种生理活性物质的高分子量偶联物具有由通式(1)表示的与嵌段共聚物侧链羧基结合的取代基，该嵌段共聚物具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分。式1-Ar-CR15R16-O-C(＝O)-A[在该式中，Ar表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R15和R16独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基]。
文档编号A61P29/00GK101977631SQ20098011008
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月17日 优先权日2008年3月18日
发明者北川正行, 瀬野千惠子 申请人:日本化药株式会社
最新回复(0)