用于口服悬浮液的免疫抑制的大环内酯粉末的制作方法
专利名称：用于口服悬浮液的免疫抑制的大环内酯粉末的制作方法
技术领域：
本发明描述包含显示了良好稳定性的用于口服悬浮液的他克莫司粉末的药物组 合物，且制备成临时悬浮液后，也无饼状团块形成，该药物组合物具有令人满意的味道和令 人愉悦的香气。本发明还描述了用于制备该药物组合物的方法，以及该药物组合物用于治 疗和预防移植器官的排斥反应和特应性皮炎的用途，所述方法是包括混合他克莫司与持续 合适时间长度的预筛选的药学上可接受的载体的干法。
背景技术：
他克莫司是免疫抑制药物，经口服和静脉广泛施用用于预防和治疗主要是肝和肾
(Plosker GL, Foster RH. tacrolimus :afurther update of its pharmacology and therapeutic use in the management oforgan transplantation(ftk 莫克斯在处理器官移植中其药理和治疗用途的进一步更新).Drugs. 2000，59(2) 323-89)。其也被局部用于治疗特应性皮炎(Gonzcilez de Olano D ；Roan Roan J, de la Hoz Caballer D,Amaruch Garcia N, Moral Jimenez S, Murie A,Sanchez Cano Μ. tacrolimus como tratamiento dela dermatitis atopica :estudio piloto observacional en la practica clinica(tacrolimus as a treatment for atopic dermatitis :observational pilot study inclinical practice (用于特应性皮炎的治疗的他莫克斯临床实践中观察 的初步研究))· Alergol. Inmunol. Clin. 2003，18 :269_273)。在与蛋白FKBP-12组合并形成复合物他克莫司-FKBP-12-钙-钙调蛋白-神经钙 蛋白之后，他克莫司执行其治疗效果。这一复合物抑制神经钙蛋白的磷酸酶活性，因此避免 活化的T淋巴细胞(NF-AT)的核因子的脱磷酸作用和取代，所述T淋巴细胞是干涉形成细 胞因子诸如白介素(IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、TNF-a和GM-CSF)以及干扰素-χ (IFN-χ)的基 因转录的核组分。这些细胞因子参与T淋巴细胞活化的第一步，其中他克莫司抑制所述细 胞介质的活化。还已经显示他克莫司体外降低皮肤肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞的 介质的释放(Plosker GL,Foster RH. tacrolimus :a furtherupdate of its pharmacology and therapeutic use in the management of organtransplantation (ft!!^^
器官移植中其药理和治疗用途的进一步更新).Drugs. 2000, 59 (2) :323_89)。口服施用之后，他克莫司的吸收是可变的，且低的溶解度和胃肠蠕动具有影响。 在平均1-3小时之内达到血流中的最大浓度(Cmax)，当已经接受肝移植的患者口服施 用(0.3mg/Kg/天)时，在大多数病例中在3天之后达到稳态浓度。生物利用度较低且在 4-89%极端变化，且因食物的存在而降低。其被分布在大部分组织中，提供0.85L/Kg至 1.94L/Kg的分布率且与蛋白(主要是白蛋白结合和与α -糖蛋白)的高度结合(99%)， 且其还以20 1的总血浆血液比率与血液中的红细胞结合。其通过肠和肝细胞色素 Ρ450 (CYP3A4)代谢，其中主要的代谢物是13-0-去甲基他克莫司和15-0-去甲基他克莫司， 其都不具有可测的免疫抑制效果。消除半衰期在12小时和19小时之间变化。主要的消除 渠道是通过胆汁(多于90% )，且少于以未改变的状态通过尿排泄(BartlomiejczykI，Zochowska D，Sanko-Resmer J，Matuszewicz D，Paczek L. Therapeutic monitoring oftacrolimus concentrations in blood of renal and liver transplant recipients comparison of microparticle enzyme immunoassay and enzyme multipliedimmunoassay methods (肾和肝移植接受者的血液中他克莫司浓度的治疗监控微粒酶免疫测定和酶放 大免疫测定方法的比较)· Transplant. Proc. 2006，38 (1) :94_96) ；Venkataramanan R, Swaminathan A,Prasad Τ,Jain A,Zuckerman S,Warty V,McMichael J, Lever J,Burckart G, Starzl T. Clinicalpharmacokinetics of tacrolimus (他克莫司的临床药代动力 学)·Clin. Pharmacokinet. 1995，29(6) :404_30)。他克莫司是具有通式C44H69NO12的大环内酯，P. M. 804，02，mpl27_129 °C (无 水)，C44H69NO12XH2O, P. M. :822，03 ( — 水合物)，由细菌筑波链霉菌(Sti^ptomyces tsukubaensis)产生。在化学上其对应[3S_[3R* [E (1S*，3S*，4S*) ]，4S*，5R*，8S*，9E， 12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*] ]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19,24, 25，26，26a-十六氢-5，19- 二羟基_3-[2-(4_羟基-3-甲氧基-环己基)_1_甲基乙烯 基(1^让716{61^1)]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-环 氧-3H-吡啶并[2，l-c][l，4]氧杂氮杂环二十三烯-1，7，20，21 (4H，23H)_四酮一水合物。 其在水中是不溶的，而在甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和乙醚中可溶(Merk索引-第14 版)。已经发展至今的商业上的他克莫司产品是胶囊、软膏，且也具有静脉注射的形式， 其提出一些关于稳定性、生物利用度的问题且难以向老年人和儿童施用。他克莫司的生理化学特征，尤其是其在水中的低溶解度和低润湿对于保证良好的 稳定性，胃肠吸收和足够的生物利用度的口服施用的药物组合物的配制是方便的。为了解决这些不便，开发了不同的制剂，其在一些情况下可以被掺入用于口服施 用的药物形式，诸如胶囊、片剂和糖浆。在本文，我们可以发现具有添加的肠溶聚合物的固 体分散体(W02006052098)，小于2000nm并添加表面稳定剂的纳米粒子(W02006066063)，包 括添加表面剂和溶剂诸如乙醇和聚维酮的用于口服施用的制剂(CN1919186-2007-02-28)， 具有肠溶包衣的固体分散体(US2006287352)，其中药物已经被溶解和/或分散在亲水 媒介物中或与水混合以在室温形成分散的固体或固体溶液(W02005020994)和形成颗粒 剂(W02007091109)的固体分散体，用添加的助表面活性剂、表面活性剂和油配制的乳剂 (W02006062334)。在药物制剂溶液的情况下，通过加入表面活性剂达到他克莫司的更大的溶解度， 该剂降低溶液的表面张力，使得不溶于水的不同物质溶解和乳化。总地来说，使用植物或动 物来源的表面活性剂，或使用合成的阳离子、阴离子或非离子化合物，然而，选择足够的表 面活性剂以制备他克莫司的稳定溶液是困难的。由于其生理化学性质，诸如其亲水亲油平 衡值(HLB)及其临界胶团浓度(CMC)，优选使用蓖麻油聚氧化乙烯(韩国专利N。0177158， Chung Y, Cho H. Preparation of highly water soluble tacrolimusderivatives poly (ethylene glycol) esters as potential prodrugs (帝[J备高度水溶的他克莫司《行生 物聚(乙二醇)酯作为潜在的前药)· Arch. Pharm. Res. 2004，27 (8) :878_83)。蓖麻油，也已知为蓖麻油(ricin oil)，可能产生过敏性和/或肠胃问题，后者由 于刺激缓泻效果，其甚至可以导致伴随低钾血的水解病症。如果当旨在避免移植的肾的排斥反应，他克莫司在儿科患者或老年患者中施用，则与上面描述的副作用产生更大的关联， 且甚至在他克莫司的副作用之中我们发现肾毒性和胃肠问题，包括腹痛和腹泻。此外，在悬浮液粉末的药物组合物中，主要的障碍是在它们被重新配制和在它们 作用期间它们的稳定性。在他克莫司的情况下，其在长的储存期间易于沉淀，其药物稳定性 可能衰退，且伴随其的是活性成分的含量可能减少。Jacobson 等禾口 Han 等(Jacobson PA, Johnson CE, West NJ, Foster JA. Stability of tacrolimus in an extemporaneously compounded oral liquid(砠克莫司在 时 混合的 口服液体中的稳定性).Am J Health Syst Pharm. 1997,54(2) 178-80 ；Han J， Beeton A, Long PF, Wong I, Tuleu C. Physical andmicrobiological stability of an extemporaneous tacrolimus suspension forpaediatric use (用于儿禾斗用途的丨1备时他克 莫司悬浮液的物理和微生物稳定性).J Clin Pharm Ther. 2006,31(2) 167-72)评价了悬 浮他克莫司胶囊的内容物而制备的液体口服制剂的物理和微生物稳定性，所述胶囊是以口 服和普通糖浆形式市售。作者假定制备的悬浮液在储存条件(24-26°C )下保持稳定，条件 是贯穿观察期间(第0、7、15、45和56天)通过HPLC测定悬浮液保持他克莫司起始浓度的 至少98 %，无颜色或pH变化，且无细菌或真菌污染。可以考虑这些参数以确定作为本发明 中描述之一的制剂的稳定性。包含他克莫司的制剂的制备方法基本上由以下组成将活性成分溶解进入有机溶 剂、亲水聚合物，加入表面活性剂或形成脂质体，并随后使它们进行干燥和药物调节处理， 其增加了加工时间和成本。因此，必需具有拥有足够的溶解和稳定品质的用于口服施用的 他克莫司制剂以保证良好的生物利用度。同时，这一制剂将以简单的方法、尽可能少的步 骤、有效率地、低成本且不需要任何专门的实验室设备来加工。发明详述本申请描述以用于口服悬浮液的稳定粉末为主的药物组合物，在已经制备成临时 悬浮液后其保持化学稳定，无饼状团块形成且无微生物污染，并且此外与口服施用的固体 形式相比具有良好的味道、令人愉悦的香气和提高的生物利用度。由于掺入缓冲物质，且由于添加其它药学上可接受的赋形剂诸如增稠剂、防腐剂、 稀释剂、抗粘剂、增甜剂、着色剂和调味剂，上面提到的性质是可能的，所述缓冲物质被重新 配制后通过向含水悬浮液提供3. 5-4. 5pH值而避免活性成分的分解。药学上可接受的赋形剂选自柠檬酸及其药学上可接受的盐诸如无水柠檬酸钠 和柠檬酸钠二水合物作为缓冲剂(最终制剂重量的0.5-10.0%)；瓜尔胶、黄原酸胶、黄 蓍胶、羧甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硅 酸铝、硅酸镁、聚乙烯醇、卡波姆、明胶、麦芽糊精和聚葡萄糖作为增稠剂(最终制剂重量的 0. 5-10.0% )；山梨酸钠、山梨酸钾、苯甲酸钠、醋酸苯汞、硝酸苯汞、丙酸钠和硫柳汞作为 防腐剂(最终制剂重量的0. 1-5.0%)；山梨糖醇、磷酸钙、硫酸钙、果糖、高岭土、碳酸镁、 麦芽糖、微晶纤维素和预糊化淀粉作为稀释剂(最终制剂重量的10. 0-95. 0% )；胶体二氧 化硅、硬脂酸钙、氧化镁和滑石作为抗粘附剂(最终制剂重量的0. 1-5.0% )；三氯半乳蔗 糖、蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、果糖、麦芽糖和山梨糖醇作为增甜剂(最 终制剂重量的0. 1-5.0%)；什锦水果香精、香草精和薄荷醇作为调味剂(最终制剂重量的 0. 1-5. 0% ) ；FD和C黄N。6、FD和C红N。40、β胡萝卜素和三氧化铁作为着色剂(最
5终制剂重量的0. 001-0. 5% )0根据本发明产生的配方是这样的粉末在水中被重新配制后产生液体悬浮液，无 饼状团块形成，稍微搅拌之后容易以1. 05-1. llg/mL的密度和pH3. 5-4. 5重新悬浮。大多数他克莫司悬浮液包含稳定悬浮液的表面活性剂。令人吃惊地，本发明的制 剂达到稳定的悬浮液而不掺入表面活性剂，因此避免了这类型物质常见的过敏性和/或胃 肠问题，其主要在儿科和老年患者中见到。对于主题领域熟练的技术人员，这一行为决不是 预测的。此外，提出的药物组合物呈现了这样的优势其不需要他克莫司溶解在有机溶剂 中，也不需要形成保护膜、纳米颗粒或提高制剂成本的颗粒。本发明描述的同样新的和低成本的制备过程，由以下组成筛选剂型的每一组分， 向混合机加入不同的成分，从稀释剂开始并从他克莫司和着色剂结束，适当地混合(20-30 分钟)，放置进入配衡的容器中并在小瓶中分配剂量。
实施例表1显示本发明提出的lmg/mL他克莫司的药物组合物的实例表1.药物组合物
权利要求
一种药物组合物，其特征在于其包含呈现较大稳定性的用于他克莫司或其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物中的一种的口服悬浮液的粉末，和药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药学上可接受的赋形剂至少对应 缓冲剂、增稠剂、抗粘剂、防腐剂、稀释剂、增甜剂、着色剂和调味剂。
3.根据权利要求1和2所述的药物组合物，其特征在于所述缓冲剂选自按重量计 0. 5%和10. 0%之间浓度的柠檬酸及其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3所述的药物组合物，其特征在于所述增稠剂选自瓜尔胶、黄原 酸胶、黄蓍胶、羧甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、硅酸铝、硅酸镁、聚乙烯醇、卡波姆、明胶、麦芽糊 精和聚葡萄糖或这些的混合物，它们的浓度在按重量计0.5%和10.0%之间变化。
5.根据权利要求1至4所述的药物组合物，其特征在于所述防腐剂选自山梨酸钠、山 梨酸钾、苯甲酸钠、醋酸苯汞、硝酸苯汞、丙酸钠和硫柳汞或这些的混合物，它们的浓度在按 重量计0. 5%和10. 0%之间变化。
6.根据权利要求1至5所述的药物组合物，其特征在于所述稀释剂选自山梨糖醇、磷 酸钙、硫酸钙、果糖、高岭土、碳酸镁、麦芽糖、微晶纤维素和预糊化淀粉或这些的混合物，它 们的浓度在按重量计10. 0%和95%之间变化。
7.根据权利要求1至6所述的药物组合物，其特征在于所述抗粘剂选自胶体二氧化 硅、硬脂酸钙、氧化镁和滑石或这些的混合物，它们的浓度在按重量计0. 和5. 0%之间 变化。
8.根据权利要求1至7所述的药物组合物，其特征在于所述增甜剂选自三氯半乳蔗 糖、蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、果糖、麦芽糖和山梨糖醇或这些的混合物， 它们的浓度在按重量计0. 和5. 0%之间变化。
9.根据权利要求1和8所述的药物组合物，其特征在于所述调味剂选自什锦水果香 精、香草精和薄荷醇，它们的浓度在按重量计0. 和5. 0%之间变化。
10.根据权利要求1至9所述的药物组合物，其特征在于所述着色剂选自FD和C黄 N0 6、FD和C红N。40，β胡萝卜素和三氧化铁或这些的混合物，它们的浓度在按重量计 0. 001%和0. 5%之间变化。
11.一种用于制备根据权利要求1至10所述的药物组合物的方法，其特征在于其由以 下组成筛选制剂的每一组分，将它们加入混合机，从山梨糖醇开始并从他克莫司和着色剂 结束，混合20-30分钟，放置进入配衡的容器中并在小瓶中分配剂量。
12.根据权利要求1至11所述的药物组合物的用途，其特征在于其被用于制备主要用 于预防和治疗移植器官排斥反应和特应性皮炎的药物。
全文摘要
本发明描述包含用于口服悬浮液的他克莫司粉末的药物组合物，其显示了作为用于悬浮液的粉末良好稳定性，且制备成临时悬浮液后，也无饼状团块形成，该药物组合物具有令人满意的味道和令人愉悦的香气。本发明还描述了用于制备该药物组合物的方法，以及药物组合物用于治疗和预防移植器官的排斥反应和特应性皮炎的用途，所述方法是包括混合他克莫司与持续合适时间长度的预筛选的药学上可接受的载体的干法。
文档编号A61K31/436GK101977602SQ200980110102
公开日2011年2月16日 申请日期2009年2月5日 优先权日2008年2月5日
发明者拉米雷斯 莫内塔 罗德里格·伊凡 申请人:伊格鲁地带(智利)股份有限公司;吉诺法姆股份有限公司
技术领域：
本发明描述包含显示了良好稳定性的用于口服悬浮液的他克莫司粉末的药物组 合物，且制备成临时悬浮液后，也无饼状团块形成，该药物组合物具有令人满意的味道和令 人愉悦的香气。本发明还描述了用于制备该药物组合物的方法，以及该药物组合物用于治 疗和预防移植器官的排斥反应和特应性皮炎的用途，所述方法是包括混合他克莫司与持续 合适时间长度的预筛选的药学上可接受的载体的干法。
背景技术：
他克莫司是免疫抑制药物，经口服和静脉广泛施用用于预防和治疗主要是肝和肾
(Plosker GL, Foster RH. tacrolimus :afurther update of its pharmacology and therapeutic use in the management oforgan transplantation(ftk 莫克斯在处理器官移植中其药理和治疗用途的进一步更新).Drugs. 2000，59(2) 323-89)。其也被局部用于治疗特应性皮炎(Gonzcilez de Olano D ；Roan Roan J, de la Hoz Caballer D,Amaruch Garcia N, Moral Jimenez S, Murie A,Sanchez Cano Μ. tacrolimus como tratamiento dela dermatitis atopica :estudio piloto observacional en la practica clinica(tacrolimus as a treatment for atopic dermatitis :observational pilot study inclinical practice (用于特应性皮炎的治疗的他莫克斯临床实践中观察 的初步研究))· Alergol. Inmunol. Clin. 2003，18 :269_273)。在与蛋白FKBP-12组合并形成复合物他克莫司-FKBP-12-钙-钙调蛋白-神经钙 蛋白之后，他克莫司执行其治疗效果。这一复合物抑制神经钙蛋白的磷酸酶活性，因此避免 活化的T淋巴细胞(NF-AT)的核因子的脱磷酸作用和取代，所述T淋巴细胞是干涉形成细 胞因子诸如白介素(IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、TNF-a和GM-CSF)以及干扰素-χ (IFN-χ)的基 因转录的核组分。这些细胞因子参与T淋巴细胞活化的第一步，其中他克莫司抑制所述细 胞介质的活化。还已经显示他克莫司体外降低皮肤肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞的 介质的释放(Plosker GL,Foster RH. tacrolimus :a furtherupdate of its pharmacology and therapeutic use in the management of organtransplantation (ft!!^^
器官移植中其药理和治疗用途的进一步更新).Drugs. 2000, 59 (2) :323_89)。口服施用之后，他克莫司的吸收是可变的，且低的溶解度和胃肠蠕动具有影响。 在平均1-3小时之内达到血流中的最大浓度(Cmax)，当已经接受肝移植的患者口服施 用(0.3mg/Kg/天)时，在大多数病例中在3天之后达到稳态浓度。生物利用度较低且在 4-89%极端变化，且因食物的存在而降低。其被分布在大部分组织中，提供0.85L/Kg至 1.94L/Kg的分布率且与蛋白(主要是白蛋白结合和与α -糖蛋白)的高度结合(99%)， 且其还以20 1的总血浆血液比率与血液中的红细胞结合。其通过肠和肝细胞色素 Ρ450 (CYP3A4)代谢，其中主要的代谢物是13-0-去甲基他克莫司和15-0-去甲基他克莫司， 其都不具有可测的免疫抑制效果。消除半衰期在12小时和19小时之间变化。主要的消除 渠道是通过胆汁(多于90% )，且少于以未改变的状态通过尿排泄(BartlomiejczykI，Zochowska D，Sanko-Resmer J，Matuszewicz D，Paczek L. Therapeutic monitoring oftacrolimus concentrations in blood of renal and liver transplant recipients comparison of microparticle enzyme immunoassay and enzyme multipliedimmunoassay methods (肾和肝移植接受者的血液中他克莫司浓度的治疗监控微粒酶免疫测定和酶放 大免疫测定方法的比较)· Transplant. Proc. 2006，38 (1) :94_96) ；Venkataramanan R, Swaminathan A,Prasad Τ,Jain A,Zuckerman S,Warty V,McMichael J, Lever J,Burckart G, Starzl T. Clinicalpharmacokinetics of tacrolimus (他克莫司的临床药代动力 学)·Clin. Pharmacokinet. 1995，29(6) :404_30)。他克莫司是具有通式C44H69NO12的大环内酯，P. M. 804，02，mpl27_129 °C (无 水)，C44H69NO12XH2O, P. M. :822，03 ( — 水合物)，由细菌筑波链霉菌(Sti^ptomyces tsukubaensis)产生。在化学上其对应[3S_[3R* [E (1S*，3S*，4S*) ]，4S*，5R*，8S*，9E， 12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*] ]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19,24, 25，26，26a-十六氢-5，19- 二羟基_3-[2-(4_羟基-3-甲氧基-环己基)_1_甲基乙烯 基(1^让716{61^1)]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-环 氧-3H-吡啶并[2，l-c][l，4]氧杂氮杂环二十三烯-1，7，20，21 (4H，23H)_四酮一水合物。 其在水中是不溶的，而在甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和乙醚中可溶(Merk索引-第14 版)。已经发展至今的商业上的他克莫司产品是胶囊、软膏，且也具有静脉注射的形式， 其提出一些关于稳定性、生物利用度的问题且难以向老年人和儿童施用。他克莫司的生理化学特征，尤其是其在水中的低溶解度和低润湿对于保证良好的 稳定性，胃肠吸收和足够的生物利用度的口服施用的药物组合物的配制是方便的。为了解决这些不便，开发了不同的制剂，其在一些情况下可以被掺入用于口服施 用的药物形式，诸如胶囊、片剂和糖浆。在本文，我们可以发现具有添加的肠溶聚合物的固 体分散体(W02006052098)，小于2000nm并添加表面稳定剂的纳米粒子(W02006066063)，包 括添加表面剂和溶剂诸如乙醇和聚维酮的用于口服施用的制剂(CN1919186-2007-02-28)， 具有肠溶包衣的固体分散体(US2006287352)，其中药物已经被溶解和/或分散在亲水 媒介物中或与水混合以在室温形成分散的固体或固体溶液(W02005020994)和形成颗粒 剂(W02007091109)的固体分散体，用添加的助表面活性剂、表面活性剂和油配制的乳剂 (W02006062334)。在药物制剂溶液的情况下，通过加入表面活性剂达到他克莫司的更大的溶解度， 该剂降低溶液的表面张力，使得不溶于水的不同物质溶解和乳化。总地来说，使用植物或动 物来源的表面活性剂，或使用合成的阳离子、阴离子或非离子化合物，然而，选择足够的表 面活性剂以制备他克莫司的稳定溶液是困难的。由于其生理化学性质，诸如其亲水亲油平 衡值(HLB)及其临界胶团浓度(CMC)，优选使用蓖麻油聚氧化乙烯(韩国专利N。0177158， Chung Y, Cho H. Preparation of highly water soluble tacrolimusderivatives poly (ethylene glycol) esters as potential prodrugs (帝[J备高度水溶的他克莫司《行生 物聚(乙二醇)酯作为潜在的前药)· Arch. Pharm. Res. 2004，27 (8) :878_83)。蓖麻油，也已知为蓖麻油(ricin oil)，可能产生过敏性和/或肠胃问题，后者由 于刺激缓泻效果，其甚至可以导致伴随低钾血的水解病症。如果当旨在避免移植的肾的排斥反应，他克莫司在儿科患者或老年患者中施用，则与上面描述的副作用产生更大的关联， 且甚至在他克莫司的副作用之中我们发现肾毒性和胃肠问题，包括腹痛和腹泻。此外，在悬浮液粉末的药物组合物中，主要的障碍是在它们被重新配制和在它们 作用期间它们的稳定性。在他克莫司的情况下，其在长的储存期间易于沉淀，其药物稳定性 可能衰退，且伴随其的是活性成分的含量可能减少。Jacobson 等禾口 Han 等(Jacobson PA, Johnson CE, West NJ, Foster JA. Stability of tacrolimus in an extemporaneously compounded oral liquid(砠克莫司在 时 混合的 口服液体中的稳定性).Am J Health Syst Pharm. 1997,54(2) 178-80 ；Han J， Beeton A, Long PF, Wong I, Tuleu C. Physical andmicrobiological stability of an extemporaneous tacrolimus suspension forpaediatric use (用于儿禾斗用途的丨1备时他克 莫司悬浮液的物理和微生物稳定性).J Clin Pharm Ther. 2006,31(2) 167-72)评价了悬 浮他克莫司胶囊的内容物而制备的液体口服制剂的物理和微生物稳定性，所述胶囊是以口 服和普通糖浆形式市售。作者假定制备的悬浮液在储存条件(24-26°C )下保持稳定，条件 是贯穿观察期间(第0、7、15、45和56天)通过HPLC测定悬浮液保持他克莫司起始浓度的 至少98 %，无颜色或pH变化，且无细菌或真菌污染。可以考虑这些参数以确定作为本发明 中描述之一的制剂的稳定性。包含他克莫司的制剂的制备方法基本上由以下组成将活性成分溶解进入有机溶 剂、亲水聚合物，加入表面活性剂或形成脂质体，并随后使它们进行干燥和药物调节处理， 其增加了加工时间和成本。因此，必需具有拥有足够的溶解和稳定品质的用于口服施用的 他克莫司制剂以保证良好的生物利用度。同时，这一制剂将以简单的方法、尽可能少的步 骤、有效率地、低成本且不需要任何专门的实验室设备来加工。发明详述本申请描述以用于口服悬浮液的稳定粉末为主的药物组合物，在已经制备成临时 悬浮液后其保持化学稳定，无饼状团块形成且无微生物污染，并且此外与口服施用的固体 形式相比具有良好的味道、令人愉悦的香气和提高的生物利用度。由于掺入缓冲物质，且由于添加其它药学上可接受的赋形剂诸如增稠剂、防腐剂、 稀释剂、抗粘剂、增甜剂、着色剂和调味剂，上面提到的性质是可能的，所述缓冲物质被重新 配制后通过向含水悬浮液提供3. 5-4. 5pH值而避免活性成分的分解。药学上可接受的赋形剂选自柠檬酸及其药学上可接受的盐诸如无水柠檬酸钠 和柠檬酸钠二水合物作为缓冲剂(最终制剂重量的0.5-10.0%)；瓜尔胶、黄原酸胶、黄 蓍胶、羧甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硅 酸铝、硅酸镁、聚乙烯醇、卡波姆、明胶、麦芽糊精和聚葡萄糖作为增稠剂(最终制剂重量的 0. 5-10.0% )；山梨酸钠、山梨酸钾、苯甲酸钠、醋酸苯汞、硝酸苯汞、丙酸钠和硫柳汞作为 防腐剂(最终制剂重量的0. 1-5.0%)；山梨糖醇、磷酸钙、硫酸钙、果糖、高岭土、碳酸镁、 麦芽糖、微晶纤维素和预糊化淀粉作为稀释剂(最终制剂重量的10. 0-95. 0% )；胶体二氧 化硅、硬脂酸钙、氧化镁和滑石作为抗粘附剂(最终制剂重量的0. 1-5.0% )；三氯半乳蔗 糖、蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、果糖、麦芽糖和山梨糖醇作为增甜剂(最 终制剂重量的0. 1-5.0%)；什锦水果香精、香草精和薄荷醇作为调味剂(最终制剂重量的 0. 1-5. 0% ) ；FD和C黄N。6、FD和C红N。40、β胡萝卜素和三氧化铁作为着色剂(最
5终制剂重量的0. 001-0. 5% )0根据本发明产生的配方是这样的粉末在水中被重新配制后产生液体悬浮液，无 饼状团块形成，稍微搅拌之后容易以1. 05-1. llg/mL的密度和pH3. 5-4. 5重新悬浮。大多数他克莫司悬浮液包含稳定悬浮液的表面活性剂。令人吃惊地，本发明的制 剂达到稳定的悬浮液而不掺入表面活性剂，因此避免了这类型物质常见的过敏性和/或胃 肠问题，其主要在儿科和老年患者中见到。对于主题领域熟练的技术人员，这一行为决不是 预测的。此外，提出的药物组合物呈现了这样的优势其不需要他克莫司溶解在有机溶剂 中，也不需要形成保护膜、纳米颗粒或提高制剂成本的颗粒。本发明描述的同样新的和低成本的制备过程，由以下组成筛选剂型的每一组分， 向混合机加入不同的成分，从稀释剂开始并从他克莫司和着色剂结束，适当地混合(20-30 分钟)，放置进入配衡的容器中并在小瓶中分配剂量。
实施例表1显示本发明提出的lmg/mL他克莫司的药物组合物的实例表1.药物组合物
权利要求
一种药物组合物，其特征在于其包含呈现较大稳定性的用于他克莫司或其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物中的一种的口服悬浮液的粉末，和药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药学上可接受的赋形剂至少对应 缓冲剂、增稠剂、抗粘剂、防腐剂、稀释剂、增甜剂、着色剂和调味剂。
3.根据权利要求1和2所述的药物组合物，其特征在于所述缓冲剂选自按重量计 0. 5%和10. 0%之间浓度的柠檬酸及其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3所述的药物组合物，其特征在于所述增稠剂选自瓜尔胶、黄原 酸胶、黄蓍胶、羧甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、硅酸铝、硅酸镁、聚乙烯醇、卡波姆、明胶、麦芽糊 精和聚葡萄糖或这些的混合物，它们的浓度在按重量计0.5%和10.0%之间变化。
5.根据权利要求1至4所述的药物组合物，其特征在于所述防腐剂选自山梨酸钠、山 梨酸钾、苯甲酸钠、醋酸苯汞、硝酸苯汞、丙酸钠和硫柳汞或这些的混合物，它们的浓度在按 重量计0. 5%和10. 0%之间变化。
6.根据权利要求1至5所述的药物组合物，其特征在于所述稀释剂选自山梨糖醇、磷 酸钙、硫酸钙、果糖、高岭土、碳酸镁、麦芽糖、微晶纤维素和预糊化淀粉或这些的混合物，它 们的浓度在按重量计10. 0%和95%之间变化。
7.根据权利要求1至6所述的药物组合物，其特征在于所述抗粘剂选自胶体二氧化 硅、硬脂酸钙、氧化镁和滑石或这些的混合物，它们的浓度在按重量计0. 和5. 0%之间 变化。
8.根据权利要求1至7所述的药物组合物，其特征在于所述增甜剂选自三氯半乳蔗 糖、蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、果糖、麦芽糖和山梨糖醇或这些的混合物， 它们的浓度在按重量计0. 和5. 0%之间变化。
9.根据权利要求1和8所述的药物组合物，其特征在于所述调味剂选自什锦水果香 精、香草精和薄荷醇，它们的浓度在按重量计0. 和5. 0%之间变化。
10.根据权利要求1至9所述的药物组合物，其特征在于所述着色剂选自FD和C黄 N0 6、FD和C红N。40，β胡萝卜素和三氧化铁或这些的混合物，它们的浓度在按重量计 0. 001%和0. 5%之间变化。
11.一种用于制备根据权利要求1至10所述的药物组合物的方法，其特征在于其由以 下组成筛选制剂的每一组分，将它们加入混合机，从山梨糖醇开始并从他克莫司和着色剂 结束，混合20-30分钟，放置进入配衡的容器中并在小瓶中分配剂量。
12.根据权利要求1至11所述的药物组合物的用途，其特征在于其被用于制备主要用 于预防和治疗移植器官排斥反应和特应性皮炎的药物。
全文摘要
本发明描述包含用于口服悬浮液的他克莫司粉末的药物组合物，其显示了作为用于悬浮液的粉末良好稳定性，且制备成临时悬浮液后，也无饼状团块形成，该药物组合物具有令人满意的味道和令人愉悦的香气。本发明还描述了用于制备该药物组合物的方法，以及药物组合物用于治疗和预防移植器官的排斥反应和特应性皮炎的用途，所述方法是包括混合他克莫司与持续合适时间长度的预筛选的药学上可接受的载体的干法。
文档编号A61K31/436GK101977602SQ200980110102
公开日2011年2月16日 申请日期2009年2月5日 优先权日2008年2月5日
发明者拉米雷斯 莫内塔 罗德里格·伊凡 申请人:伊格鲁地带(智利)股份有限公司;吉诺法姆股份有限公司
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