用于治疗丙型肝炎的化合物的制作方法
专利名称：用于治疗丙型肝炎的化合物的制作方法
技术领域：
本发明总体涉及新颖的式I化合物包括它们的盐，所述化合物具有抗丙型肝炎病 毒(HCV)的活性且可用于治疗感染HCV的那些患者。本发明还涉及使用这些化合物的组合 物和使用这些化合物的方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万 人，大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发 展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广 泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病 毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属 性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。 已经表征了至少6种主要的基因型，且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在 世界范围内的分布是不同的，且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对 基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)， 其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在 多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV 来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶 的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒 蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，且介导NS3 下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、 NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白 酶的辅因子，且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复 合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必需的。NS3蛋白还显 示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B (也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚 合酶,在HCV 的复制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerasein Complex with RibonucIeotides"(BressanelIi ；S. et al. ,Journal of Virology2002,3482-3492)禾口 Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003， 7,211-242 中描述了 HCV NS5B 蛋白。
8
目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产 生持续的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的临床结果证明， 作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干扰素和利巴韦林组合的实验 性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗 HCV感染的更有效化合物而言，存在明显和迫切的需要。本发明提供技术优点，例如所述化合物是新颖的并可有效抗丙型肝炎。此外，例如 就所述化合物的作用机理、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解度、安全性分布或生物利用度 中的一项或多项而言，所述化合物提供用于药物用途的优点。HCV NS5B抑制剂已经在美国专利7，473，688和7，399，758中披露。
发明内容
本发明涵盖式I化合物(包括可药用盐)和使用这些化合物的组合物及使用这些 化合物的治疗方法。本发明一个方面为式I化合物或其可药用盐
权利要求
式I化合物或其可药用盐其中R1为CO2R5或CONR6R7；R2为取代有1个Ar1的哌啶基团；R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；R4为环烷基；R5为氢或烷基；R6为氢、烷基、烷基SO2、环烷基SO2、卤代烷基SO2、(R8)(R9)NSO2或(R10)SO2；R7为氢或烷基；R8为氢或烷基；R9为氢或烷基；R10为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N (烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基；Ar1为吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、羟吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基，且Ar1取代有0 2个取代基，所述取代基选自卤素、烷基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、呋喃基和苯基，其中所述苯基取代有卤素、烷基或烷氧基取代基中的0 2个；及X不存在或者X为键或亚甲基。FPA00001229922500011.tif
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为CONR6R7；R2为取代有1个Ar1的哌啶 基团；R3为烷氧基；R4为环烷基；R6为烷基SO2或(R8) (R9)NSO2 ；R7为氢；R8为烷基；R9为烷 基；Ar1为吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基^丨哚基、苯并呋喃基、苯并 异噁唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基或苯并噁唑基，且Ar1取代有0-2个取代基，所述取代 基选自卤素、烷基、氨基、烷氧基羰基、呋喃基和苯基，其中所述苯基取代有卤素或烷氧基取 代基中的0-2个；且X为键或亚甲基。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为CONR6R7；R2为取代有1个Ar1的哌啶 基团；R3为甲氧基；R4为环己基；R6为异丙基SO2或(二甲基氨基)SO2 ；R7为氢；Ar1为(呋 喃基)吡唑基、(乙基羧基)噁唑基、噻唑基、(甲基)三唑基、(二甲基)三唑基、(甲基) 噁二唑基、(乙基)噁二唑基、(丙基)噁二唑基、(异丙基)噁二唑基、(苯基)噁二唑基、 (氨基)噻二唑基、吲哚基、苯并呋喃基、氟苯并异噁唑基、(甲基)苯并咪唑基、(苯基)吡 唑基、(氯苯基)吡唑基、(甲氧基苯基)吡唑基、苯并咪唑酮基或苯并噁唑基；且X为键或亚甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为CONR6R7；R6为烷基SO2、环烷基S02、卤代烷基S02、 (R8) (R9)NSO2Sg (R1。) SO2^R7 为氢。
5.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
6.权利要求1的化合物，其中R3为甲氧基。
7.权利要求1的化合物，其中R4为环己基。
8.权利要求1的化合物，其中R6为(R8)(R9)NSO2或(R10)SO20
9.权利要求1的化合物，其中Ar1为吡唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并 异噁唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基或苯并噁唑基、且Ar1取代有0-2个取代基，所述取代 基选自卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、呋喃基和苯基，其中所 述苯基取代有卤素、烷基或烷氧基取代基中的0-2个。
10.权利要求1的化合物，其中X为亚甲基。
11.权利要求1的化合物，其中X为键。
12.权利要求1的化合物，其具有如下立体化学
13.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自
14.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
15.权利要求14的组合物，其还包含至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物， 其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋 白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制 剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV 复制子抑制剂。
16.一种治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求
17.权利要求16的方法，其还包括给药至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物， 其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋 白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制 剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCVNS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV复 制子抑制剂。
全文摘要
本发明披露了式(I)化合物及其盐和使用所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治疗感染HCV的那些患者。
文档编号A61P31/12GK101977914SQ200980110369
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月27日
发明者杨革新, 约翰·F·卡多, 韩迎 申请人:百时美施贵宝公司
技术领域：
本发明总体涉及新颖的式I化合物包括它们的盐，所述化合物具有抗丙型肝炎病 毒(HCV)的活性且可用于治疗感染HCV的那些患者。本发明还涉及使用这些化合物的组合 物和使用这些化合物的方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万 人，大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发 展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广 泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病 毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属 性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。 已经表征了至少6种主要的基因型，且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在 世界范围内的分布是不同的，且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对 基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)， 其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在 多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV 来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶 的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒 蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，且介导NS3 下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、 NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白 酶的辅因子，且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复 合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必需的。NS3蛋白还显 示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B (也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚 合酶,在HCV 的复制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerasein Complex with RibonucIeotides"(BressanelIi ；S. et al. ,Journal of Virology2002,3482-3492)禾口 Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003， 7,211-242 中描述了 HCV NS5B 蛋白。
8
目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产 生持续的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的临床结果证明， 作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干扰素和利巴韦林组合的实验 性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗 HCV感染的更有效化合物而言，存在明显和迫切的需要。本发明提供技术优点，例如所述化合物是新颖的并可有效抗丙型肝炎。此外，例如 就所述化合物的作用机理、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解度、安全性分布或生物利用度 中的一项或多项而言，所述化合物提供用于药物用途的优点。HCV NS5B抑制剂已经在美国专利7，473，688和7，399，758中披露。
发明内容
本发明涵盖式I化合物(包括可药用盐)和使用这些化合物的组合物及使用这些 化合物的治疗方法。本发明一个方面为式I化合物或其可药用盐
权利要求
式I化合物或其可药用盐其中R1为CO2R5或CONR6R7；R2为取代有1个Ar1的哌啶基团；R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；R4为环烷基；R5为氢或烷基；R6为氢、烷基、烷基SO2、环烷基SO2、卤代烷基SO2、(R8)(R9)NSO2或(R10)SO2；R7为氢或烷基；R8为氢或烷基；R9为氢或烷基；R10为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N (烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基；Ar1为吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、羟吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基，且Ar1取代有0 2个取代基，所述取代基选自卤素、烷基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、呋喃基和苯基，其中所述苯基取代有卤素、烷基或烷氧基取代基中的0 2个；及X不存在或者X为键或亚甲基。FPA00001229922500011.tif
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为CONR6R7；R2为取代有1个Ar1的哌啶 基团；R3为烷氧基；R4为环烷基；R6为烷基SO2或(R8) (R9)NSO2 ；R7为氢；R8为烷基；R9为烷 基；Ar1为吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基^丨哚基、苯并呋喃基、苯并 异噁唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基或苯并噁唑基，且Ar1取代有0-2个取代基，所述取代 基选自卤素、烷基、氨基、烷氧基羰基、呋喃基和苯基，其中所述苯基取代有卤素或烷氧基取 代基中的0-2个；且X为键或亚甲基。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为CONR6R7；R2为取代有1个Ar1的哌啶 基团；R3为甲氧基；R4为环己基；R6为异丙基SO2或(二甲基氨基)SO2 ；R7为氢；Ar1为(呋 喃基)吡唑基、(乙基羧基)噁唑基、噻唑基、(甲基)三唑基、(二甲基)三唑基、(甲基) 噁二唑基、(乙基)噁二唑基、(丙基)噁二唑基、(异丙基)噁二唑基、(苯基)噁二唑基、 (氨基)噻二唑基、吲哚基、苯并呋喃基、氟苯并异噁唑基、(甲基)苯并咪唑基、(苯基)吡 唑基、(氯苯基)吡唑基、(甲氧基苯基)吡唑基、苯并咪唑酮基或苯并噁唑基；且X为键或亚甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为CONR6R7；R6为烷基SO2、环烷基S02、卤代烷基S02、 (R8) (R9)NSO2Sg (R1。) SO2^R7 为氢。
5.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
6.权利要求1的化合物，其中R3为甲氧基。
7.权利要求1的化合物，其中R4为环己基。
8.权利要求1的化合物，其中R6为(R8)(R9)NSO2或(R10)SO20
9.权利要求1的化合物，其中Ar1为吡唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并 异噁唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基或苯并噁唑基、且Ar1取代有0-2个取代基，所述取代 基选自卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、呋喃基和苯基，其中所 述苯基取代有卤素、烷基或烷氧基取代基中的0-2个。
10.权利要求1的化合物，其中X为亚甲基。
11.权利要求1的化合物，其中X为键。
12.权利要求1的化合物，其具有如下立体化学
13.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自
14.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
15.权利要求14的组合物，其还包含至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物， 其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋 白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制 剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV 复制子抑制剂。
16.一种治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求
17.权利要求16的方法，其还包括给药至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物， 其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋 白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制 剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCVNS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV复 制子抑制剂。
全文摘要
本发明披露了式(I)化合物及其盐和使用所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治疗感染HCV的那些患者。
文档编号A61P31/12GK101977914SQ200980110369
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月27日
发明者杨革新, 约翰·F·卡多, 韩迎 申请人:百时美施贵宝公司
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