α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合的制作方法
专利名称：α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及α 7烟碱激动剂和抗精神病药的组合。本发明另外涉及包含这样的组 合的药物组合物，和通过施用所述组合来治疗精神病学病症(psychiatric disorders)、尤 其是精神障碍(psychotic disorders)的方法。本发明另外涉及包含该组合的试剂盒，和 所述试剂盒在治疗精神病学病症、尤其是精神障碍中的应用。
背景技术：
已经证实，中枢神经系统(CNS)独有的神经元烟碱性受体(NNRs)存在几种亚 型，其中最常见的是α4β2和α7亚型。参见，例如，Schmitt，Current Med. Chem. 7 749(2000)。已经提出，与α 7NNR亚型相互作用的配体可以用于治疗多种病症和障碍(参 见Mazurov等人，Curr. Med. Chem. 13 1567-1584 (2006)和其中的参考文献)。那些病症和 障碍中突出的是认知缺损、精神分裂症、炎症、血管发生、神经性疼痛和纤维肌痛。已经报道了与α 7NNRs相互作用的多种化合物，且在此基础上提出作为治疗。参 见，例如，PCT WO 99/62505, PCT WO 99/03859, PCTffO 97/30998, PCT WO 01/36417, PCT WO 02/15662，PCT W002/16355, PCT WO 02/16356，PCT WO 02/16357，PCT WO 02/16358，PCT WO 02/17358，Stevens 等人，Psychopharm. 136 320 (1998)，Dolle 等人，J. Labelled Comp. Radiopharm. 44 785(2001)和 Macor 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 319(2001)和其中 的参考文献，关于这样的背景教导，它们每篇通过参考引用并入本文。在这些化合物中，共 有的结构主题是取代的第三位的双环胺(例如，喹核碱)。也已经报道，类似的取代的喹 核碱化合物会结合毒蕈碱性受体。参见，例如，Sabb的美国专利号5，712，270和PCT WO 02/00652和WO 02/051841，关于这样的教导，它们每篇通过参考引用并入本文。某些烟碱化合物的局限性在于，它们与多种不希望的副作用有关，例如，通过刺激 肌肉和神经节受体。因而，希望具有这样的化合物、组合物和方法，其用于预防和/或治疗 多种病症或障碍(例如，中枢神经系统障碍)、包括减轻这些障碍的症状，其中所述化合物 表现出具有有益效果(例如，对于中枢神经系统的功能)的烟碱药理学，但是没有显著的 相关的副作用。另外非常希望提供这样的化合物、组合物和方法，其影响中枢神经系统功 能、但是不显著影响具有诱导不希望的副作用(例如，可感知的在心血管和骨骼肌部位的 活性)的潜力的那些烟碱性受体亚型。另外，非常希望提供这样的药物组合物和方法，其 掺入与烟碱性受体相互作用、但是不与毒蕈碱性受体相互作用的化合物，因为后者与副作 用有关，例如多涎、出汗、震颤、心血管和胃肠道紊乱，它们与副交感神经系统的功能有关 (参见 Caulfield，Pharmacol. Ther. 58 319 (1993)以及 Broadley 和 Kelly，Molecules 6 142(2001)，关于这样的教导，其通过参考引用并入本文)。另外，非常希望提供这样的药物 组合物和方法，其掺入与烟碱性受体相互作用、但是不与5-羟色胺(5HT3)受体相互作用的 化合物，因为这两种受体类型之间的交叉反应性已经限制了一些其它的烟碱配体的治疗指 数。本发明提供了掺入这样的高度选择性的烟碱化合物的组合物和方法。精神分裂症是精神障碍的一个实例，其特别适合通过调控α 7NNR亚型来治疗。精 神分裂症患者的死后脑组织中的海马NNRs数目减少。另外，吸烟的与不吸烟的精神分裂症患者相比存在改善的心理作用。烟碱会改善动物和精神分裂症患者中的感觉门控缺陷 (sensory gating deficits)。α 7NNR亚型的阻断会诱导类似于在精神分裂症中观察到 的门控缺陷。参见，例如，Leonard 等人，Schizophrenia Bulletin22 (3) :431 (1996)，关于 这样的教导，其通过参考引用并入本文。对具有P50听觉诱发电位门控缺陷的患者中的感 觉处理的生化的、分子的和遗传的研究，表明α 7NNR亚型可能在抑制性神经元途径中起作 用。参见，例如，Freedman 等人，Biological Psychiatry 38(1) :22 (1995)，关于这样的教 导，其通过参考引用并入本文。 抗精神病药已经长期用于治疗精神障碍(例如，精神分裂症)以及其它精神病学 病症。常规的抗精神病药的实例包括、但不限于氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻吨和奋乃静。非 典型的抗精神病药的实例包括、但不限于氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉 西酮、氨磺必利、舒必利、佐替平、舍吲哚、帕潘立酮、联苯芦诺和阿塞那平。非典型的抗精神 病药提供胜过常规抗精神病药的若干临床益处。胜过传统的抗精神病药的示例性的独特优 点包括阴性症状(例如回避社交(social withdrawal))的更大改善和帕金森病的副作用 和迟发性运动障碍的更低风险。
发明内容
本发明提供了一种药物组合，其包含至少一种α 7烟碱激动剂和至少一种抗精神 病药，其中所述组合为精神病学病症提供协同治疗。在一个实施方案中，所述精神病学病症是精神障碍。在另一个实施方案中，所述精 神病学病症是精神分裂症。在一个实施方案中，本发明的药物组合会为下述的一种或多种提供协同治疗注 意力障碍、信息处理(information processing)、记忆障碍、或执行功能的缺陷(deficits in executive function)。在一个实施方案中，本发明的药物组合包括至少一种α 7烟碱激动剂和至少一种 抗精神病药，它们同时地、先后地(sequentially)或分别地提供。在一个实施方案中，所述至少一种α 7烟碱激动剂是式1的化合物
权利要求
一种药物组合，其包含至少一种α7烟碱激动剂；和至少一种抗精神病药，其中该组合为精神病学病症提供协同治疗。
2.权利要求1的药物组合，其中所述精神病学病症是精神障碍。
3.权利要求1或2的药物组合，其中所述精神病学病症是精神分裂症。
4.权利要求1-3的药物组合，其中所述组合为下述的一种或多种提供协同治疗注意 力障碍、信息处理、记忆障碍、或执行功能的缺陷。
5.权利要求1-4的药物组合，其中同时、先后或分开地提供至少一种α7烟碱激动剂和 至少一种抗精神病药。
6.权利要求1-5的药物组合，其中所述至少一种α7烟碱激动剂是式1的化合物式1或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中
7.权利要求6的药物组合，其中 P是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， 每个X和Y是氧，且 Z 是-NR1。
8.权利要求6的药物组合，其中 P是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X禾口 Z是-NR1-,且 Y是氧。 权利要求6的药物组合，其中 P是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X 是-NR1-， Y是氧，且 Z是共价键。
9.权利要求6的药物组合，其中 P是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X 是-NR1-， Y是氧，且 Z是A。
10.权利要求6的药物组合，其中所述式1的化合物是2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-苯基氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氟苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氯苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-溴苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氟苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氯苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-溴苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氟苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2-_氯苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--溴苯基)氨基甲酸酯，2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(34-二氯苯基)氨基甲酸目曰， 2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛--3-基N-(2-甲基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2-_联苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛--3-基N-(3-甲基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(3-_联苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛--3-基N-(4-甲基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(4-_联苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛--3-基N-(2-氰基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛--3-基N-(3-氰基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛--3-基N-(4-氰基苯基)氨基甲酸酯，2- 而台而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--三氟甲基苯基)氨基甲阪回曰， 2- 而台而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(4-_二甲氨基苯基)氨基甲阪目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--甲氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--苯氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--甲硫基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--苯硫基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--甲氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--苯氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--甲硫基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--苯硫基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(4--甲氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(4--苯氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(4--甲硫基苯基)氨基甲酸.N-3-苯氧基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-3-甲硫基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-3-苯硫基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-4-甲氧基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-4-苯氧基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-4-甲硫基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-4-苯硫基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-2，4-二甲氧基苯基)-N， ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)脲，N-(2-噻吩基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(3-噻吩基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(3-苯并噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲，N-1-萘基)_N’ -(2-((3-批啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-2-萘基)_N’ -(2-((3-批啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-氟苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-氟苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-氟苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-氯苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-氯苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-氯苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-溴苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-溴苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-溴苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3，4_ 二氯苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-甲基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-甲基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-甲基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-苯基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-苯基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-苯基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-氰基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-氰基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-氰基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-二甲氨基苯甲酰胺N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-甲氧基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-甲氧基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-2_-苯氧基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-3_-苯氧基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-4--苯氧基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-2_-甲硫基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-3_-甲硫基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-4--甲硫基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-2_-苯硫基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-3_-苯硫基苯甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-4--苯硫基苯甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_-1--氮杂双环[2.2.2]辛--3-基)-2"1-二甲氧基苯甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-5_-溴烟酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-6--氯烟酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-5_-苯基烟酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)呋喃-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)呋喃-3-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-5_-溴噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-5_-甲硫基噻吩-2-甲酰胶，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-5_-苯硫基噻吩-2-甲酰胶，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_-1--氮杂双环[2.2.2]辛--3-基)-5_甲基噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_-1--氮杂双环[2.2.2]辛--3-基)-3_甲基噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-3_-溴噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-3_-氯噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2. 2.2]辛-3--基)-5_-乙酰基噻吩-2-甲酰胶，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2. 2.2]辛-3--基)-3_-乙氧基噻吩-2-甲酰胶，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2. 2.2]辛-3--基)-3_-甲氧基噻吩-2-甲酰胶，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_1-氮杂双环[2. 2. 2]辛_3-基)-4、乙酰基-3-甲基-5-甲硫基噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基)噻吩-3-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛_-3-基)-ι-甲基吡咯-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基)吡咯-3-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基)吲哚-2-甲酰胺，7N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)吲哚-3-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1_甲基吲哚-3-甲酰胺， N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-1-苄基吲哚-3-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-IH-苯并咪唑-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1_异丙基-2-三氟甲 基-IH-苯并咪唑-5-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1_异丙基-IH-苯并三 唑-5-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺， N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3-甲基苯并呋喃_2_甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-5-硝基苯并呋喃_2_甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃_2_甲 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃_2_甲 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-7-乙氧基苯并呋喃_2_甲 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3_甲基_5_氯苯并呋 喃-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴苯并呋喃-2-甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-4-乙酰基-7-甲氧基苯并 呋喃-2-甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-2-甲基苯并呋喃_4_甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)萘并[2，l_b]呋喃-2-甲 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)萘-1-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)萘-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氨基萘-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基萘-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6_甲氧基萘-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1_羟基萘-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-羟基萘-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6_乙酰氧基萘_2_甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)3-苯基丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-氟苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_甲氧基苯基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-2-甲基-3-苯基丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-氟苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-氟苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(4-甲基苯基)丙_2_烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-呋喃基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2_甲氧基苯基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-溴苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3_甲氧基苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-溴苯基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-氯苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(4-羟基苯基)丙_2_烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-羟基-3-甲氧基苯 基)丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-噻吩基)丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-吡啶基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-联苯基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (1-萘基)丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-噻吩基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_异丙基苯基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3-甲基-3-苯基丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-呋喃基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-2-乙基-3-苯基丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-吡啶基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3，4_ 二甲基噻吩并 [2，3-b]噻吩-2-基)丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-甲基噻吩-2-基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-萘基)丙-2-烯酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_甲硫基苯基) 丙-2-烯酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.
12.权利要求6的药物组合，其中所述式1的化合物是(25，3幻-^(2-((3-吡啶基)甲 基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的溶剂化物 的盐。
13.权利要求12的药物组合，其中所述式1的化合物是(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基) 甲基)"I"氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸、磷酸、马来酸、或对甲 苯磺酸盐或其溶剂化物。
14.权利要求1-13的药物组合，其中所述至少一种抗精神病药是常规的或非典型的抗 精神病药。
15.权利要求1-13的药物组合，其中所述至少一种抗精神病药是常规的抗精神病药， 其选自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻吨或奋乃静或其代谢物、盐或溶剂化物。
16.权利要求1-13的药物组合，其中所述至少一种抗精神病药是非典型的抗精神病药，其选自氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利、舒必利、佐替 平、舍吲哚、帕潘立酮、联苯芦诺或阿塞那平、或其代谢物、盐或溶剂化物。
17.权利要求16的药物组合，其中所述至少一种抗精神病药是氯氮平或喹硫平、或其 代谢物、盐或溶剂化物。
18.治疗或预防精神病学病症的方法，其包括施用根据权利要求1-14中任一项的药物 组合。
19.根据权利要求1-14中任一项的药物组合在制备药物中的应用，所述药物用于治疗 或预防精神病学病症。
20.用于治疗或预防精神病学病症的根据权利要求1-14中任一项的药物组合。
21.权利要求18、19或20的方法、应用或组合，其中所述精神病学病症是精神障碍。
22.权利要求18、19、20或21的方法、应用或组合，其中所述精神病学病症是精神分裂 症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、抗 治疗的精神障碍、由一般的医学病症导致的精神障碍、或未另行规定的精神障碍。
23.权利要求18、19、20、21或22的方法、应用或组合，其中所述精神病学病症是精神分 裂症。
24.用于治疗或预防精神病学病症的试剂盒，其包含一个包装，所述包装包含至少一种 α7烟碱激动剂和至少一种抗精神病药的协同组合。
全文摘要
本发明涉及α7烟碱激动剂和抗精神病药的协同组合。
文档编号A61K45/06GK101977628SQ200980110203
公开日2011年2月16日 申请日期2009年2月13日 优先权日2008年2月13日
发明者G·J·加托, K·G·乔丹, M·本切里夫, S·R·莱特克沃斯, T·豪瑟 申请人:塔加西普特公司
技术领域：
本发明涉及α 7烟碱激动剂和抗精神病药的组合。本发明另外涉及包含这样的组 合的药物组合物，和通过施用所述组合来治疗精神病学病症(psychiatric disorders)、尤 其是精神障碍(psychotic disorders)的方法。本发明另外涉及包含该组合的试剂盒，和 所述试剂盒在治疗精神病学病症、尤其是精神障碍中的应用。
背景技术：
已经证实，中枢神经系统(CNS)独有的神经元烟碱性受体(NNRs)存在几种亚 型，其中最常见的是α4β2和α7亚型。参见，例如，Schmitt，Current Med. Chem. 7 749(2000)。已经提出，与α 7NNR亚型相互作用的配体可以用于治疗多种病症和障碍(参 见Mazurov等人，Curr. Med. Chem. 13 1567-1584 (2006)和其中的参考文献)。那些病症和 障碍中突出的是认知缺损、精神分裂症、炎症、血管发生、神经性疼痛和纤维肌痛。已经报道了与α 7NNRs相互作用的多种化合物，且在此基础上提出作为治疗。参 见，例如，PCT WO 99/62505, PCT WO 99/03859, PCTffO 97/30998, PCT WO 01/36417, PCT WO 02/15662，PCT W002/16355, PCT WO 02/16356，PCT WO 02/16357，PCT WO 02/16358，PCT WO 02/17358，Stevens 等人，Psychopharm. 136 320 (1998)，Dolle 等人，J. Labelled Comp. Radiopharm. 44 785(2001)和 Macor 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 319(2001)和其中 的参考文献，关于这样的背景教导，它们每篇通过参考引用并入本文。在这些化合物中，共 有的结构主题是取代的第三位的双环胺(例如，喹核碱)。也已经报道，类似的取代的喹 核碱化合物会结合毒蕈碱性受体。参见，例如，Sabb的美国专利号5，712，270和PCT WO 02/00652和WO 02/051841，关于这样的教导，它们每篇通过参考引用并入本文。某些烟碱化合物的局限性在于，它们与多种不希望的副作用有关，例如，通过刺激 肌肉和神经节受体。因而，希望具有这样的化合物、组合物和方法，其用于预防和/或治疗 多种病症或障碍(例如，中枢神经系统障碍)、包括减轻这些障碍的症状，其中所述化合物 表现出具有有益效果(例如，对于中枢神经系统的功能)的烟碱药理学，但是没有显著的 相关的副作用。另外非常希望提供这样的化合物、组合物和方法，其影响中枢神经系统功 能、但是不显著影响具有诱导不希望的副作用(例如，可感知的在心血管和骨骼肌部位的 活性)的潜力的那些烟碱性受体亚型。另外，非常希望提供这样的药物组合物和方法，其 掺入与烟碱性受体相互作用、但是不与毒蕈碱性受体相互作用的化合物，因为后者与副作 用有关，例如多涎、出汗、震颤、心血管和胃肠道紊乱，它们与副交感神经系统的功能有关 (参见 Caulfield，Pharmacol. Ther. 58 319 (1993)以及 Broadley 和 Kelly，Molecules 6 142(2001)，关于这样的教导，其通过参考引用并入本文)。另外，非常希望提供这样的药物 组合物和方法，其掺入与烟碱性受体相互作用、但是不与5-羟色胺(5HT3)受体相互作用的 化合物，因为这两种受体类型之间的交叉反应性已经限制了一些其它的烟碱配体的治疗指 数。本发明提供了掺入这样的高度选择性的烟碱化合物的组合物和方法。精神分裂症是精神障碍的一个实例，其特别适合通过调控α 7NNR亚型来治疗。精 神分裂症患者的死后脑组织中的海马NNRs数目减少。另外，吸烟的与不吸烟的精神分裂症患者相比存在改善的心理作用。烟碱会改善动物和精神分裂症患者中的感觉门控缺陷 (sensory gating deficits)。α 7NNR亚型的阻断会诱导类似于在精神分裂症中观察到 的门控缺陷。参见，例如，Leonard 等人，Schizophrenia Bulletin22 (3) :431 (1996)，关于 这样的教导，其通过参考引用并入本文。对具有P50听觉诱发电位门控缺陷的患者中的感 觉处理的生化的、分子的和遗传的研究，表明α 7NNR亚型可能在抑制性神经元途径中起作 用。参见，例如，Freedman 等人，Biological Psychiatry 38(1) :22 (1995)，关于这样的教 导，其通过参考引用并入本文。 抗精神病药已经长期用于治疗精神障碍(例如，精神分裂症)以及其它精神病学 病症。常规的抗精神病药的实例包括、但不限于氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻吨和奋乃静。非 典型的抗精神病药的实例包括、但不限于氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉 西酮、氨磺必利、舒必利、佐替平、舍吲哚、帕潘立酮、联苯芦诺和阿塞那平。非典型的抗精神 病药提供胜过常规抗精神病药的若干临床益处。胜过传统的抗精神病药的示例性的独特优 点包括阴性症状(例如回避社交(social withdrawal))的更大改善和帕金森病的副作用 和迟发性运动障碍的更低风险。
发明内容
本发明提供了一种药物组合，其包含至少一种α 7烟碱激动剂和至少一种抗精神 病药，其中所述组合为精神病学病症提供协同治疗。在一个实施方案中，所述精神病学病症是精神障碍。在另一个实施方案中，所述精 神病学病症是精神分裂症。在一个实施方案中，本发明的药物组合会为下述的一种或多种提供协同治疗注 意力障碍、信息处理(information processing)、记忆障碍、或执行功能的缺陷(deficits in executive function)。在一个实施方案中，本发明的药物组合包括至少一种α 7烟碱激动剂和至少一种 抗精神病药，它们同时地、先后地(sequentially)或分别地提供。在一个实施方案中，所述至少一种α 7烟碱激动剂是式1的化合物
权利要求
一种药物组合，其包含至少一种α7烟碱激动剂；和至少一种抗精神病药，其中该组合为精神病学病症提供协同治疗。
2.权利要求1的药物组合，其中所述精神病学病症是精神障碍。
3.权利要求1或2的药物组合，其中所述精神病学病症是精神分裂症。
4.权利要求1-3的药物组合，其中所述组合为下述的一种或多种提供协同治疗注意 力障碍、信息处理、记忆障碍、或执行功能的缺陷。
5.权利要求1-4的药物组合，其中同时、先后或分开地提供至少一种α7烟碱激动剂和 至少一种抗精神病药。
6.权利要求1-5的药物组合，其中所述至少一种α7烟碱激动剂是式1的化合物式1或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中
7.权利要求6的药物组合，其中 P是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， 每个X和Y是氧，且 Z 是-NR1。
8.权利要求6的药物组合，其中 P是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X禾口 Z是-NR1-,且 Y是氧。 权利要求6的药物组合，其中 P是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X 是-NR1-， Y是氧，且 Z是共价键。
9.权利要求6的药物组合，其中 P是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X 是-NR1-， Y是氧，且 Z是A。
10.权利要求6的药物组合，其中所述式1的化合物是2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-苯基氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氟苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氯苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-溴苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氟苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氯苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-溴苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氟苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2-_氯苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--溴苯基)氨基甲酸酯，2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(34-二氯苯基)氨基甲酸目曰， 2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛--3-基N-(2-甲基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2-_联苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛--3-基N-(3-甲基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(3-_联苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛--3-基N-(4-甲基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(4-_联苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛--3-基N-(2-氰基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛--3-基N-(3-氰基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛--3-基N-(4-氰基苯基)氨基甲酸酯，2- 而台而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--三氟甲基苯基)氨基甲阪回曰， 2- 而台而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(4-_二甲氨基苯基)氨基甲阪目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--甲氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--苯氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--甲硫基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--苯硫基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--甲氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--苯氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--甲硫基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--苯硫基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(4--甲氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(4--苯氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2-(3-吡啶基)甲基)_-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基N--(4--甲硫基苯基)氨基甲酸.N-3-苯氧基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-3-甲硫基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-3-苯硫基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-4-甲氧基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-4-苯氧基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-4-甲硫基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-4-苯硫基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-2，4-二甲氧基苯基)-N， ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)脲，N-(2-噻吩基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(3-噻吩基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(3-苯并噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲，N-1-萘基)_N’ -(2-((3-批啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-2-萘基)_N’ -(2-((3-批啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-氟苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-氟苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-氟苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-氯苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-氯苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-氯苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-溴苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-溴苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-溴苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3，4_ 二氯苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-甲基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-甲基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-甲基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-苯基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-苯基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-苯基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-氰基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-氰基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-氰基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-二甲氨基苯甲酰胺N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-3-甲氧基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环2.2.2]辛-3-基-4-甲氧基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-2_-苯氧基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-3_-苯氧基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-4--苯氧基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-2_-甲硫基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-3_-甲硫基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-4--甲硫基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-2_-苯硫基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.22]辛-3--基)-3_-苯硫基苯甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-4--苯硫基苯甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_-1--氮杂双环[2.2.2]辛--3-基)-2"1-二甲氧基苯甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-5_-溴烟酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-6--氯烟酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-5_-苯基烟酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)呋喃-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)呋喃-3-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-5_-溴噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-5_-甲硫基噻吩-2-甲酰胶，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-5_-苯硫基噻吩-2-甲酰胶，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_-1--氮杂双环[2.2.2]辛--3-基)-5_甲基噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_-1--氮杂双环[2.2.2]辛--3-基)-3_甲基噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-3_-溴噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2.2.2]辛-3--基)-3_-氯噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2. 2.2]辛-3--基)-5_-乙酰基噻吩-2-甲酰胶，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2. 2.2]辛-3--基)-3_-乙氧基噻吩-2-甲酰胶，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2. 2.2]辛-3--基)-3_-甲氧基噻吩-2-甲酰胶，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_1-氮杂双环[2. 2. 2]辛_3-基)-4、乙酰基-3-甲基-5-甲硫基噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基)噻吩-3-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛_-3-基)-ι-甲基吡咯-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基)吡咯-3-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮杂双环[2. 2. 2]辛-3--基)吲哚-2-甲酰胺，7N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)吲哚-3-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1_甲基吲哚-3-甲酰胺， N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-1-苄基吲哚-3-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-IH-苯并咪唑-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1_异丙基-2-三氟甲 基-IH-苯并咪唑-5-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1_异丙基-IH-苯并三 唑-5-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺， N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3-甲基苯并呋喃_2_甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-5-硝基苯并呋喃_2_甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃_2_甲 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃_2_甲 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-7-乙氧基苯并呋喃_2_甲 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3_甲基_5_氯苯并呋 喃-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴苯并呋喃-2-甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-4-乙酰基-7-甲氧基苯并 呋喃-2-甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-2-甲基苯并呋喃_4_甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)萘并[2，l_b]呋喃-2-甲 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)萘-1-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)萘-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氨基萘-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基萘-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6_甲氧基萘-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1_羟基萘-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-羟基萘-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6_乙酰氧基萘_2_甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)3-苯基丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-氟苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_甲氧基苯基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-2-甲基-3-苯基丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-氟苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-氟苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(4-甲基苯基)丙_2_烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-呋喃基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2_甲氧基苯基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-溴苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3_甲氧基苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-溴苯基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-氯苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(4-羟基苯基)丙_2_烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-羟基-3-甲氧基苯 基)丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-噻吩基)丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-吡啶基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-联苯基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (1-萘基)丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-噻吩基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_异丙基苯基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3-甲基-3-苯基丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-呋喃基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-2-乙基-3-苯基丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-吡啶基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3，4_ 二甲基噻吩并 [2，3-b]噻吩-2-基)丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-甲基噻吩-2-基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-萘基)丙-2-烯酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_甲硫基苯基) 丙-2-烯酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.
12.权利要求6的药物组合，其中所述式1的化合物是(25，3幻-^(2-((3-吡啶基)甲 基)-1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的溶剂化物 的盐。
13.权利要求12的药物组合，其中所述式1的化合物是(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基) 甲基)"I"氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸、磷酸、马来酸、或对甲 苯磺酸盐或其溶剂化物。
14.权利要求1-13的药物组合，其中所述至少一种抗精神病药是常规的或非典型的抗 精神病药。
15.权利要求1-13的药物组合，其中所述至少一种抗精神病药是常规的抗精神病药， 其选自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻吨或奋乃静或其代谢物、盐或溶剂化物。
16.权利要求1-13的药物组合，其中所述至少一种抗精神病药是非典型的抗精神病药，其选自氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利、舒必利、佐替 平、舍吲哚、帕潘立酮、联苯芦诺或阿塞那平、或其代谢物、盐或溶剂化物。
17.权利要求16的药物组合，其中所述至少一种抗精神病药是氯氮平或喹硫平、或其 代谢物、盐或溶剂化物。
18.治疗或预防精神病学病症的方法，其包括施用根据权利要求1-14中任一项的药物 组合。
19.根据权利要求1-14中任一项的药物组合在制备药物中的应用，所述药物用于治疗 或预防精神病学病症。
20.用于治疗或预防精神病学病症的根据权利要求1-14中任一项的药物组合。
21.权利要求18、19或20的方法、应用或组合，其中所述精神病学病症是精神障碍。
22.权利要求18、19、20或21的方法、应用或组合，其中所述精神病学病症是精神分裂 症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、抗 治疗的精神障碍、由一般的医学病症导致的精神障碍、或未另行规定的精神障碍。
23.权利要求18、19、20、21或22的方法、应用或组合，其中所述精神病学病症是精神分 裂症。
24.用于治疗或预防精神病学病症的试剂盒，其包含一个包装，所述包装包含至少一种 α7烟碱激动剂和至少一种抗精神病药的协同组合。
全文摘要
本发明涉及α7烟碱激动剂和抗精神病药的协同组合。
文档编号A61K45/06GK101977628SQ200980110203
公开日2011年2月16日 申请日期2009年2月13日 优先权日2008年2月13日
发明者G·J·加托, K·G·乔丹, M·本切里夫, S·R·莱特克沃斯, T·豪瑟 申请人:塔加西普特公司
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