治疗肺癌的吡铂和氨柔比星的制作方法
专利名称：治疗肺癌的吡铂和氨柔比星的制作方法
治疗肺癌的吡铂和氨柔比星相关申请的交叉引用本申请要求2008年2月8日提交的美国No.61/027,387、2008年2月8日提交的 美国No.61/027,382、2008年2月8日提交的美国No.61/027,360的优先权，其公开内容通 过引用并入本文。本申请还要求2006年11月6日提交的美国No.60/857,066、2006年11 月8日提交的美国No.60/857,725、2006年12月28日提交的美国No.60/877,495、2007年 2月9日提交的美国No.60/889,191、2007年3月24日提交的美国No.60/931,589、2007 年10月30日提交的美国No.60/983,852、2007年11月5日提交的美国No.ll/982,841的 优先权，其公开内容通过引用并入本文。
背景技术：
小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的约14%。2004年，在美国约有26,000例新 病例，欧洲约有51,000例新病例(Jemal，2004)。未经治疗的SCLC患者的中位存活时 间是两到四个月(Clark，1998 ； Glisson, 2003 ； Davies, 2004)。联合化疗目前被认为 是SCLC的标准一线治疗。大多数一般的治疗方案包括顺钼或卡钼和依托泊苷。不幸的 是，尽管对一线化疗的响应率达40-90%，但是长期存活则不常见，因为患者出现对化疗 的抗性和复发(Sundstrom，2005 ； Jackman，2005)。疾病复发后的总预期平均存活时间 是两到四个月(Huisman，1999)。诊断时，大约30%的SCLC患者的肿瘤局限在同侧胸腔、纵膈和锁骨上 淋巴结，被称为局限期。最初，70-90%的这些患者对化疗有响应，但是复发率高 (75-90% )0局限期患者的中位存活时间是14-20个月，两年存活率是40%。即使外加 针对胸部和头部的放射治疗，仅有6-15%的患者存活超过五年。广泛期患者的预后甚至 更差。尽管对初始化疗的响应率保持在相对高的水平，即40-70%，但是9-11个月的中 位存活时间短于局限期患者，并且长期存活是极少的。即便是多药物强化治疗，也只有 不到5%的广泛期患者存活超过二年。非小细胞肺癌(NSCLC)是一种非均质组织的聚集体。最常见的组织是表皮或鳞 状癌、腺癌和大细胞癌。这些组织通常归为一类，因为其诊断、分期、预后和治疗是相 似的。可进行切除术的患者可通过手术或手术加辅助化疗来治愈。可对多数不可进行切 除术的患者实施放射治疗进行局部控制，但是只有少数患者可以治愈。局部晚期、不可 进行切除术的患者通过放射治疗联合化疗可获得长期存活。晚期转移性患者可通过化疗 延长存活和减轻症状。诊断时，NSCLC患者被分为三类，反映疾病的程度和治疗方法。第一类患者的 肿瘤可通过手术切除。对手术具有药物禁忌的可进行切除术的患者是治愈性放射治疗的 候选者。第二 类包括局部(T3-T4)和/或区域性(N2-N3)晚期肺癌患者。最后一类包 括在诊断时发现具有远端转移(Ml)的患者。这一类可以用放射治疗或化疗来治疗以减 轻原发性肿瘤的症状。基于钼的化疗与短期症状减轻和存活优势有关。目前，没有单一 的化疗方案可被推荐为常规应用。
顺钼(顺二氯二氨基钼)是第一个有机钼抗癌药物，已被引入约30年，现在仍 广泛用于人患者中各种实体瘤的治疗，并且具有抗不同类型肿瘤的多种活性。但是，顺 钼也表现出许多不期望的副作用，如肾脏损害(肾毒性)、恶心和呕吐。为寻找比顺钼副 作用小的有机钼化合物，发现了卡钼(顺-二氨-1，1-环丁烷基二羟酸钼(II))，但是该 化合物也表现出肾毒性和骨髓毒性，并且已知导致与累积剂量相关的毒性，引起骨髓恢 复缓慢。最近，又发现了奥沙利钼(草酸合(反式-(-)-1，2-环己二胺)钼(II))，相 对于卡钼，尽管该化合物的肾毒性降低，但是其具有显著的神经毒性。正在研究的其它 含钼药物包括赛特钼和洛钼。除了其不期望的副作用之外，这些有机钼化合物不能有效 对抗所有类型的肿瘤，更值得注意的是，肿瘤可以变异而对这些化合物产生抗性或耐药 性，产生不能再利用这些化合物进行控制的肿瘤。目前，没有经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗难以治疗的或抗性 SCLC患者的二线治疗。这些患者的预后极差。这类患者对任何单药治疗的响应率均 <10% (Davies, 2004 ； Murray, 2003 ； Sundstrom, 2005 ； NCCN，2008)。美国国家综 合癌症网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 2008年指南表明可使用异环磷
酰胺、紫杉醇、多西他塞、吉西他滨或拓扑替康的单一治疗。然而，这些药物既没有显 著的响应率，也没有存活益处，并且在这些人群中的使用常伴随着与药物有关的毒性。 这与公开的文献高度一致目前没有对难以治疗的或抗性患者提供显著益处的治疗。因此，显然仍未满足对肺癌的改进化疗的需求。也需要能对难以治疗的、抗性 和91-180天进展性肺癌提供改进治疗的联合治疗。
发明内容
本发明涉及包括使用吡钼和氨柔比星的治疗肺癌患者的方法、吡钼和氨柔比星 在肺癌治疗中的用途以及包含吡钼和氨柔比星的药物组合物。在多个实施方案中，本发明提供了治疗人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人 施用有效抗癌量的吡钼和有效抗癌量的氨柔比星。在多个实施方案中，本发明提供了有效抗癌量的吡钼联合有效抗癌量的氨柔比 星治疗患有肺癌的人中的肺癌的用途。在多个实施方案中，本发明提供治疗肺癌的方法，包括(a)选择利用吡钼和氨柔比星进行治疗的人患者群体，其中所述患者患有肺癌， 所述肺癌是初始治疗难以治疗的，或者对初始治疗有响应，但是从初始治疗最后一天起 180天内所述肺癌有进展；(b)从利用吡钼和氨柔比星进行治疗的所述群体中选择患者亚群，其中所述亚群 由其肺癌从初始治疗最后一天起91-180天内有进展的患者组成；(c)向所选进行治疗的所述患者施用吡钼和氨柔比星；以及(d)任选地，在步骤(C)的同时向所述患者提供最佳支持治疗(BSC)方案，使得所述患者的寿命延长超过未接受步骤(C)的患者。在多个实施方案中，本发明提供包含吡钼 和氨柔比星以及可药用水性载体的药 物组合物，其被配制成静脉内施用给人。在多个实施方案中，本发明提供治疗肺癌的方法，包括对患有肺癌的人患者进行放射治疗，然后向所述患者施用有效抗癌量的吡钼和任选的氨柔比星。
具体实施例方式说明书中所述的“一个实施方案”或“实施方案”表示所述实施方案可包含特 定的特征、结构或特性，但是不一定每一个实施方案都包括所述特定的特征、结构或特 性。此外，这些短语 不一定涉及同一个实施方案。进一步地，当结合实施方案描述特定 的特征、结构或特性时，应当认为其落入本领域技术人员能结合不论是否明确描述过的 其它实施方案来实现该特征、结构或特性的知识范围内。根据本发明，术语“多个实施 方案”是指一个或多个实施方案，但不一定是全部实施方案。除非另有指明，否则本申请中所提到的单词和短语具有本技术领域技术人员理 解的一般含义。这样的一般含义可通过参考其在本领域的使用和通过参考通用和科技词 典而获得，例如，Webster’ s Third New International Dictionary (韦氏第3版新国际英语足 本词典)，Merriam-Webster Inc., Springfield, ΜΑ, 1993，American Heritage Dictionary of the English Language (美国传统英语词典),Houghton Mifflin, Boston MA, 1981 和 Hawlev’ s Condensed Chemical Dictionary (霍利简明化学辞典),第 14版，Wiley Europe, 2002。术语“治疗”定义为为了对抗疾病、病症或病况的目的而管理和护理患者，包 括施用本发明化合物以预防症状或并发症的发作，或者减轻症状或并发症，或者消除疾 病、病症或病况。“治疗”在本发明上下文中的意思是与病况或疾病相关的症状的减轻，或者对 那些症状的进一步进展或恶化的抑制，或者对所述疾病或病况的防止和预防。因此，治 疗癌症或转移性疾病包括减慢、停止或逆转疾病的进展，和/或控制、减轻或阻止疾病 的症状。类似地，本文所用的本发明化合物的“有效量”或“治疗有效量”是指全部 或部分地减轻与病况或病症相关的症状，或者停止或减慢那些症状进一步进展、恶化， 或者防止或预防病况或病症的化合物的量。特别地，“治疗有效量”指通过抑制恶性生 长活性或转移性来有效(在剂量和所需时间上)获得预期治疗结果的量。治疗有效量也 是指本发明化合物的治疗有益作用超过其任何毒性或有害作用的量。例如，在治疗癌症 的情形下，吡钼或氨柔比星的治疗有效量是指在癌症(如肺癌)的治疗中足以具有有益作 用的量。在多个实施方案中，本发明提供了治疗人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人 施用有效抗癌量的吡钼和有效抗癌量的氨柔比星。所述肺癌可以是小细胞肺癌(SCLC)。 或者，所述肺癌可以是非小细胞肺癌(NSCLC)。吡钼和氨柔比星可以一剂或多剂施用，并且任选地同时向患者提供最佳支持治 疗(BSC)方案。吡钼的施用可以是口服、静脉内或其组合，氨柔比星的施用可以是口 月艮、静脉内或其组合。在一个实施例中，吡钼的施用是口服。可以在两到四周治疗周期的第一天施用吡钼，一天一次，其中至少进行两个治 疗周期。可施用约5mg/m2至约150mg/m2剂量的吡钼。可以在两到四周治疗周期的第 一天起施用氨柔比星一至三天，一天一次，进行至少两个治疗周期。可施用约5mg/m2至 约45mg/m2日剂量的氨柔比星。此外，吡钼、氨柔比星或者两者一起可以初始治疗剂量(或氨柔比星的剂量)施用，然后在间隔约七天后再施用。在一个实施方案中，所述治疗周期是21天的治疗周期。所述治疗周期可根据患 者对治疗的响应而增加或减少例如一周或两周。在一个具体的实施方案中，从21天治疗 周期的第一天起每日施用吡钼持续一天，在这个21天治疗周期的前三天每日施用氨柔比
星ο吡钼和氨柔比星联合治疗可作为一线治疗，其中肺癌先前未用放射或其它任何 化疗剂治疗过。或者，当患者是难以治疗的、抗性的或者在停止一线化疗和/或放射治 疗后91-180天内复发/有进展的患者时，可使用所述治疗。所述治疗可作为广泛期SCLC的一线治疗。所述治疗也可作为局限期SCLC的 一线治疗，其中所述治疗与放射治疗联合施用。或者，所述治疗可作为初始化疗难以治 疗的或者一线含钼治疗完成六个月内有进展的广泛期或局限期SCLC的二线治疗。同样，所述治疗也可作为广泛期NSCLC的一线治疗。所述治疗也可作为局限期 NSCLC的一线治疗，并且所述治疗与放射治疗联合施用。或者，所述治疗可作为初始化 疗难以治疗的或者用一线含钼治疗完成六个月内有进展的广泛期或局限期NSCLC的二线 治疗。在多个实施方案中，所述患者首次进行放射治疗，和/或进行放射治疗联合施 用吡钼以及任选地氨柔比星。例如，可对患者进行放射治疗使癌症敏化，用吡钼或吡钼 和氨柔比星联合进行更有效的治疗。本发明的多个实施方案进一步提供治疗肺癌的方法，包括使用放射治疗然后向 患者施用有效抗癌量的吡钼以及任选地氨柔比星来治疗人肺癌患者。在多个实施方案中，本发明提供有效抗癌量的吡钼联合有效抗癌量的氨柔比星 来治疗患有肺癌的人的肺癌。此外，本发明提供治疗人中肺癌的方法，包括向患有难以治疗的、抗性的或 停止一线化疗后(即最后剂量之后)91-180天内复发/有进展的肺癌患者施用吡钼，可 以至少两剂、间隔约三到六周进行施用，任选地同时向患者提供最佳支持治疗(BSC)方 案。该治疗还可包括施用氨柔比星，可以一日三剂施用连续三天，至少两次，间隔约三 到六周。对使用其它含钼(Pt)剂的一线含钼化疗无响应或有进展的肺癌患者被认为是 “难以治疗的”。起初对包含其它含钼剂的初始或“一线”化疗有响应，然后在90天 (三个月)内复发/有进展(PD)的患者被认为是“抗性的”。对初始治疗有响应但在停 止使用其它钼剂的一线治疗后约91-180天(三到六个月)内复发或其肿瘤有进展的患者 被认为患有“91-180天进展”的肺癌。本发明方法可控制肺癌并且可延长这些患者的寿 命。“控制”定义为响应(完全或部分，“PR”)于或稳定疾病，即无进展。肺癌可 以是小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)。在本发明方法的多个实施 方案中，患者之前未接受过转移性疾病的治疗，或者 患者之前未接受过局部或转移性疾病的全身治疗(例如化疗)。例如，所述患者可能已 经通过手术切除或减少了原发肿瘤的体积，然后用本发明的吡钼、5-FU、甲酰四氢叶酸 方案之一(例如FOLPI)进行治疗，以防止或延缓癌症的进展，包括防止或延缓转移的发 生。患者可在原发肿瘤治疗时在本发明的吡钼治疗之前至少六个月接受过早期化疗。
在多个实施方案中，可以治愈为目的施用吡钼，而不仅仅是追求抑制疾病而不 减轻疾病。为使患者获得治愈，可将吡钼的剂量增加至导致疾病停止的剂量。因此，本发明的一个实施方案提供治疗肺癌的方法，包括(a)选择利用吡钼和 氨柔比星进行治疗的人患者群体，其中所述患者患有肺癌，所述肺癌是初始治疗难以治 疗的，或者对初始治疗有响应但是从初始治疗最后一天起180天内所述肺癌有进展；(b) 从利用吡钼和氨柔比星进行治疗的所述群体中选择患者亚群，其中所述亚群由其肺癌从 初始治疗最后一天起91-180天内有进展的患者组成；(c)向所选进行治疗的所述患者施 用吡钼和氨柔比星；以及(d)任选地，在步骤(C)的同时向所述患者提供最佳支持治疗 (BSC)方案，使得所述患者的寿命延长超过未接受步骤(C)的患者。在本发明方法的实施方案中，当所述治疗与放射治疗联合时，吡钼可以是施用 给所选进行治疗的患者的仅有的化疗抗癌剂，可以预先施用吡钼，和/或同时施用吡 钼。在另一个实施方案中，将吡钼联合有效量的至少一种非钼抗癌剂施用给所述患者。吡钼也可以与BSC同时治疗联合施用用于本文所述的SCLC和/或NSCLC。优 选地，本发明方法延长患者寿命，也能够使肺癌得到控制。肺癌在一线化疗后约91-180天内(3-6个月)有进展的患者此前通常作为敏感性 肿瘤进行了治疗，但是，本发明人已经认识到，这些肿瘤通常对一线治疗(例如包含有 机钼化合物如顺钼或卡钼)无响应，因此不应再次用一线治疗进行治疗，而是应使用适 于已对这些一线有机钼化合物产生抗性的肿瘤的有机钼化合物进行治疗。本发明人已经 认识到，肺癌在停止一线治疗后91-180天内有进展的患者以及患有难以治疗的且在180 天内有进展的肺癌患者、或者对初始治疗有响应而在停止初始治疗180天内肺癌进展的 患者(统称为“180天内有进展”)均可有利地通过吡钼和氨柔比星进行治疗，以提高它 们的总存活(寿命)，而不论治疗中任何客观肿瘤响应如何。在一个实施方案中，所述患者选自使用另一种含钼药物(例如顺钼或卡钼)的初 始治疗(“一线治疗”)后有进展的患有肺癌的患者，因为所述癌症对初始治疗有响应， 然后在180天内出现进展，包括那些对初始治疗有响应，然后肺癌在一线治疗停止后约 91-180天内有进展的患者。在另一个实施方案中，所述患者选自之前使用另一种含钼药 物(例如顺钼或卡钼)的初始治疗(“一线治疗”)难以治疗的患有肺癌的患者。在本发明的一个实施方案中，每剂施用约60mg/m2-150mg/m2吡钼，或在另一 个实施方案中，优选每剂施用约150mg/m2的吡钼。此外，每剂施用约5mg/m2-45mg/m2 的氨柔比星，或在另一个实施方案中，每剂施用约10、15、20、25、35、40或45mg/m2 的氨柔比星。可通过口服或胃肠外施用，或者通过口服和胃肠外途径联合施用。在一个 实施方案中，可通过静脉内输注吡钼水溶液来施用吡钼剂量。输注一剂的时间通常为约 一到两小时。可通过静脉内输注氨柔比星水溶液来施用氨柔比星剂量。输注一剂的时间 通常为约五分钟到约两小时。含吡钼 和氨柔比星的溶液可以联合施用、分别施用或者依次施用。因此，本发 明也提供了包含吡钼和氨柔比星以及可药用水性载体的药物组合物，其配制成静脉内施 用给人。所述溶液可以是预先用合适的盐调整为等渗的生理盐溶液。在本发明的一个实 施方案中，水性输液中含有约0.5mg/ml的吡钼，还含有至少一种可药用的渗透压调节齐U，例如NaCl、MgCl2> CaCl2> KCl等。也可使用类似的氨柔比星水溶液。为得到优 选的剂量，优选每剂(例如每次静脉内输注)施用约200-300mg吡钼。氨柔比星的剂量 可包括每剂(例如每次静脉内输注或注射)施用约40-60mg氨柔比星。在治疗癌症的过程中，在约21天(三个星期)的间隔中，可以施用2-10剂吡 钼，通常施用2-4剂。如果例如需要调整治疗方案以降低副作用，则可采用多达六个星 期(例如3-4个星期)的间隔。在治疗癌症的过程中，在约21天(三个星期)的间隔 中，可施用2-10剂(三剂，连续三天以上)氨柔比星，通常施用2-4剂。如果例如需要 调整治疗方案以降低副作用，则可采用多达六个星期(例如3-4个星期)的间隔。如上 所使用的术语“患有肺癌”，要么是91-180天进展性、抗性肺癌，要么是难以治疗的肺 癌，也旨在包括患有组合型SCLC/非小细胞肺癌的患者。吡钼和氨柔比星可以任何顺序 使用，也可以同时(一起或重叠)施用。
在本发明的一个实施方案中，向经测定其嗜中性粒细胞绝对计数为至少 1.5X109/L、血小板计数为至少100X 109/L的肺癌患者施用第一剂吡钼，约150mg/m2。 若通过静脉内施用吡钼，则优选施用1-2小时。在第一剂后约21天，向所述患者施用第 二剂吡钼，约150mg/m2，如果血液学参数保持稳定，则可继续以该水平施用。氨柔比星 的剂量可采用类似的方案。用于肺癌的最佳支持治疗(BSC)包括许多姑息治疗，其还可具有对抗肺癌的有 限治疗效果，但是并不认为是治愈性的。例如，在本发明的一个实施方案中，BSC包括 一次或多次(优选全部)辐射以控制转移癌的症状，施用止痛剂以控制疼痛，控制便秘， 治疗呼吸困难和贫血(例如通过输血)以维持血红蛋白水平(即沖g/L)。针对肺癌的 BSC的其它特征在下面阐述。在本发明的一个实施方案中，吡钼和/或氨柔比星可与最 佳支持治疗方案联合使用。在另一个实施方案中，吡钼和/或氨柔比星可以是施用给患 者的仅有的化疗抗癌剂。由于肺癌主要是男性疾病，所以所述患者可能是男性患者。本发明方法还包括向患者施用有效止吐量的5-HT3受体拮抗剂和地塞米松，例 如在步骤(C)之前。本发明还提供了包括施用适于静脉内施用吡钼和氨柔比星的剂型的方法，所述 剂型包含(a)水；(b)渗透压调节剂如NaCl，其量为有效使溶液等渗；(c)约0.5mg/ mL的溶解吡钼，和(d)约0.5mg/mL的溶解氨柔比星，其中施用上述剂型以有效治疗抗 性、难以治疗的或进展性肺癌。可分别、依次或同时(包括一起)施用包含吡钼水溶液 和氨柔比星水溶液的独立的单位剂型。此外，本发明提供单独吡钼用于治疗肺癌(例如NSCLC)的用途，尤其包括难以 治疗的和三线和更多水平的治疗。吡钼也可联合放射治疗用于治疗上面所描述的任何一 种类型肺癌。所述肺癌可以是SCLC或NSCLC。这些方法还包括施用本文所述的氨柔比星。在多个实施方案中，本发明提供有效抗癌量的吡钼联合有效抗癌量的氨柔比星 用于治疗患有肺癌的人中肺癌的用途。所述肺癌可以是小细胞肺癌(SCLC)，也可以是非 小细胞肺癌(NSCLC)。在多个实施方案中，吡钼和氨柔比星可以一剂或多剂施用，其中任选地同时向 患者提供最佳支持治疗(BSC)方案。
在多个实施方案中，吡钼可以在适于经口服途径或静脉内途径施用的剂型中， 氨柔比星可以在适于经口服途径或静脉内途径施用的剂型中。在多个实施方案中，可以在两到四周治疗周期的第一天施用吡钼，一天一次， 进行至少两个治疗周期。在多个实施方案中，可以在两到四周治疗周期的第一天起施用氨柔比星一至三 天，一天一次，进行至少两个治疗周期。在多个实施方案中，所述治疗周期可以是21天的治疗周期。在多个实施方案中，可施用约5mg/m2至约150mg/m2剂量的吡钼。在多个实施方案中，可施用约5mg/m2至约45mg/m2日剂量的氨柔比星。在多个实施方案中，吡钼、氨柔比星或者二者可以初始治疗剂量施用，然后在 间隔约七天后施用。在多个实施方案中，可以在21天治疗周期的第一天起施用吡钼一天，可以在该 21天治疗周期的前三天每日施用氨柔比星。在多个实施方案中，“治疗”可包括可用作一线治疗的治疗，其中所述肺癌之前未用任何一种其它化疗剂治疗过。在多个实施方案中，“治疗”可包括用作二线治疗或三线治疗的治疗，所述患者是难以治疗的、抗性的或在停止一线化疗后91-180天内复发/有进展的患者。例如，所述治疗可以是广泛期SCLC的一线治疗，或者可以是局限期SCLC的一 线治疗，所述治疗与放射治疗联合施用。或者，所述治疗可以是初始化疗难以治疗的或者一线含钼治疗完成后六个月内 有进展的广泛期或局限期SCLC的二线治疗。或者，所述治疗可以是广泛期NSCLC的一线治疗，或者可以是局限期NSCLC
的一线治疗，所述治疗可与放射治疗联合施用。或者，所述治疗可以是初始化疗难以治疗的或者一线含钼治疗完成后六个月内 有进展的广泛期或局限期NSCLC的二线治疗。在多个实施方案中，所述患者可以之前用放射疗法治疗过。卩比钼或[SP-4-3]-氨合(二氯)_(2-甲基吡啶)钼(II)(也称为NX 473、 ZD0473、AMD 473或[SP-4-3]-氨合(二氯)_(2-甲基吡啶)钼(II))是一种可有效对抗 钼抗性(如顺钼抗性)细胞系的新钼剂，旨在用于人中实体瘤的治疗(Raynaud，1997； Holford, 1998 (both) ； Rogers, 2002)。同其他钼类似物一样，吡钼通过在DNA中形成 干扰DNA复制和转录的引起细胞死亡的共价交联而导致细胞死亡。名称“吡钼”指本产品的美国采用名称(USAN)、英国批准名称(BAN)和国 际非专利名称(INN)。吡钼的分子式SC6HltlN2C12Pt,分子量为376.14。吡钼的结构式
为
权利要求
1.用于治疗人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人施用有效抗癌量的吡钼和有效抗 癌量的氨柔比星。
2.权利要求1所述的方法，其中所述肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。
3.权利要求1所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中施用一剂或多剂所述吡钼和所述氨柔比 星，并任选地同时向患者提供最佳支持治疗(BSC)方案。
5.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述吡钼的施用是口服、静脉内或其组 合，所述氨柔比星的施用是口服、静脉内或其组合。
6.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述吡钼的施用是口服。
7.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在两到四周治疗周期中的第一天施用所述 吡钼，一天一次，并且进行至少两个治疗周期。
8.权利要求7所述的方法，其中以约5mg/m2至约150mg/m2的剂量施用吡钼。
9.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在两到四周治疗周期的第一天起施用所述 氨柔比星一至三天，一天一次，并且进行至少两个治疗周期。
10.权利要求9所述的方法，其中以约5mg/m2至约45mg/m2的日剂量施用氨柔比
11.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述吡钼、所述氨柔比星或两者以初始 治疗剂量施用，然后在约七天间隔之后施用。
12.权利要求7所述的方法，其中所述治疗周期是21天的治疗周期。
13.权利要求12所述的方法，其中所述吡钼从21天治疗周期的第一天起每日施用， 持续一天，所述氨柔比星在所述21天治疗周期的前三天每日施用。
14.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述治疗用作一线治疗，其中所述肺癌 之前未用任何其它化疗剂进行治疗。
15.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者是难以治疗的、抗性的或在停 止一线化疗后的91-180天内复发/有进展。
16.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是广泛期SCLC的一线治疗。
17.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是局限期SCLC的一线治疗，并且所述治 疗与放射治疗联合施用。
18.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是初始化疗难以治疗的或在完成一线含钼 治疗的六个月内有进展的广泛期或局限期SCLC的二线治疗。
19.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是广泛期NSCLC的一线治疗。
20.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是局限期NSCLC的一线治疗，并且所述 治疗与放射治疗联合施用。
21.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是初始化疗难以治疗的或在完成一线含钼 治疗的六个月内有进展的广泛期或局限期NSCLC的二线治疗。
22.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者首先用放射疗法进行治疗。
23.有效抗癌剂量的吡钼联合有效抗癌剂量的氨柔比星用于治疗患有肺癌的人中肺癌 的用途。
24.权利要求23所述的用途，其中所述肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。
25.权利要求23所述的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
26.权利要求23-25中任一项的用途，其中所述吡钼和所述氨柔比星以一剂或多剂施 用，其中任选地同时向所述人提供最佳支持治疗(BSC)方案。
27.权利要求23所述的用途，其中所述吡钼在适于通过口服途径或静脉内途径施用的 剂型中，所述氨柔比星在适于通过口服途径或静脉内途径施用的剂型中。
28.权利要求27所述的用途，其中所述吡钼的剂型适于通过口服途径施用。
29.权利要求23所述的用途，其中所述吡钼是在两到四周治疗周期的第一天施用，一 天一次，并且进行至少两个治疗周期。
30.权利要求23所述的用途，其中以约5mg/m2至约150mg/m2的剂量施用吡钼。
31.权利要求23所述的用途，其中所述氨柔比星是在两到四周治疗周期的第一天起施 用一至三天，一天一次，并且进行至少两个治疗周期。
32.权利要求23所述的用途，其中以约5mg/m2至约45mg/m2的日剂量施用氨柔比星ο
33.权利要求23所述的用途，其中所述吡钼、所述氨柔比星或二者以初始治疗剂量施 用，然后在约七天间隔之后施用。
34.权利要求29或31所述的用途，其中所述治疗周期是21天的治疗周期。
35.权利要求34所述的用途，其中所述吡钼在21天治疗周期的第一天起每日施用， 持续一天，且所述氨柔比星在所述21天治疗周期的前三天每日施用。
36.权利要求23所述的用途，其中所述治疗包括用作一线治疗的治疗，其中所述肺癌 之前未用任何其它化疗剂治疗。
37.权利要求23所述的用途，其中所述治疗包括用作难以治疗的、抗性的或在停止一 线化疗后180天内复发/有进展的患者的二线或三线治疗的治疗。
38.权利要求36所述的用途，其中所述治疗是广泛期SCLC的一线治疗。
39.权利要求36所述的用途，其中所述治疗是局限期SCLC的一线治疗，且所述治疗 与放射治疗联合施用。
40.权利要求37所述的用途，其中所述治疗是初始化疗难以治疗的或在完成一线含钼 治疗的六个月内有进展的广泛期或局限期SCLC的二线治疗。
41.权利要求36所述的用途，其中所述治疗是广泛期NSCLC的一线治疗。
42.权利要求36所述的用途，其中所述治疗是局限期NSCLC的一线治疗，且所述治 疗与放射治疗联合施用。
43.权利要求37所述的用途，其中所述治疗是初始化疗难以治疗的或在完成一线含钼 治疗的六个月内有进展的广泛期或局限期NSCLC的二线治疗。
44.权利要求36或37所述的用途，其中所述患者之前已用放射疗法进行治疗。
45.治疗肺癌的方法，包括(a)选择利用吡钼和氨柔比星进行治疗的人患者群体，其中所述患者患有肺癌，所述 肺癌是初始治疗难以治疗的，或者对初始治疗有响应，但是从初始治疗最后一天起180 天内所述肺癌有进展；(b)向所选进行治疗的患者施用吡钼和氨柔比星；以及(c)任选地，在步骤(c)的同时向所述患者提供最佳支持治疗(BSC)方案，使得所述患者的寿命延长超过未接受步骤(b)的患者。
46.权利要求45所述的方法，其进一步包括在步骤(b)之前，从接受吡钼和氨柔比 星治疗的所述群体中选择患者亚群，其中所述亚群由患有从初始治疗最后一天起91-180 天内有进展的肺癌的患者组成。
47.权利要求45所述的方法，其中所述吡钼和氨柔比星是施用给所述选择进行治疗的 患者的仅有的化疗性抗癌剂。
48.权利要求45所述的方法，其中所述吡钼以间隔约21-42天的剂量施用，其中至少 施用第一剂和第二剂，并且所述氨柔比星以间隔约21-42的剂量施用，其中至少施用第 一剂和第二剂。
49.权利要求45所述的方法，其中所述肺癌在初始治疗最后一天起91-180天内有进展。
50.权利要求47所述的方法，其中所述肺癌在初始治疗最后一天起91-180天内有进展。
51.权利要求48所述的方法，其中所述肺癌在初始治疗最后一天起91-180天内有进展。
52.权利要求45所述的方法，其中向所述患者提供最佳支持治疗(BSC)方案，并且 所述患者的寿命延长超过仅接受BSC的患者。
53.权利要求52所述的方法，其中所述BSC包括放射。
54.权利要求52所述的方法，其中所述BSC包括治疗呼吸困难或施用止痛剂。
55.权利要求52所述的方法，其中所述BSC包括治疗贫血使血红蛋白维持在至少9g/dL。
56.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中每剂施用约60mg/m2至180mg/m2的 吡钼，并且每剂施用约5mg/m2至约45mg/m2的氨柔比星。
57.权利要求56所述的方法，其中以至少约150mg/m2的初始剂量施用吡钼。
58.权利要求56所述的方法，其中以至少约20mg/m2的初始剂量施用氨柔比星。
59.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述吡钼剂量是经约1至2小时通过 静脉内输注吡钼水溶液施用的，所述氨柔比星剂量是经约5分钟至约2小时通过静脉内输 注吡钼水溶液施用的。
60.权利要求59所述的方法，其中所述剂量间隔约21天。
61.权利要求56所述的方法，其中每剂施用约200-300mg吡钼。
62.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中施用至多10剂的吡钼。
63.权利要求56所述的方法，其中施用约2-4剂吡钼。
64.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中对所述患者的初始治疗包括钼药物治 疗，但不包括吡钼。
65.权利要求64所述的方法，其中所述钼药物治疗包括施用顺钼或卡钼。
66.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中在步骤(C)之前向所述患者施用有效 止吐量的5-HT3受体拮抗剂和地塞米松。
67.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述吡钼是通过胃肠外施用的。
68.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中以比之前剂量降低约30-60mg/m2的剂量施用随后的吡钼剂量。
69.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述患者是男性患者。
70.权利要求45-51中任一项所述的方法，包括施用在含有等渗溶液的剂型中的吡 钼，所述溶液包含(a)水；(b)渗透压调节剂；和(C)约0.5mg/mL的溶解吡钼。
71.权利要求70所述的方法，其中所述渗透压调节剂包括NaCl。
72.权利要求45-51中任一项的方法，包括施用在含有等渗溶液的剂型中的氨柔比 星，所述溶液包含(a)水；(b)渗透压调节剂；(C)约0.5mg/mL的溶解氨柔比星；和(d)任选地乳糖、L-半胱氨酸盐酸盐、pH调节剂或其组合。
73.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述吡钼和氨柔比星一起施用或依次 施用。
74.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述患者患有SCLC。
75.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
76.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述患者患有复合型SCLC/非小细胞肺癌。
77.—种药物组合物，包含吡钼和氨柔比星以及可药用水性载体，其被配制成用于静 脉内施用给人。
78.—种治疗肺癌的方法，包括对人肺癌患者进行放射治疗，随后向患者施用有效抗 癌量的吡钼。
全文摘要
本发明提供用于治疗肺癌的方法，包括施用吡铂和氨柔比星或者包括使用放射治疗和吡铂。本发明提供吡铂联合氨柔比星用于治疗肺癌的用途。所述肺癌可以是SCLC或者NSCLC。所述癌症可以是对治疗有抗性的或难以治疗的或者在停止一线有机铂化疗后进展的。所述治疗可包括施用吡铂和氨柔比星，任选地联合使用最佳支持治疗方案。可施用多剂药物或者药物组合。
文档编号A61K31/70GK102014624SQ200980110139
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者大卫·A·卡林, 罗纳德·A·马特尔 申请人:帕纳德制药公司
治疗肺癌的吡铂和氨柔比星相关申请的交叉引用本申请要求2008年2月8日提交的美国No.61/027,387、2008年2月8日提交的 美国No.61/027,382、2008年2月8日提交的美国No.61/027,360的优先权，其公开内容通 过引用并入本文。本申请还要求2006年11月6日提交的美国No.60/857,066、2006年11 月8日提交的美国No.60/857,725、2006年12月28日提交的美国No.60/877,495、2007年 2月9日提交的美国No.60/889,191、2007年3月24日提交的美国No.60/931,589、2007 年10月30日提交的美国No.60/983,852、2007年11月5日提交的美国No.ll/982,841的 优先权，其公开内容通过引用并入本文。
背景技术：
小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的约14%。2004年，在美国约有26,000例新 病例，欧洲约有51,000例新病例(Jemal，2004)。未经治疗的SCLC患者的中位存活时 间是两到四个月(Clark，1998 ； Glisson, 2003 ； Davies, 2004)。联合化疗目前被认为 是SCLC的标准一线治疗。大多数一般的治疗方案包括顺钼或卡钼和依托泊苷。不幸的 是，尽管对一线化疗的响应率达40-90%，但是长期存活则不常见，因为患者出现对化疗 的抗性和复发(Sundstrom，2005 ； Jackman，2005)。疾病复发后的总预期平均存活时间 是两到四个月(Huisman，1999)。诊断时，大约30%的SCLC患者的肿瘤局限在同侧胸腔、纵膈和锁骨上 淋巴结，被称为局限期。最初，70-90%的这些患者对化疗有响应，但是复发率高 (75-90% )0局限期患者的中位存活时间是14-20个月，两年存活率是40%。即使外加 针对胸部和头部的放射治疗，仅有6-15%的患者存活超过五年。广泛期患者的预后甚至 更差。尽管对初始化疗的响应率保持在相对高的水平，即40-70%，但是9-11个月的中 位存活时间短于局限期患者，并且长期存活是极少的。即便是多药物强化治疗，也只有 不到5%的广泛期患者存活超过二年。非小细胞肺癌(NSCLC)是一种非均质组织的聚集体。最常见的组织是表皮或鳞 状癌、腺癌和大细胞癌。这些组织通常归为一类，因为其诊断、分期、预后和治疗是相 似的。可进行切除术的患者可通过手术或手术加辅助化疗来治愈。可对多数不可进行切 除术的患者实施放射治疗进行局部控制，但是只有少数患者可以治愈。局部晚期、不可 进行切除术的患者通过放射治疗联合化疗可获得长期存活。晚期转移性患者可通过化疗 延长存活和减轻症状。诊断时，NSCLC患者被分为三类，反映疾病的程度和治疗方法。第一类患者的 肿瘤可通过手术切除。对手术具有药物禁忌的可进行切除术的患者是治愈性放射治疗的 候选者。第二 类包括局部(T3-T4)和/或区域性(N2-N3)晚期肺癌患者。最后一类包 括在诊断时发现具有远端转移(Ml)的患者。这一类可以用放射治疗或化疗来治疗以减 轻原发性肿瘤的症状。基于钼的化疗与短期症状减轻和存活优势有关。目前，没有单一 的化疗方案可被推荐为常规应用。
顺钼(顺二氯二氨基钼)是第一个有机钼抗癌药物，已被引入约30年，现在仍 广泛用于人患者中各种实体瘤的治疗，并且具有抗不同类型肿瘤的多种活性。但是，顺 钼也表现出许多不期望的副作用，如肾脏损害(肾毒性)、恶心和呕吐。为寻找比顺钼副 作用小的有机钼化合物，发现了卡钼(顺-二氨-1，1-环丁烷基二羟酸钼(II))，但是该 化合物也表现出肾毒性和骨髓毒性，并且已知导致与累积剂量相关的毒性，引起骨髓恢 复缓慢。最近，又发现了奥沙利钼(草酸合(反式-(-)-1，2-环己二胺)钼(II))，相 对于卡钼，尽管该化合物的肾毒性降低，但是其具有显著的神经毒性。正在研究的其它 含钼药物包括赛特钼和洛钼。除了其不期望的副作用之外，这些有机钼化合物不能有效 对抗所有类型的肿瘤，更值得注意的是，肿瘤可以变异而对这些化合物产生抗性或耐药 性，产生不能再利用这些化合物进行控制的肿瘤。目前，没有经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗难以治疗的或抗性 SCLC患者的二线治疗。这些患者的预后极差。这类患者对任何单药治疗的响应率均 <10% (Davies, 2004 ； Murray, 2003 ； Sundstrom, 2005 ； NCCN，2008)。美国国家综 合癌症网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 2008年指南表明可使用异环磷
酰胺、紫杉醇、多西他塞、吉西他滨或拓扑替康的单一治疗。然而，这些药物既没有显 著的响应率，也没有存活益处，并且在这些人群中的使用常伴随着与药物有关的毒性。 这与公开的文献高度一致目前没有对难以治疗的或抗性患者提供显著益处的治疗。因此，显然仍未满足对肺癌的改进化疗的需求。也需要能对难以治疗的、抗性 和91-180天进展性肺癌提供改进治疗的联合治疗。
发明内容
本发明涉及包括使用吡钼和氨柔比星的治疗肺癌患者的方法、吡钼和氨柔比星 在肺癌治疗中的用途以及包含吡钼和氨柔比星的药物组合物。在多个实施方案中，本发明提供了治疗人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人 施用有效抗癌量的吡钼和有效抗癌量的氨柔比星。在多个实施方案中，本发明提供了有效抗癌量的吡钼联合有效抗癌量的氨柔比 星治疗患有肺癌的人中的肺癌的用途。在多个实施方案中，本发明提供治疗肺癌的方法，包括(a)选择利用吡钼和氨柔比星进行治疗的人患者群体，其中所述患者患有肺癌， 所述肺癌是初始治疗难以治疗的，或者对初始治疗有响应，但是从初始治疗最后一天起 180天内所述肺癌有进展；(b)从利用吡钼和氨柔比星进行治疗的所述群体中选择患者亚群，其中所述亚群 由其肺癌从初始治疗最后一天起91-180天内有进展的患者组成；(c)向所选进行治疗的所述患者施用吡钼和氨柔比星；以及(d)任选地，在步骤(C)的同时向所述患者提供最佳支持治疗(BSC)方案，使得所述患者的寿命延长超过未接受步骤(C)的患者。在多个实施方案中，本发明提供包含吡钼 和氨柔比星以及可药用水性载体的药 物组合物，其被配制成静脉内施用给人。在多个实施方案中，本发明提供治疗肺癌的方法，包括对患有肺癌的人患者进行放射治疗，然后向所述患者施用有效抗癌量的吡钼和任选的氨柔比星。
具体实施例方式说明书中所述的“一个实施方案”或“实施方案”表示所述实施方案可包含特 定的特征、结构或特性，但是不一定每一个实施方案都包括所述特定的特征、结构或特 性。此外，这些短语 不一定涉及同一个实施方案。进一步地，当结合实施方案描述特定 的特征、结构或特性时，应当认为其落入本领域技术人员能结合不论是否明确描述过的 其它实施方案来实现该特征、结构或特性的知识范围内。根据本发明，术语“多个实施 方案”是指一个或多个实施方案，但不一定是全部实施方案。除非另有指明，否则本申请中所提到的单词和短语具有本技术领域技术人员理 解的一般含义。这样的一般含义可通过参考其在本领域的使用和通过参考通用和科技词 典而获得，例如，Webster’ s Third New International Dictionary (韦氏第3版新国际英语足 本词典)，Merriam-Webster Inc., Springfield, ΜΑ, 1993，American Heritage Dictionary of the English Language (美国传统英语词典),Houghton Mifflin, Boston MA, 1981 和 Hawlev’ s Condensed Chemical Dictionary (霍利简明化学辞典),第 14版，Wiley Europe, 2002。术语“治疗”定义为为了对抗疾病、病症或病况的目的而管理和护理患者，包 括施用本发明化合物以预防症状或并发症的发作，或者减轻症状或并发症，或者消除疾 病、病症或病况。“治疗”在本发明上下文中的意思是与病况或疾病相关的症状的减轻，或者对 那些症状的进一步进展或恶化的抑制，或者对所述疾病或病况的防止和预防。因此，治 疗癌症或转移性疾病包括减慢、停止或逆转疾病的进展，和/或控制、减轻或阻止疾病 的症状。类似地，本文所用的本发明化合物的“有效量”或“治疗有效量”是指全部 或部分地减轻与病况或病症相关的症状，或者停止或减慢那些症状进一步进展、恶化， 或者防止或预防病况或病症的化合物的量。特别地，“治疗有效量”指通过抑制恶性生 长活性或转移性来有效(在剂量和所需时间上)获得预期治疗结果的量。治疗有效量也 是指本发明化合物的治疗有益作用超过其任何毒性或有害作用的量。例如，在治疗癌症 的情形下，吡钼或氨柔比星的治疗有效量是指在癌症(如肺癌)的治疗中足以具有有益作 用的量。在多个实施方案中，本发明提供了治疗人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人 施用有效抗癌量的吡钼和有效抗癌量的氨柔比星。所述肺癌可以是小细胞肺癌(SCLC)。 或者，所述肺癌可以是非小细胞肺癌(NSCLC)。吡钼和氨柔比星可以一剂或多剂施用，并且任选地同时向患者提供最佳支持治 疗(BSC)方案。吡钼的施用可以是口服、静脉内或其组合，氨柔比星的施用可以是口 月艮、静脉内或其组合。在一个实施例中，吡钼的施用是口服。可以在两到四周治疗周期的第一天施用吡钼，一天一次，其中至少进行两个治 疗周期。可施用约5mg/m2至约150mg/m2剂量的吡钼。可以在两到四周治疗周期的第 一天起施用氨柔比星一至三天，一天一次，进行至少两个治疗周期。可施用约5mg/m2至 约45mg/m2日剂量的氨柔比星。此外，吡钼、氨柔比星或者两者一起可以初始治疗剂量(或氨柔比星的剂量)施用，然后在间隔约七天后再施用。在一个实施方案中，所述治疗周期是21天的治疗周期。所述治疗周期可根据患 者对治疗的响应而增加或减少例如一周或两周。在一个具体的实施方案中，从21天治疗 周期的第一天起每日施用吡钼持续一天，在这个21天治疗周期的前三天每日施用氨柔比
星ο吡钼和氨柔比星联合治疗可作为一线治疗，其中肺癌先前未用放射或其它任何 化疗剂治疗过。或者，当患者是难以治疗的、抗性的或者在停止一线化疗和/或放射治 疗后91-180天内复发/有进展的患者时，可使用所述治疗。所述治疗可作为广泛期SCLC的一线治疗。所述治疗也可作为局限期SCLC的 一线治疗，其中所述治疗与放射治疗联合施用。或者，所述治疗可作为初始化疗难以治 疗的或者一线含钼治疗完成六个月内有进展的广泛期或局限期SCLC的二线治疗。同样，所述治疗也可作为广泛期NSCLC的一线治疗。所述治疗也可作为局限期 NSCLC的一线治疗，并且所述治疗与放射治疗联合施用。或者，所述治疗可作为初始化 疗难以治疗的或者用一线含钼治疗完成六个月内有进展的广泛期或局限期NSCLC的二线 治疗。在多个实施方案中，所述患者首次进行放射治疗，和/或进行放射治疗联合施 用吡钼以及任选地氨柔比星。例如，可对患者进行放射治疗使癌症敏化，用吡钼或吡钼 和氨柔比星联合进行更有效的治疗。本发明的多个实施方案进一步提供治疗肺癌的方法，包括使用放射治疗然后向 患者施用有效抗癌量的吡钼以及任选地氨柔比星来治疗人肺癌患者。在多个实施方案中，本发明提供有效抗癌量的吡钼联合有效抗癌量的氨柔比星 来治疗患有肺癌的人的肺癌。此外，本发明提供治疗人中肺癌的方法，包括向患有难以治疗的、抗性的或 停止一线化疗后(即最后剂量之后)91-180天内复发/有进展的肺癌患者施用吡钼，可 以至少两剂、间隔约三到六周进行施用，任选地同时向患者提供最佳支持治疗(BSC)方 案。该治疗还可包括施用氨柔比星，可以一日三剂施用连续三天，至少两次，间隔约三 到六周。对使用其它含钼(Pt)剂的一线含钼化疗无响应或有进展的肺癌患者被认为是 “难以治疗的”。起初对包含其它含钼剂的初始或“一线”化疗有响应，然后在90天 (三个月)内复发/有进展(PD)的患者被认为是“抗性的”。对初始治疗有响应但在停 止使用其它钼剂的一线治疗后约91-180天(三到六个月)内复发或其肿瘤有进展的患者 被认为患有“91-180天进展”的肺癌。本发明方法可控制肺癌并且可延长这些患者的寿 命。“控制”定义为响应(完全或部分，“PR”)于或稳定疾病，即无进展。肺癌可 以是小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)。在本发明方法的多个实施 方案中，患者之前未接受过转移性疾病的治疗，或者 患者之前未接受过局部或转移性疾病的全身治疗(例如化疗)。例如，所述患者可能已 经通过手术切除或减少了原发肿瘤的体积，然后用本发明的吡钼、5-FU、甲酰四氢叶酸 方案之一(例如FOLPI)进行治疗，以防止或延缓癌症的进展，包括防止或延缓转移的发 生。患者可在原发肿瘤治疗时在本发明的吡钼治疗之前至少六个月接受过早期化疗。
在多个实施方案中，可以治愈为目的施用吡钼，而不仅仅是追求抑制疾病而不 减轻疾病。为使患者获得治愈，可将吡钼的剂量增加至导致疾病停止的剂量。因此，本发明的一个实施方案提供治疗肺癌的方法，包括(a)选择利用吡钼和 氨柔比星进行治疗的人患者群体，其中所述患者患有肺癌，所述肺癌是初始治疗难以治 疗的，或者对初始治疗有响应但是从初始治疗最后一天起180天内所述肺癌有进展；(b) 从利用吡钼和氨柔比星进行治疗的所述群体中选择患者亚群，其中所述亚群由其肺癌从 初始治疗最后一天起91-180天内有进展的患者组成；(c)向所选进行治疗的所述患者施 用吡钼和氨柔比星；以及(d)任选地，在步骤(C)的同时向所述患者提供最佳支持治疗 (BSC)方案，使得所述患者的寿命延长超过未接受步骤(C)的患者。在本发明方法的实施方案中，当所述治疗与放射治疗联合时，吡钼可以是施用 给所选进行治疗的患者的仅有的化疗抗癌剂，可以预先施用吡钼，和/或同时施用吡 钼。在另一个实施方案中，将吡钼联合有效量的至少一种非钼抗癌剂施用给所述患者。吡钼也可以与BSC同时治疗联合施用用于本文所述的SCLC和/或NSCLC。优 选地，本发明方法延长患者寿命，也能够使肺癌得到控制。肺癌在一线化疗后约91-180天内(3-6个月)有进展的患者此前通常作为敏感性 肿瘤进行了治疗，但是，本发明人已经认识到，这些肿瘤通常对一线治疗(例如包含有 机钼化合物如顺钼或卡钼)无响应，因此不应再次用一线治疗进行治疗，而是应使用适 于已对这些一线有机钼化合物产生抗性的肿瘤的有机钼化合物进行治疗。本发明人已经 认识到，肺癌在停止一线治疗后91-180天内有进展的患者以及患有难以治疗的且在180 天内有进展的肺癌患者、或者对初始治疗有响应而在停止初始治疗180天内肺癌进展的 患者(统称为“180天内有进展”)均可有利地通过吡钼和氨柔比星进行治疗，以提高它 们的总存活(寿命)，而不论治疗中任何客观肿瘤响应如何。在一个实施方案中，所述患者选自使用另一种含钼药物(例如顺钼或卡钼)的初 始治疗(“一线治疗”)后有进展的患有肺癌的患者，因为所述癌症对初始治疗有响应， 然后在180天内出现进展，包括那些对初始治疗有响应，然后肺癌在一线治疗停止后约 91-180天内有进展的患者。在另一个实施方案中，所述患者选自之前使用另一种含钼药 物(例如顺钼或卡钼)的初始治疗(“一线治疗”)难以治疗的患有肺癌的患者。在本发明的一个实施方案中，每剂施用约60mg/m2-150mg/m2吡钼，或在另一 个实施方案中，优选每剂施用约150mg/m2的吡钼。此外，每剂施用约5mg/m2-45mg/m2 的氨柔比星，或在另一个实施方案中，每剂施用约10、15、20、25、35、40或45mg/m2 的氨柔比星。可通过口服或胃肠外施用，或者通过口服和胃肠外途径联合施用。在一个 实施方案中，可通过静脉内输注吡钼水溶液来施用吡钼剂量。输注一剂的时间通常为约 一到两小时。可通过静脉内输注氨柔比星水溶液来施用氨柔比星剂量。输注一剂的时间 通常为约五分钟到约两小时。含吡钼 和氨柔比星的溶液可以联合施用、分别施用或者依次施用。因此，本发 明也提供了包含吡钼和氨柔比星以及可药用水性载体的药物组合物，其配制成静脉内施 用给人。所述溶液可以是预先用合适的盐调整为等渗的生理盐溶液。在本发明的一个实 施方案中，水性输液中含有约0.5mg/ml的吡钼，还含有至少一种可药用的渗透压调节齐U，例如NaCl、MgCl2> CaCl2> KCl等。也可使用类似的氨柔比星水溶液。为得到优 选的剂量，优选每剂(例如每次静脉内输注)施用约200-300mg吡钼。氨柔比星的剂量 可包括每剂(例如每次静脉内输注或注射)施用约40-60mg氨柔比星。在治疗癌症的过程中，在约21天(三个星期)的间隔中，可以施用2-10剂吡 钼，通常施用2-4剂。如果例如需要调整治疗方案以降低副作用，则可采用多达六个星 期(例如3-4个星期)的间隔。在治疗癌症的过程中，在约21天(三个星期)的间隔 中，可施用2-10剂(三剂，连续三天以上)氨柔比星，通常施用2-4剂。如果例如需要 调整治疗方案以降低副作用，则可采用多达六个星期(例如3-4个星期)的间隔。如上 所使用的术语“患有肺癌”，要么是91-180天进展性、抗性肺癌，要么是难以治疗的肺 癌，也旨在包括患有组合型SCLC/非小细胞肺癌的患者。吡钼和氨柔比星可以任何顺序 使用，也可以同时(一起或重叠)施用。
在本发明的一个实施方案中，向经测定其嗜中性粒细胞绝对计数为至少 1.5X109/L、血小板计数为至少100X 109/L的肺癌患者施用第一剂吡钼，约150mg/m2。 若通过静脉内施用吡钼，则优选施用1-2小时。在第一剂后约21天，向所述患者施用第 二剂吡钼，约150mg/m2，如果血液学参数保持稳定，则可继续以该水平施用。氨柔比星 的剂量可采用类似的方案。用于肺癌的最佳支持治疗(BSC)包括许多姑息治疗，其还可具有对抗肺癌的有 限治疗效果，但是并不认为是治愈性的。例如，在本发明的一个实施方案中，BSC包括 一次或多次(优选全部)辐射以控制转移癌的症状，施用止痛剂以控制疼痛，控制便秘， 治疗呼吸困难和贫血(例如通过输血)以维持血红蛋白水平(即沖g/L)。针对肺癌的 BSC的其它特征在下面阐述。在本发明的一个实施方案中，吡钼和/或氨柔比星可与最 佳支持治疗方案联合使用。在另一个实施方案中，吡钼和/或氨柔比星可以是施用给患 者的仅有的化疗抗癌剂。由于肺癌主要是男性疾病，所以所述患者可能是男性患者。本发明方法还包括向患者施用有效止吐量的5-HT3受体拮抗剂和地塞米松，例 如在步骤(C)之前。本发明还提供了包括施用适于静脉内施用吡钼和氨柔比星的剂型的方法，所述 剂型包含(a)水；(b)渗透压调节剂如NaCl，其量为有效使溶液等渗；(c)约0.5mg/ mL的溶解吡钼，和(d)约0.5mg/mL的溶解氨柔比星，其中施用上述剂型以有效治疗抗 性、难以治疗的或进展性肺癌。可分别、依次或同时(包括一起)施用包含吡钼水溶液 和氨柔比星水溶液的独立的单位剂型。此外，本发明提供单独吡钼用于治疗肺癌(例如NSCLC)的用途，尤其包括难以 治疗的和三线和更多水平的治疗。吡钼也可联合放射治疗用于治疗上面所描述的任何一 种类型肺癌。所述肺癌可以是SCLC或NSCLC。这些方法还包括施用本文所述的氨柔比星。在多个实施方案中，本发明提供有效抗癌量的吡钼联合有效抗癌量的氨柔比星 用于治疗患有肺癌的人中肺癌的用途。所述肺癌可以是小细胞肺癌(SCLC)，也可以是非 小细胞肺癌(NSCLC)。在多个实施方案中，吡钼和氨柔比星可以一剂或多剂施用，其中任选地同时向 患者提供最佳支持治疗(BSC)方案。
在多个实施方案中，吡钼可以在适于经口服途径或静脉内途径施用的剂型中， 氨柔比星可以在适于经口服途径或静脉内途径施用的剂型中。在多个实施方案中，可以在两到四周治疗周期的第一天施用吡钼，一天一次， 进行至少两个治疗周期。在多个实施方案中，可以在两到四周治疗周期的第一天起施用氨柔比星一至三 天，一天一次，进行至少两个治疗周期。在多个实施方案中，所述治疗周期可以是21天的治疗周期。在多个实施方案中，可施用约5mg/m2至约150mg/m2剂量的吡钼。在多个实施方案中，可施用约5mg/m2至约45mg/m2日剂量的氨柔比星。在多个实施方案中，吡钼、氨柔比星或者二者可以初始治疗剂量施用，然后在 间隔约七天后施用。在多个实施方案中，可以在21天治疗周期的第一天起施用吡钼一天，可以在该 21天治疗周期的前三天每日施用氨柔比星。在多个实施方案中，“治疗”可包括可用作一线治疗的治疗，其中所述肺癌之前未用任何一种其它化疗剂治疗过。在多个实施方案中，“治疗”可包括用作二线治疗或三线治疗的治疗，所述患者是难以治疗的、抗性的或在停止一线化疗后91-180天内复发/有进展的患者。例如，所述治疗可以是广泛期SCLC的一线治疗，或者可以是局限期SCLC的一 线治疗，所述治疗与放射治疗联合施用。或者，所述治疗可以是初始化疗难以治疗的或者一线含钼治疗完成后六个月内 有进展的广泛期或局限期SCLC的二线治疗。或者，所述治疗可以是广泛期NSCLC的一线治疗，或者可以是局限期NSCLC
的一线治疗，所述治疗可与放射治疗联合施用。或者，所述治疗可以是初始化疗难以治疗的或者一线含钼治疗完成后六个月内 有进展的广泛期或局限期NSCLC的二线治疗。在多个实施方案中，所述患者可以之前用放射疗法治疗过。卩比钼或[SP-4-3]-氨合(二氯)_(2-甲基吡啶)钼(II)(也称为NX 473、 ZD0473、AMD 473或[SP-4-3]-氨合(二氯)_(2-甲基吡啶)钼(II))是一种可有效对抗 钼抗性(如顺钼抗性)细胞系的新钼剂，旨在用于人中实体瘤的治疗(Raynaud，1997； Holford, 1998 (both) ； Rogers, 2002)。同其他钼类似物一样，吡钼通过在DNA中形成 干扰DNA复制和转录的引起细胞死亡的共价交联而导致细胞死亡。名称“吡钼”指本产品的美国采用名称(USAN)、英国批准名称(BAN)和国 际非专利名称(INN)。吡钼的分子式SC6HltlN2C12Pt,分子量为376.14。吡钼的结构式
为
权利要求
1.用于治疗人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人施用有效抗癌量的吡钼和有效抗 癌量的氨柔比星。
2.权利要求1所述的方法，其中所述肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。
3.权利要求1所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中施用一剂或多剂所述吡钼和所述氨柔比 星，并任选地同时向患者提供最佳支持治疗(BSC)方案。
5.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述吡钼的施用是口服、静脉内或其组 合，所述氨柔比星的施用是口服、静脉内或其组合。
6.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述吡钼的施用是口服。
7.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在两到四周治疗周期中的第一天施用所述 吡钼，一天一次，并且进行至少两个治疗周期。
8.权利要求7所述的方法，其中以约5mg/m2至约150mg/m2的剂量施用吡钼。
9.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在两到四周治疗周期的第一天起施用所述 氨柔比星一至三天，一天一次，并且进行至少两个治疗周期。
10.权利要求9所述的方法，其中以约5mg/m2至约45mg/m2的日剂量施用氨柔比
11.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述吡钼、所述氨柔比星或两者以初始 治疗剂量施用，然后在约七天间隔之后施用。
12.权利要求7所述的方法，其中所述治疗周期是21天的治疗周期。
13.权利要求12所述的方法，其中所述吡钼从21天治疗周期的第一天起每日施用， 持续一天，所述氨柔比星在所述21天治疗周期的前三天每日施用。
14.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述治疗用作一线治疗，其中所述肺癌 之前未用任何其它化疗剂进行治疗。
15.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者是难以治疗的、抗性的或在停 止一线化疗后的91-180天内复发/有进展。
16.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是广泛期SCLC的一线治疗。
17.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是局限期SCLC的一线治疗，并且所述治 疗与放射治疗联合施用。
18.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是初始化疗难以治疗的或在完成一线含钼 治疗的六个月内有进展的广泛期或局限期SCLC的二线治疗。
19.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是广泛期NSCLC的一线治疗。
20.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是局限期NSCLC的一线治疗，并且所述 治疗与放射治疗联合施用。
21.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是初始化疗难以治疗的或在完成一线含钼 治疗的六个月内有进展的广泛期或局限期NSCLC的二线治疗。
22.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者首先用放射疗法进行治疗。
23.有效抗癌剂量的吡钼联合有效抗癌剂量的氨柔比星用于治疗患有肺癌的人中肺癌 的用途。
24.权利要求23所述的用途，其中所述肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。
25.权利要求23所述的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
26.权利要求23-25中任一项的用途，其中所述吡钼和所述氨柔比星以一剂或多剂施 用，其中任选地同时向所述人提供最佳支持治疗(BSC)方案。
27.权利要求23所述的用途，其中所述吡钼在适于通过口服途径或静脉内途径施用的 剂型中，所述氨柔比星在适于通过口服途径或静脉内途径施用的剂型中。
28.权利要求27所述的用途，其中所述吡钼的剂型适于通过口服途径施用。
29.权利要求23所述的用途，其中所述吡钼是在两到四周治疗周期的第一天施用，一 天一次，并且进行至少两个治疗周期。
30.权利要求23所述的用途，其中以约5mg/m2至约150mg/m2的剂量施用吡钼。
31.权利要求23所述的用途，其中所述氨柔比星是在两到四周治疗周期的第一天起施 用一至三天，一天一次，并且进行至少两个治疗周期。
32.权利要求23所述的用途，其中以约5mg/m2至约45mg/m2的日剂量施用氨柔比星ο
33.权利要求23所述的用途，其中所述吡钼、所述氨柔比星或二者以初始治疗剂量施 用，然后在约七天间隔之后施用。
34.权利要求29或31所述的用途，其中所述治疗周期是21天的治疗周期。
35.权利要求34所述的用途，其中所述吡钼在21天治疗周期的第一天起每日施用， 持续一天，且所述氨柔比星在所述21天治疗周期的前三天每日施用。
36.权利要求23所述的用途，其中所述治疗包括用作一线治疗的治疗，其中所述肺癌 之前未用任何其它化疗剂治疗。
37.权利要求23所述的用途，其中所述治疗包括用作难以治疗的、抗性的或在停止一 线化疗后180天内复发/有进展的患者的二线或三线治疗的治疗。
38.权利要求36所述的用途，其中所述治疗是广泛期SCLC的一线治疗。
39.权利要求36所述的用途，其中所述治疗是局限期SCLC的一线治疗，且所述治疗 与放射治疗联合施用。
40.权利要求37所述的用途，其中所述治疗是初始化疗难以治疗的或在完成一线含钼 治疗的六个月内有进展的广泛期或局限期SCLC的二线治疗。
41.权利要求36所述的用途，其中所述治疗是广泛期NSCLC的一线治疗。
42.权利要求36所述的用途，其中所述治疗是局限期NSCLC的一线治疗，且所述治 疗与放射治疗联合施用。
43.权利要求37所述的用途，其中所述治疗是初始化疗难以治疗的或在完成一线含钼 治疗的六个月内有进展的广泛期或局限期NSCLC的二线治疗。
44.权利要求36或37所述的用途，其中所述患者之前已用放射疗法进行治疗。
45.治疗肺癌的方法，包括(a)选择利用吡钼和氨柔比星进行治疗的人患者群体，其中所述患者患有肺癌，所述 肺癌是初始治疗难以治疗的，或者对初始治疗有响应，但是从初始治疗最后一天起180 天内所述肺癌有进展；(b)向所选进行治疗的患者施用吡钼和氨柔比星；以及(c)任选地，在步骤(c)的同时向所述患者提供最佳支持治疗(BSC)方案，使得所述患者的寿命延长超过未接受步骤(b)的患者。
46.权利要求45所述的方法，其进一步包括在步骤(b)之前，从接受吡钼和氨柔比 星治疗的所述群体中选择患者亚群，其中所述亚群由患有从初始治疗最后一天起91-180 天内有进展的肺癌的患者组成。
47.权利要求45所述的方法，其中所述吡钼和氨柔比星是施用给所述选择进行治疗的 患者的仅有的化疗性抗癌剂。
48.权利要求45所述的方法，其中所述吡钼以间隔约21-42天的剂量施用，其中至少 施用第一剂和第二剂，并且所述氨柔比星以间隔约21-42的剂量施用，其中至少施用第 一剂和第二剂。
49.权利要求45所述的方法，其中所述肺癌在初始治疗最后一天起91-180天内有进展。
50.权利要求47所述的方法，其中所述肺癌在初始治疗最后一天起91-180天内有进展。
51.权利要求48所述的方法，其中所述肺癌在初始治疗最后一天起91-180天内有进展。
52.权利要求45所述的方法，其中向所述患者提供最佳支持治疗(BSC)方案，并且 所述患者的寿命延长超过仅接受BSC的患者。
53.权利要求52所述的方法，其中所述BSC包括放射。
54.权利要求52所述的方法，其中所述BSC包括治疗呼吸困难或施用止痛剂。
55.权利要求52所述的方法，其中所述BSC包括治疗贫血使血红蛋白维持在至少9g/dL。
56.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中每剂施用约60mg/m2至180mg/m2的 吡钼，并且每剂施用约5mg/m2至约45mg/m2的氨柔比星。
57.权利要求56所述的方法，其中以至少约150mg/m2的初始剂量施用吡钼。
58.权利要求56所述的方法，其中以至少约20mg/m2的初始剂量施用氨柔比星。
59.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述吡钼剂量是经约1至2小时通过 静脉内输注吡钼水溶液施用的，所述氨柔比星剂量是经约5分钟至约2小时通过静脉内输 注吡钼水溶液施用的。
60.权利要求59所述的方法，其中所述剂量间隔约21天。
61.权利要求56所述的方法，其中每剂施用约200-300mg吡钼。
62.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中施用至多10剂的吡钼。
63.权利要求56所述的方法，其中施用约2-4剂吡钼。
64.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中对所述患者的初始治疗包括钼药物治 疗，但不包括吡钼。
65.权利要求64所述的方法，其中所述钼药物治疗包括施用顺钼或卡钼。
66.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中在步骤(C)之前向所述患者施用有效 止吐量的5-HT3受体拮抗剂和地塞米松。
67.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述吡钼是通过胃肠外施用的。
68.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中以比之前剂量降低约30-60mg/m2的剂量施用随后的吡钼剂量。
69.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述患者是男性患者。
70.权利要求45-51中任一项所述的方法，包括施用在含有等渗溶液的剂型中的吡 钼，所述溶液包含(a)水；(b)渗透压调节剂；和(C)约0.5mg/mL的溶解吡钼。
71.权利要求70所述的方法，其中所述渗透压调节剂包括NaCl。
72.权利要求45-51中任一项的方法，包括施用在含有等渗溶液的剂型中的氨柔比 星，所述溶液包含(a)水；(b)渗透压调节剂；(C)约0.5mg/mL的溶解氨柔比星；和(d)任选地乳糖、L-半胱氨酸盐酸盐、pH调节剂或其组合。
73.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述吡钼和氨柔比星一起施用或依次 施用。
74.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述患者患有SCLC。
75.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
76.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述患者患有复合型SCLC/非小细胞肺癌。
77.—种药物组合物，包含吡钼和氨柔比星以及可药用水性载体，其被配制成用于静 脉内施用给人。
78.—种治疗肺癌的方法，包括对人肺癌患者进行放射治疗，随后向患者施用有效抗 癌量的吡钼。
全文摘要
本发明提供用于治疗肺癌的方法，包括施用吡铂和氨柔比星或者包括使用放射治疗和吡铂。本发明提供吡铂联合氨柔比星用于治疗肺癌的用途。所述肺癌可以是SCLC或者NSCLC。所述癌症可以是对治疗有抗性的或难以治疗的或者在停止一线有机铂化疗后进展的。所述治疗可包括施用吡铂和氨柔比星，任选地联合使用最佳支持治疗方案。可施用多剂药物或者药物组合。
文档编号A61K31/70GK102014624SQ200980110139
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者大卫·A·卡林, 罗纳德·A·马特尔 申请人:帕纳德制药公司
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