用于S1P1激动剂的二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基羧酸衍生物的制作方法
专利名称：用于S1P1激动剂的二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基羧酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(Ia)的一些(1，2，4_噁二唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基羧酸衍生物及其药用盐，其显示出有用的药理学性质，例如，作为SlPl受 体的激动剂。本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物，以及使用本发明的化合物和 组合物治疗SlPl相关障碍的方法，所述SlPl相关障碍例如，牛皮癣(psoriasis)、类风湿 性关节炎(rheumatoid arthritis)、克罗恩病(Crohn's disease)、移植排斥(transplant rejection)、多发性硬化(multiple sclerosis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)(ulcerative colitis) > I MHi^^l (type I diabetes) > 败血病(s印sis)、心肌梗塞(myocardial infarction)、缺血性发作(ischemic stroke)、痤 疮(acne)、微生物感染或疾病以及病毒感染或疾病。
背景技术：
本发明涉及作为SlPl受体激动剂的化合物，其例如通过调节白细胞运输、隔离 (sequester)次级淋巴组织中的淋巴细胞和/或增强血管完整性从而具有至少一种免疫抑 制、抗炎和/或止血活性。本申请部分集中于解决对于诸如可口服利用的免疫抑制剂的未满足的需要，所述 免疫抑制剂对于至少以下疾病具有治疗效果而具有较小的副作用(诸如对全身性感染的 免疫应答的损伤)自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症(如急性和慢性炎性病症)、移 植排斥、癌症，和/或血管完整性具有潜在缺陷的病症或与血管发生相关的病症，诸如可以 是病理性的(如可发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。1-磷酸-鞘氨醇(S1P，sphingosine-1-phosphate)受体1-5构成了具有七个跨 膜结构域的G蛋白偶联受体的一个家族。这些受体称为SlPl至S1P5(以前分别称为内皮 分化基因(EDG, endothelial differentiation gene)受体一1、一5、一3、-6 禾口 一8 ；Chun et al.，Pharmacological Reviews, 54 :265_269，2002)，通过与鞘氨醇激酶催化的鞘氨醇磷酸 化所产生的1-磷酸_鞘氨醇结合而活化。S1P1、S1P4和S1P5受体活化Gi但不活化Gq，而 S1P2和S1P3受体活化Gi和Gq两者。S1P3受体(而不是SlPl受体)响应于激动剂，伴随 细胞内钙的增加。已显示对于SlPl受体具有激动剂活性的SlP受体激动剂快速和可逆地诱导淋 巴细胞减少(lymphopenia)(也称为外周淋巴细胞降低(PLL，peripheral lymphocyte lowering) ；Hale et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，14 :3351_3355，2004)。这伴随着通过 在次级淋巴组织(淋巴结和淋巴集结(Peyer’ s patches))中隔离T细胞和B细胞并由 此远离炎症和器官移植位点，从而在临床上用于免疫抑制(Rosen et al. , Immunol. Rev., 195 160-177,2003 ；Schwab et al.，Nature Immunol.，8 :1295_1301，2007)。这种淋巴细 胞隔离例如在淋巴结中的淋巴细胞隔离，被认为是同时发生的以下作用的结果对T细胞 上SlPl受体的激动剂驱动功能性拮抗作用(由此降低SlP动员T细胞从淋巴结中流出的
11能力)和SlPl受体对淋巴结内皮的持续激动作用(从而增加了对抗淋巴细胞迁移的屏障 功能)(Matloubian et al. ,Nature, 427 355-360, 2004 ；Baumruker et al. ,Expert Opin. Investig. Drugs, 16 =283-289, 2007) 0已报道单独的SlPl受体激动作用足以实现淋巴细 胞隔离(Sanna et al.，J Biol Chem.，279 13839-13848，2004)，并且这种作用发生时并未 伴随对全身性感染的免疫应答的损伤(Brinkmann et al.，Transplantation，72 =764-769, 2001 ；Brinkmann et al.，Transplant Proc. , 33 530-531,2001)。内皮SlPl受体的激动作用在促进血管完整性方面发挥更宽泛的作用，这是由涉 及SlPl受体对小鼠皮肤和肺中毛细管完整性作用的工作所支持的(Sarma et al. , Nat Chem Biol.，2 :434-441，2006)。血管完整性可被炎症性过程(例如可由败血病、主要创伤 和外科手术导致的炎症过程)所危害(compromise)，从而导致急性肺损伤或呼吸窘迫综合 征(Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol. ,39 :247_256,2003)。对SlPl受体具有激动剂活性的示例性SlP受体激动剂的实例为 FTY720(fingolimod)，其为正在进行临床试验的一种免疫抑制剂(Martini et al. ,Expert Opin. Investig. Drugs, 16 =505-518, 2007) FTY720 用作在体内磷酸化的前药；所得磷 酸化衍生物为S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体(但不是S1P2受体)的激动剂(Chiba， Pharmacology & Therapeutics，108 :308_319，2005)。已显示 FTY720 快速和可逆地诱导 淋巴细胞减少(也称为外周淋巴细胞降低(PLL) ；Hale et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett.， 14:3351-3355,2004)。这伴随着通过在次级淋巴组织(淋巴结和淋巴集结)中隔离T细 胞和B细胞并由此远离炎症和器官移植位点，从而在临床上用于免疫抑制(Rosen et al., Immunol. Rev. ,195 160-177,2003 ；Schwab et al. , Nature Immunol.，8 1295-1301， 2007)。在临床试验中，FTY720由于其对S1P3受体的激动作用而引发了不良事件(即暂 时性无症状心动过缓(transient asymptomatic bradycardia)) (Budde etal. , J. Am. Soc. Nephrol. , 13 1073-1083,2002 ；Sanna et al. , J. Biol. Chem. ,279 13839-13848, 2004 ； Ogawa et al.，BBRC，361 :621_628，2007)。已报道FTY720在至少以下模型中具有治疗效果针对自身免疫性心肌炎的 大鼠模型和针对急性病毒性心肌炎的小鼠模型(Kiyabayashi et al. , J. Cardiovasc. Pharmacol. ,35 :410_416，2000 ；Miyamoto et al.，J.Am. Coll. Cardiol. ,37 1713—1718， 2001)；针对包括结肠炎在内的炎性肠病的小鼠模型(Mizushima et al. , Inflamm. Bowel Dis. ,10 182-192,2004 ；Deguchi et al. , Oncology Reports,16 699-703,2006 ； Fujii et al. , Am. J. Physiol. Gastrointest.Liver Physiol.,291 :G267_G274,2006 ； Daniel et al. , J. Immunol. ,178 =2458-2468,2007)；针对进行性膜增生性肾小球肾炎 (progressive mesangioproliferative glomerulonephritis)白勺大鼠模型(Martini et al.，Am. J. Physiol. Renal Physiol.，292 :F1761_F1770，2007)；针对哮喘的小鼠模型，根 据使用SlPl受体激动剂SEW2871的研究工作，显示主要通过SlPl受体发挥作用(Idzko et al, J.Clin. Invest.，116 =2935-2944,2006)；针对气道炎症和诱发支气管高反应性的 小鼠模型(Sawicka et al.，J. Immunol.，171 ；6206-6214，2003)；针对特应性皮炎的小鼠 模型(Kohno et al. , Biol. Pharm. Bull. ,27 1392-1396, 2004)；针对缺血-再灌注损伤 的小鼠模型(Kaudel et al. , Transplant. Proc, 39 =499-502,2007)；针对系统性红斑狼疫(SLE)的小鼠模型(Okazaki et al.，J. Rheumatol. ,29 :707_716，2002 ；Herzinger et al, Am. J. Clin. Dermatol.，8 :329_336，2007)；针对类风湿性关节炎的大鼠模型(Matsuura et al. , Int.J. Immunopharmaco1. ,22 :323_331,2000 ；Matsuura et al. , Inflamm. Res., 49:404-410，2000)；针对自身免疫性葡萄膜炎的大鼠模型(Kurose et al. , Exp. Eye Res. ,70 7-15,2000)；针对 I 型糖尿病的小鼠模型(Fu et al, Transplantation, 73 1425-1430,2002 ；Maki et al. , Transplantation, 74 1684-1686,2002 ；Yang et al., Clinical Immunology, 107 30-35,2003 ；Maki et al., Transplantation, 79 1051-1055, 2005)；针对动脉粥样硬化的小鼠模型(Nofer et al. , Circulation, 115 =501-508,2007 ； Keul et al. , Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. ,27 607-613, 2007)；针对创伤性脑损 伤(TBI)之后的脑炎症反应的大鼠模型(Zhang et al.，J. Cell. Mol. Med. ,11 =307-314, 2007)；以及针对移植物冠状动脉疾病(graft coronary artery disease)和移植物抗宿 主病(GVHD)的小鼠模型(Hwang et al.，Circulation，100 1322-1329，1999 ;Taylor et al.，Blood, 110 =3480-3488,2007)。体外结果表明FTY720对β -淀粉状蛋白相关的炎性 疾病(β-amyloid-related inflammatory disease)包括阿尔茨海默氏病可能具有治疗 效果(Kaneider et al.，FASEB J.，18 :309_311，2004)。已报道 KRP-203，即一种对 SlPl 受体具有激动剂活性的SlP受体激动剂，在针对自身免疫性心肌炎的大鼠模型中具有治疗 效果(Ogawa et al.，BBRC，361 =621-628,2007)。使用 SlPl 受体激动剂 SEW2871 已显示， 对内皮SlPl受体的激动作用阻止了 I型糖尿病血管内皮中的促炎单核细胞/内皮相互作 用(ffhetzel et al.，Circ. Res.，99 :731_739，2006)并保护脉管系统遭受 TNF α 介导的单 核细胞 / 内皮相互作用的损害(Bolick et al.，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. ,25 976-981，2005)。此外，已报道FTY720对大鼠和小鼠(针对人多发性硬化的模型)中的实验性 自身免疫性脑脊髓炎(EAE, experimental autoimmune encephalomyelitis)具有治 疗效果(Brinkmann et al. , J.Biol. Chem. ,277 21453-21457,2002 ；Fujino et al.， J.Pharmacol. Exp. Ther.，305 :70_77，2003 ；Webb et al. ,J. Neuroimmunol.，153 108—121， 2004；Rausch et al. , J. Magn. Reson. Imaging,20 16-24, 2004 ；Kataoka et al., Cellular & Molecular Immunology, 2 439-448,2005 ；Brinkmann et al.，Pharmacology & Therapeutics，115 :84_105，2007 ;Baumruker et al. , Expert Opin.Investig. Drugs, 16 283-289,2007 ；Balatoni et al., Brain Research Bulletin, 74 :307_316，2007)。此 外，已发现FTY720在临床试验中对多发性硬化具有治疗效果。在针对反复性_弛张性多 发性硬化的II期临床试验中，发现FTY720降低了由磁共振成像(MRI)检测到的损伤的数 目和多发性硬化患者的临床疾病活动(Kappos et al.，N. Engl. J. Med.，355 :1124_1140， 2006 ；Martini et al.，Expert Opin.Investig. Drugs, 16 505-518,2007 ；Zhang et al.， Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7 845-850,2007 ；Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115 =84-105,2007)。FTY720目前正进行弛张性_反复性多发性硬化的II 期石if 究(Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics，115 :84_105，2007 ;Baumruker et al.，Expert. Opin. Investig. Drugs, 16 283~289,2007 ；Dev et al.，Pharmacology and Therapeutics, 117 :77_93，2008)。最近，已报道FTY720具有抗病毒活性。具体数据已呈现在淋巴细胞性脉络丛脑
13膜炎病毒(LCMV，lymphocytic choriomeningitis virus)小鼠模型中，其中所述小鼠用 Armstrong或LCMV 的克隆 13 菌株感染(Premenko-Lanier et al.，Nature，454，894，2008)。已报道FTY720损害用土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)感染 的树突细胞向纵隔淋巴结的迁移，由此降低其的细菌寄居。土拉热弗朗西丝菌与土拉 菌病(tularemia)、溃疡腺感染(ulceroglandular infection)、呼吸道感染和伤寒病 (typhoidal disease)有关(E. Bar-Haim et al, PLoS Pathogens,4(11) :el000211. doi 10.1371/journal. ppat. 1000211，2008)。最近还报道的是，短期高剂量的FTY720快速降低实验性自身免疫性葡萄膜视网 膜炎(experimental autoimmune uveoretinitis)中的目艮部浸润(ocular infiltrate)。 当在眼部炎症的早期给药时，FTY720快速阻止视网膜损害。据报道其不仅阻止对靶器官的 浸润，还降低现存的浸润(Raveney et al.，Arch. Ophthalmol. 126 (10)，1390，2008)。对SlPl受体的激动作用已牵涉到少突胶质细胞祖细胞(oligodendrocyte progenitor cell)存活率的增加。少突胶质细胞祖细胞的存活率是髓鞘再生过程的必须 部分。多发性硬化损伤的髓鞘再生被视为可促进临床复发的恢复(Miron et al. , Ann. Neurol. ,63 :61_71，2008 ；Coelho et al.，J.Pharmacol. Exp. Ther.，323 :626_635，2007 ； Dev et al. , Pharmacology and Therapeutics, 117 :77_93，2008)。还已显示 SlPl 受体在 血小板衍生的生长因子(PDGF)诱导的少突胶质细胞祖细胞有丝分裂中发挥作用(Jung et al.，Glia,55 1656-1667，2007)。还已报道对SlPl受体的激动作用可调节神经干细胞向中枢神经系统(CNS)的受 损区域的迁移，包括在脊髓损伤的大鼠模型中(Kimura et al. , Stem Cells,25 =115-124, 2007)。对SlPl受体的激动作用已牵涉到角质形成细胞(keratinocyte)增殖的抑制 (Sauer et al.，J. Biol. Chem.，279 :38471_38479，2004)，这与关于 SlP 抑制角质形成细胞 增殖的报道一致(Kim et al. ,Cell Signal, 16 :89_95，2004)。由此在毛囊口 (entrance)的 角质形成细胞的过度增殖可被阻断，相关的炎症是痤疮的显著发病因素(Koreck et al., Dermatology, 206 :96_105，2003 ；Webster, Cutis, 76 :4_7，2005)。已报道FTY720在抑制病理性血管发生(诸如可发生在肿瘤发展中的那些)时具 有治疗效果。FTY720对血管发生的抑制被认为涉及对SlPl受体的激动作用(Oo et al., J.Biol Chem. ,282 ；9082-9089,2007 ；Schmid et al. , J.CellBiochem. , 101 259-270, 2007)。已报道FTY720对于抑制黑素瘤小鼠模型中原发性和转移性肿瘤生长具有治疗效果 (LaMontagne et al. ,Cancer Res.，66 :221_231，2006)。已报道FTY720 在针对转移性肝细 胞癌的小鼠模型中具有治疗效果(Lee et al.，Clin. Cancer Res. ,11 =84588466,2005) 已报道口服给药FTY720至小鼠有力地阻断VEGF诱导的血管渗透性(一种与血管 发生相关的重要过程)、炎症和病理性状况诸如败血病、缺氧和实体瘤生长(T Sanchez et al, J. Biol. Chem.，278(47)，47281-47290，2003)。环孢菌素A和Π(506(神经钙蛋白抑制剂)是用于防止对移植的器官排斥的药 物。尽管它们有效地延迟或抑制移植排斥，然而已知经典的免疫抑制剂诸如环孢菌素A和 Π(506可引起若干不期望的副作用，包括肾毒性、神经毒性、β-细胞毒性和胃肠不适。在器 官移植中存在对没有这些副作用的免疫抑制剂的未满足的需要，这样的免疫抑制剂作为单一疗法或与经典的免疫抑制剂联用时，对于抑制异型抗原反应性T细胞向移植组织的迁移 是有效的，由此延长移植物存活率。已显示FTY720不管是作为单一疗法还是与经典的免疫抑制剂包括环孢菌素A、 Π(506和RAD(mT0R抑制剂)以协同方式联用时对于移植排斥都具有治疗效果。已显示的 是，与经典的免疫抑制剂环孢菌素A、FK506和RAD不同，FTY720对于延长移植物存活率具 有功效而不诱导一般的免疫抑制，据信这种药物作用中的差异与就联用所观察到的协同作
(Brinkmann et al.，Transplant Proc. , 33 530-531, 2001 ；Brinkmann et al.， Transplantation, 72 :764_769，2001)。已报道对SlPl受体的激动作用在小鼠和大鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长 同种异体移植物存活率具有治疗效果(Lima et al.，Transplant Proc.，36 :1015_1017， 2004 ；Yan et al.，Bioorg. & Med. Chem. Lett.，16 :3679_3683，2006)。已报道 FTY720 在大 鼠心脏同种异体移植物模型中对于延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(Suzuki et al. , Transp 1. Immunol.，4 :252_255，1996)。已报道FTY720与环孢菌素A协同作用延长大鼠 皮肤同种异体移植物存活率(Yanagawa et al.，J. Immunol.，160 :5493_5499，1998)，与环 孢菌素A协同作用以及与Π(506协同作用延长大鼠心脏同种异体移植物存活率，与环孢菌 素A协同作用延长犬肾脏同种异体移植物存活率和猴肾脏同种异体移植物存活率(Chiba et al.，Cell Mol. Biol.，3 :11_19，2006)。已报道 KRP-203 即一种 SlP 受体激动剂在大 鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活率具有治疗效果，并且不管是作 为单一疗法还是与环孢菌素A以协同方式联用时在大鼠心脏同种异体移植物模型中对延 长同种异体移植物存活率具有治疗效果(Shimizu et al.，Circulation, 111 =222-229, 2005)。还已报道的是，KRP-203与麦考酚酸莫酯(mycophenolate mofetil) (MMF ；—种前 药，其活性代谢物为霉酚酸，为嘌呤生物合成的抑制剂)联用时在大鼠肾脏同种异体移植 物模型中和大鼠心脏同种异体移植物模型中对于延长同种异体移植物存活率具有治疗效 果(Suzuki et al. , J. Heart Lung Transplant,25 302-209,2006 ；Fujishiro et al., J. Heart Lung Transplant, 25 :825_833，2006)。已报道 SlPl 受体的激动剂 AUY954 与亚 治疗剂量的RADOOl (Certican/依维莫司，mTOR抑制剂)联用可延长大鼠心脏同种异体移 植物存活率(Pan et al.，Chemistry & Biology, 13 1227—1234，2006)。在大鼠小肠同种 异体移植物模型中，已报道FTY720与环孢菌素A协同作用延长小肠同种异体移植物存活 率(Sakagawa et al.，Transpl. Immunol.，13 161-168，2004)。已报道 FTY720 在小鼠胰岛 移植物模型中具有治疗效果(Fu et al. , Transplantation, 73 1425-1430, 2002 ；Liu et al.，Microsurgery, 27 300-304 ；2007)，以及在使用人胰岛细胞证明对人胰岛功能无有害 作用的研究中具有治疗效果(Truong et al. ,American Journal of Transplantation, 7 2031-2038，2007)。已报道FTY720在针对不依赖于前列腺素合成的神经性疼痛的罕见神经损伤模型 中降低神经性疼痛行为(0. Costu et adjournal of Cellular and Molecular Medicine 12(3)，995-1004，2008)。已报道FTY720削弱鼠类接触过敏(CHS)的开始。在致敏期经免疫的淋巴结细胞 从用FTY720处理的小鼠中的过继转移实际上不能诱导接受者中CHS应答(D. Nakashima et al.，J. Investigative Dermatology(128(12)，2833-2841，2008)。
已报道对FTY720 (lmg/kg，一周三次)进行预防性口服给药，在C57BL/6小鼠 中完全阻止了实验性自身免疫性重症肌无力的发展(T.Kohono et al, Biological & Pharmaceutical Bulletin,28 (4)，736—739，2005)。在一个实施方案中，本发明包括对S1P3受体具有选择性的作为SlPl受体激动 剂的化合物。S1P3受体而不是SlPl受体，直接牵涉到心动过缓(Sarma et al. , J.Biol. Chem.，279 13839-13848，2004)。至少对S1P3受体具有选择性的SlPl受体激动剂通过增 强治疗窗、允许对更高剂量的更好耐受性以及由此改善疗法功效，从而具有优于现有疗法 的优点。本发明包括作为SlPl受体激动剂以及对心动过缓(bradycardia)不显示或基本 不显示活性的化合物。SlPl受体激动剂用于治疗或预防对免疫体系的抑制或SlPl受体的激动作用依序 的病症，诸如由淋巴细胞介导的疾病或病症、移植排斥、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病 和病症和血管完整性具有潜在缺陷的病症或涉及血管发生的病症(诸如可能是病理性的 那些)。在一个实施方案中，本发明包括作为SlPl受体激动剂的化合物，其具有良好的总 体物理性质和生物活性，并且具有基本上至少对SlPl受体具有活性的先前化合物所具有 的有效性。在本申请通篇引用任何参考文献并不是解释为对所述参考文献是本申请现有技 术的承认。
发明内容
本发明包括式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物
权利要求
一种化合物，其选自式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中n为0或1；W为N或CR5；Z为N或CR6；X为N或CR7；条件是W、Z和X不都是N；R1、R2、R5、R6和R7各自独立选自H、C1 C6酰基、C1 C6酰氧基、C1 C6烷氧基、C1 C6烷氧基羰基氨基、C1 C6烷基、C2 C6炔基、C1 C6烷基氨基、C2 C8二烷基氨基、C1 C6烷基氨基甲酰基、C1 C6烷基氨磺酰基、C1 C6烷基亚磺酰基、C1 C6烷基磺酰基、C1 C6烷基硫基、C1 C6烷基脲基、氨基、C1 C6 烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3 C7环烷基、C3 C7环烷基氧基、C3 C7环烷基硫基、C3 C7环烷基亚磺酰基、C3 C7环烷基磺酰基、C2 C6二烷基氨基甲酰基、C1 C6卤代烷氧基、C1 C6卤代烷基、C1 C6卤代烷基亚磺酰基、C1 C6卤代烷基磺酰基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、硝基和氨磺酰基，其中C1 C6烷氧基、C1 C6烷基硫基、C1 C6烷基、C2 C6炔基和杂芳基任选取代有1个选自以下的取代基C1 C6烷氧基、C1 C6 烷氧基羰基、氰基、C3 C7环烷基、卤素和苯基，或者选自R1、R2、R5、R6和R7中的两个相邻基团与它们两者所连接的原子一起形成5元或6元杂环基环，所述5元或6元杂环基环任选取代有1个或2个卤素原子；以及R3和R4各自独立选自H、C1 C2烷基、氟和氯。FPA00001230587700011.tif
2.权利要求1的化合物，其中R3和R4各自独立选自H、CH3*F。
3.权利要求1的化合物，其中R3和R4都是H。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中η为1。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中η为0。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1、R2、R5、R6和R7各自独立选自H、C「C6烷 氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基甲酰基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂 芳基、杂环基和羟基，或者选自R1、! 2、! 5、! 6和R7中的两个相邻基团与它们两者所连接的原子一起形成5元杂环 基环，所述5元杂环基环任选取代有2个卤素原子。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1、R2、R5、R6和R7各自独立选自H、甲氧基、 异丙氧基、甲基、乙酰氨基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，1_三 氟丙-2-基氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、四唑-5-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、吡啶-3-基、 吗啉代和羟基，或者选自R1、! 2、! 5、! 6和R7中的两个相邻基团与它们两者所连接的原子一起形成5元杂环 基环，所述5元杂环基环含有2个氧原子以及任选取代有2个卤素原子。
8.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1、R2、R5、R6和R7各自独立选自H、甲氧基、 异丙氧基、甲基、乙酰氨基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，1_三 氟丙-2-基氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、四唑-5-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、吡啶-3-基、 吗啉代和羟基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1选自H、甲氧基、异丙氧基、甲基、乙酰氨 基、氰基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，1-三氟丙-2-基氧基、三氟甲基、氟、氯、吡 唑-1-基、吗啉代和羟基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2选自H、甲氧基、甲基和氯。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2为H。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R5选自H、甲基、三氟甲基和羟基。
13.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R5为H。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R6选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、 二氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基、噻吩-2-基和吡啶-3-基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R7选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、 三氟甲基、溴、四唑-5-基和噻吩-2-基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R1选自H、甲氧基、异丙氧基、甲基、乙酰氨基、氰基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1， 1，1-三氟丙-2-基氧基、三氟甲基、氟、氯、吡唑-1-基、吗啉代和羟基； R2选自H、甲氧基、甲基和氯； R5选自H、甲基、三氟甲基和羟基；R6选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基、噻 吩-2-基和吡啶-3-基；以及R7选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基和噻吩-2-基。
17.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R1选自H、甲氧基、异丙氧基、甲基、乙酰氨基、氰基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1， 1，1-三氟丙-2-基氧基、三氟甲基、氟、氯、吡唑-1-基、吗啉代和羟基； R2 为 H; R5为 H;R6选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基、噻 吩-2-基和吡啶-3-基；以及R7选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基和噻吩-2-基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中 W 为 CR5 ；Z为CR6 ；以及 X 为 CR70
19.权利要求1-17中任一项的化合物，其中 W 为 CR5 ；Z为CR6 ；以及X为N。
20.权利要求1-17中任一项的化合物，其中 W 为 CR5 ；Z为N;以及 X 为 CR70
21.权利要求1的化合物，其选自式(IIa)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中W为N或CR5 ； Z为N或CR6 ；X为N或CR7 ；条件是W、Z禾Π X不都是N，以及当Z为N时，则W为CR5，以及X为CR7 ； R1选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基甲酰基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6 卤代烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；R2选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素； R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基；R6选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂 芳基；以及R7选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂方基。
22.权利要求1的化合物，其选自式(IIa)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中W为N或CR5 ； Z为N或CR6 ；X为N或CR7 ；条件是W、Z禾Π X不都是N，以及当Z为N时，则W为CR5，以及X为CR7 ； R1选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基甲酰基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6 卤代烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基； R2选自H、甲氧基、甲基和氯； R5选自H、甲基、三氟甲基和羟基；R6选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基、噻 吩-2-基和吡啶-3-基；以及R7选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基和噻吩-2-基。
23.权利要求1的化合物，其选自式(IIa)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物
24.权利要求1的化合物，其选自式(IIc)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物
25.权利要求1的化合物，其选自式(IIc)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物
26.权利要求1的化合物，其选自式(IIe)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中R6选自氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂芳基；以及R7选自H、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基和杂芳基。
27.权利要求1的化合物，其选自式(IIe)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中
28.权利要求1的化合物，其选自式(IIg)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中
29.权利要求1的化合物，其选自式(IIg)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中
30.权利要求1的化合物，其选自式(IIi)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物
31.权利要求1的化合物，其选自式(IIi)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中
32.权利要求1的化合物，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物 2-(7-(5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡 咯并[l，2-a]叼丨哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (6-氰基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 _3_ 基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4_噁二唑-3-基)_2，3_ 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊二烯-5-基)-l，2，4-噁二唑-3-基)-2，3_ 二 氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (2,6- 二甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；R6 R52-(7-(5-(2, 2- 二 氟苯并[d] [1,3] 二 氧杂环戊二烯-5-基)_1，2，4_ 噁 二 唑-3-基)-2，3_ 二氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3- (IH-四唑-5-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2， 3-二氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-1，2，4_ 噁二唑-3-基)-2，3_ 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯 并[l，2-a]叼丨哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 _3_ 基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-羟基吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 _3_ 基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (5-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 _3_ 基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-4- (2,2,2-三氟乙氧基)苯基)_1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二 氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (4-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 _3_ 基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (6- (1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡 咯并[l，2-a]叼丨哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡 咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(3_ 氰基苯基)-1，2，4_ 噁二唑-3-基)-2，3_ 二氢-IH-吡咯并[1,2-a]吲 哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(2-甲基吡啶-3-基)-1，2，4_ 噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (5-甲基吡嗪-2-基)-1，2，4-噁二唑 _3_ 基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(6-甲基吡啶-2-基)-1，2，4_ 噁二唑-3-基)-2，3_ 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(2, 2- 二 氟苯并[d] [1,3] 二 氧杂环戊二烯-4-基)_1，2，4_ 噁 二 唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(3-( 二氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (6-吗啉代吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (5-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡 咯并[1,2-a] 口引哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二 氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(3-氰基-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡 咯并[l，2-a]叼丨哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯 并[l，2-a]叼丨哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-4- (1，1，1-三氟丙-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (2,6- 二氯吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；以及2-(7-(5-(5-异丙氧基吡嗪-2-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a] 口引哚-1-基)乙酸。
33.权利要求1-32中任一项的化合物，其中所述化合物的C(I)环碳的立体化学为R。
34.权利要求1-32中任一项的化合物，其中所述化合物的C(I)环碳的立体化学为S。
35.一种药物组合物，其包含权利要求1至34中任一项的化合物和药用载体。
36.在个体中治疗与SlPl受体相关的病症的方法，其包括给予有此需要的所述个体治 疗有效量的权利要求1至34中任一项的化合物或权利要求35的药物组合物。
37.在个体中治疗与SlPl受体相关的病症的方法，其包括给予有此需要的所述个体治 疗有效量的权利要求1至34中任一项的化合物或权利要求35的药物组合物，其中所述与 SlPl受体有关的病症选自由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性 疾病或病症、癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑 狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、败血病、心肌梗塞、缺血性发作和痤疮。
38.在个体中治疗与SlPl受体相关的病症的方法，其包括给予有此需要的所述个体治 疗有效量的权利要求1至34中任一项的化合物或权利要求35的药物组合物，其中所述与 SlPl受体有关的病症为微生物感染或疾病或病毒感染或疾病。
39.权利要求1至34中任一项的化合物在制备用于治疗SlPl受体相关病症的药物中 的用途。
40.权利要求1至34中任一项的化合物在制备用于治疗SlPl受体相关病症的药物中的用途，其中所述SlPl受体相关病症选自由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾 病或病症、炎性疾病或病症、癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬 化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、败血病、心肌梗塞、缺血性发作和痤疮。
41.权利要求1至34中任一项的化合物在制备用于治疗SlPl受体相关病症的药物中 的用途，其中所述SlPl受体相关病症为微生物感染或疾病或病毒感染或疾病。
42.权利要求1至34中任一项的化合物，其用在通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
43.权利要求1至34中任一项的化合物，其用在治疗SlPl受体相关病症的方法中。
44.权利要求1至34中任一项的化合物，其用在治疗SlPl受体相关病症的方法中，其 中所述SlPl受体相关病症选自由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、 炎性疾病或病症、癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性 红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、败血病、心肌梗塞、缺血性发作和痤疮。
45.权利要求1至34中任一项的化合物，其用在治疗SlPl受体相关病症的方法中，其 中所述SlPl受体相关病症为微生物感染或疾病或病毒感染或疾病。
46.制备组合物的方法，其包括将权利要求1至34中任一项的化合物与药用载体混合。
全文摘要
本发明涉及式(Ia)的(1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基羧酸衍生物及其药用盐，其显示出有用的药理学性质，例如，作为S1P1受体的激动剂。本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物，以及使用本发明的化合物和组合物治疗S1P1相关障碍的方法，所述S1P1相关障碍例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、败血病、心肌梗塞、缺血性发作、痤疮、微生物感染或疾病以及病毒感染或疾病。
文档编号A61P17/06GK101981030SQ200980110497
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月22日 优先权日2008年1月25日
发明者丹尼尔·J·布扎德, 安德鲁·M·卡瓦萨基, 布雷特·厄尔曼, 拉斯·托雷森, 珍妮·V·穆迪, 罗伯特·M·琼斯, 路易斯·A·洛佩斯 申请人:艾尼纳制药公司
技术领域：
本发明涉及式(Ia)的一些(1，2，4_噁二唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基羧酸衍生物及其药用盐，其显示出有用的药理学性质，例如，作为SlPl受 体的激动剂。本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物，以及使用本发明的化合物和 组合物治疗SlPl相关障碍的方法，所述SlPl相关障碍例如，牛皮癣(psoriasis)、类风湿 性关节炎(rheumatoid arthritis)、克罗恩病(Crohn's disease)、移植排斥(transplant rejection)、多发性硬化(multiple sclerosis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)(ulcerative colitis) > I MHi^^l (type I diabetes) > 败血病(s印sis)、心肌梗塞(myocardial infarction)、缺血性发作(ischemic stroke)、痤 疮(acne)、微生物感染或疾病以及病毒感染或疾病。
背景技术：
本发明涉及作为SlPl受体激动剂的化合物，其例如通过调节白细胞运输、隔离 (sequester)次级淋巴组织中的淋巴细胞和/或增强血管完整性从而具有至少一种免疫抑 制、抗炎和/或止血活性。本申请部分集中于解决对于诸如可口服利用的免疫抑制剂的未满足的需要，所述 免疫抑制剂对于至少以下疾病具有治疗效果而具有较小的副作用(诸如对全身性感染的 免疫应答的损伤)自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症(如急性和慢性炎性病症)、移 植排斥、癌症，和/或血管完整性具有潜在缺陷的病症或与血管发生相关的病症，诸如可以 是病理性的(如可发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。1-磷酸-鞘氨醇(S1P，sphingosine-1-phosphate)受体1-5构成了具有七个跨 膜结构域的G蛋白偶联受体的一个家族。这些受体称为SlPl至S1P5(以前分别称为内皮 分化基因(EDG, endothelial differentiation gene)受体一1、一5、一3、-6 禾口 一8 ；Chun et al.，Pharmacological Reviews, 54 :265_269，2002)，通过与鞘氨醇激酶催化的鞘氨醇磷酸 化所产生的1-磷酸_鞘氨醇结合而活化。S1P1、S1P4和S1P5受体活化Gi但不活化Gq，而 S1P2和S1P3受体活化Gi和Gq两者。S1P3受体(而不是SlPl受体)响应于激动剂，伴随 细胞内钙的增加。已显示对于SlPl受体具有激动剂活性的SlP受体激动剂快速和可逆地诱导淋 巴细胞减少(lymphopenia)(也称为外周淋巴细胞降低(PLL，peripheral lymphocyte lowering) ；Hale et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，14 :3351_3355，2004)。这伴随着通过 在次级淋巴组织(淋巴结和淋巴集结(Peyer’ s patches))中隔离T细胞和B细胞并由 此远离炎症和器官移植位点，从而在临床上用于免疫抑制(Rosen et al. , Immunol. Rev., 195 160-177,2003 ；Schwab et al.，Nature Immunol.，8 :1295_1301，2007)。这种淋巴细 胞隔离例如在淋巴结中的淋巴细胞隔离，被认为是同时发生的以下作用的结果对T细胞 上SlPl受体的激动剂驱动功能性拮抗作用(由此降低SlP动员T细胞从淋巴结中流出的
11能力)和SlPl受体对淋巴结内皮的持续激动作用(从而增加了对抗淋巴细胞迁移的屏障 功能)(Matloubian et al. ,Nature, 427 355-360, 2004 ；Baumruker et al. ,Expert Opin. Investig. Drugs, 16 =283-289, 2007) 0已报道单独的SlPl受体激动作用足以实现淋巴细 胞隔离(Sanna et al.，J Biol Chem.，279 13839-13848，2004)，并且这种作用发生时并未 伴随对全身性感染的免疫应答的损伤(Brinkmann et al.，Transplantation，72 =764-769, 2001 ；Brinkmann et al.，Transplant Proc. , 33 530-531,2001)。内皮SlPl受体的激动作用在促进血管完整性方面发挥更宽泛的作用，这是由涉 及SlPl受体对小鼠皮肤和肺中毛细管完整性作用的工作所支持的(Sarma et al. , Nat Chem Biol.，2 :434-441，2006)。血管完整性可被炎症性过程(例如可由败血病、主要创伤 和外科手术导致的炎症过程)所危害(compromise)，从而导致急性肺损伤或呼吸窘迫综合 征(Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol. ,39 :247_256,2003)。对SlPl受体具有激动剂活性的示例性SlP受体激动剂的实例为 FTY720(fingolimod)，其为正在进行临床试验的一种免疫抑制剂(Martini et al. ,Expert Opin. Investig. Drugs, 16 =505-518, 2007) FTY720 用作在体内磷酸化的前药；所得磷 酸化衍生物为S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体(但不是S1P2受体)的激动剂(Chiba， Pharmacology & Therapeutics，108 :308_319，2005)。已显示 FTY720 快速和可逆地诱导 淋巴细胞减少(也称为外周淋巴细胞降低(PLL) ；Hale et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett.， 14:3351-3355,2004)。这伴随着通过在次级淋巴组织(淋巴结和淋巴集结)中隔离T细 胞和B细胞并由此远离炎症和器官移植位点，从而在临床上用于免疫抑制(Rosen et al., Immunol. Rev. ,195 160-177,2003 ；Schwab et al. , Nature Immunol.，8 1295-1301， 2007)。在临床试验中，FTY720由于其对S1P3受体的激动作用而引发了不良事件(即暂 时性无症状心动过缓(transient asymptomatic bradycardia)) (Budde etal. , J. Am. Soc. Nephrol. , 13 1073-1083,2002 ；Sanna et al. , J. Biol. Chem. ,279 13839-13848, 2004 ； Ogawa et al.，BBRC，361 :621_628，2007)。已报道FTY720在至少以下模型中具有治疗效果针对自身免疫性心肌炎的 大鼠模型和针对急性病毒性心肌炎的小鼠模型(Kiyabayashi et al. , J. Cardiovasc. Pharmacol. ,35 :410_416，2000 ；Miyamoto et al.，J.Am. Coll. Cardiol. ,37 1713—1718， 2001)；针对包括结肠炎在内的炎性肠病的小鼠模型(Mizushima et al. , Inflamm. Bowel Dis. ,10 182-192,2004 ；Deguchi et al. , Oncology Reports,16 699-703,2006 ； Fujii et al. , Am. J. Physiol. Gastrointest.Liver Physiol.,291 :G267_G274,2006 ； Daniel et al. , J. Immunol. ,178 =2458-2468,2007)；针对进行性膜增生性肾小球肾炎 (progressive mesangioproliferative glomerulonephritis)白勺大鼠模型(Martini et al.，Am. J. Physiol. Renal Physiol.，292 :F1761_F1770，2007)；针对哮喘的小鼠模型，根 据使用SlPl受体激动剂SEW2871的研究工作，显示主要通过SlPl受体发挥作用(Idzko et al, J.Clin. Invest.，116 =2935-2944,2006)；针对气道炎症和诱发支气管高反应性的 小鼠模型(Sawicka et al.，J. Immunol.，171 ；6206-6214，2003)；针对特应性皮炎的小鼠 模型(Kohno et al. , Biol. Pharm. Bull. ,27 1392-1396, 2004)；针对缺血-再灌注损伤 的小鼠模型(Kaudel et al. , Transplant. Proc, 39 =499-502,2007)；针对系统性红斑狼疫(SLE)的小鼠模型(Okazaki et al.，J. Rheumatol. ,29 :707_716，2002 ；Herzinger et al, Am. J. Clin. Dermatol.，8 :329_336，2007)；针对类风湿性关节炎的大鼠模型(Matsuura et al. , Int.J. Immunopharmaco1. ,22 :323_331,2000 ；Matsuura et al. , Inflamm. Res., 49:404-410，2000)；针对自身免疫性葡萄膜炎的大鼠模型(Kurose et al. , Exp. Eye Res. ,70 7-15,2000)；针对 I 型糖尿病的小鼠模型(Fu et al, Transplantation, 73 1425-1430,2002 ；Maki et al. , Transplantation, 74 1684-1686,2002 ；Yang et al., Clinical Immunology, 107 30-35,2003 ；Maki et al., Transplantation, 79 1051-1055, 2005)；针对动脉粥样硬化的小鼠模型(Nofer et al. , Circulation, 115 =501-508,2007 ； Keul et al. , Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. ,27 607-613, 2007)；针对创伤性脑损 伤(TBI)之后的脑炎症反应的大鼠模型(Zhang et al.，J. Cell. Mol. Med. ,11 =307-314, 2007)；以及针对移植物冠状动脉疾病(graft coronary artery disease)和移植物抗宿 主病(GVHD)的小鼠模型(Hwang et al.，Circulation，100 1322-1329，1999 ;Taylor et al.，Blood, 110 =3480-3488,2007)。体外结果表明FTY720对β -淀粉状蛋白相关的炎性 疾病(β-amyloid-related inflammatory disease)包括阿尔茨海默氏病可能具有治疗 效果(Kaneider et al.，FASEB J.，18 :309_311，2004)。已报道 KRP-203，即一种对 SlPl 受体具有激动剂活性的SlP受体激动剂，在针对自身免疫性心肌炎的大鼠模型中具有治疗 效果(Ogawa et al.，BBRC，361 =621-628,2007)。使用 SlPl 受体激动剂 SEW2871 已显示， 对内皮SlPl受体的激动作用阻止了 I型糖尿病血管内皮中的促炎单核细胞/内皮相互作 用(ffhetzel et al.，Circ. Res.，99 :731_739，2006)并保护脉管系统遭受 TNF α 介导的单 核细胞 / 内皮相互作用的损害(Bolick et al.，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. ,25 976-981，2005)。此外，已报道FTY720对大鼠和小鼠(针对人多发性硬化的模型)中的实验性 自身免疫性脑脊髓炎(EAE, experimental autoimmune encephalomyelitis)具有治 疗效果(Brinkmann et al. , J.Biol. Chem. ,277 21453-21457,2002 ；Fujino et al.， J.Pharmacol. Exp. Ther.，305 :70_77，2003 ；Webb et al. ,J. Neuroimmunol.，153 108—121， 2004；Rausch et al. , J. Magn. Reson. Imaging,20 16-24, 2004 ；Kataoka et al., Cellular & Molecular Immunology, 2 439-448,2005 ；Brinkmann et al.，Pharmacology & Therapeutics，115 :84_105，2007 ;Baumruker et al. , Expert Opin.Investig. Drugs, 16 283-289,2007 ；Balatoni et al., Brain Research Bulletin, 74 :307_316，2007)。此 外，已发现FTY720在临床试验中对多发性硬化具有治疗效果。在针对反复性_弛张性多 发性硬化的II期临床试验中，发现FTY720降低了由磁共振成像(MRI)检测到的损伤的数 目和多发性硬化患者的临床疾病活动(Kappos et al.，N. Engl. J. Med.，355 :1124_1140， 2006 ；Martini et al.，Expert Opin.Investig. Drugs, 16 505-518,2007 ；Zhang et al.， Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7 845-850,2007 ；Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115 =84-105,2007)。FTY720目前正进行弛张性_反复性多发性硬化的II 期石if 究(Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics，115 :84_105，2007 ;Baumruker et al.，Expert. Opin. Investig. Drugs, 16 283~289,2007 ；Dev et al.，Pharmacology and Therapeutics, 117 :77_93，2008)。最近，已报道FTY720具有抗病毒活性。具体数据已呈现在淋巴细胞性脉络丛脑
13膜炎病毒(LCMV，lymphocytic choriomeningitis virus)小鼠模型中，其中所述小鼠用 Armstrong或LCMV 的克隆 13 菌株感染(Premenko-Lanier et al.，Nature，454，894，2008)。已报道FTY720损害用土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)感染 的树突细胞向纵隔淋巴结的迁移，由此降低其的细菌寄居。土拉热弗朗西丝菌与土拉 菌病(tularemia)、溃疡腺感染(ulceroglandular infection)、呼吸道感染和伤寒病 (typhoidal disease)有关(E. Bar-Haim et al, PLoS Pathogens,4(11) :el000211. doi 10.1371/journal. ppat. 1000211，2008)。最近还报道的是，短期高剂量的FTY720快速降低实验性自身免疫性葡萄膜视网 膜炎(experimental autoimmune uveoretinitis)中的目艮部浸润(ocular infiltrate)。 当在眼部炎症的早期给药时，FTY720快速阻止视网膜损害。据报道其不仅阻止对靶器官的 浸润，还降低现存的浸润(Raveney et al.，Arch. Ophthalmol. 126 (10)，1390，2008)。对SlPl受体的激动作用已牵涉到少突胶质细胞祖细胞(oligodendrocyte progenitor cell)存活率的增加。少突胶质细胞祖细胞的存活率是髓鞘再生过程的必须 部分。多发性硬化损伤的髓鞘再生被视为可促进临床复发的恢复(Miron et al. , Ann. Neurol. ,63 :61_71，2008 ；Coelho et al.，J.Pharmacol. Exp. Ther.，323 :626_635，2007 ； Dev et al. , Pharmacology and Therapeutics, 117 :77_93，2008)。还已显示 SlPl 受体在 血小板衍生的生长因子(PDGF)诱导的少突胶质细胞祖细胞有丝分裂中发挥作用(Jung et al.，Glia,55 1656-1667，2007)。还已报道对SlPl受体的激动作用可调节神经干细胞向中枢神经系统(CNS)的受 损区域的迁移，包括在脊髓损伤的大鼠模型中(Kimura et al. , Stem Cells,25 =115-124, 2007)。对SlPl受体的激动作用已牵涉到角质形成细胞(keratinocyte)增殖的抑制 (Sauer et al.，J. Biol. Chem.，279 :38471_38479，2004)，这与关于 SlP 抑制角质形成细胞 增殖的报道一致(Kim et al. ,Cell Signal, 16 :89_95，2004)。由此在毛囊口 (entrance)的 角质形成细胞的过度增殖可被阻断，相关的炎症是痤疮的显著发病因素(Koreck et al., Dermatology, 206 :96_105，2003 ；Webster, Cutis, 76 :4_7，2005)。已报道FTY720在抑制病理性血管发生(诸如可发生在肿瘤发展中的那些)时具 有治疗效果。FTY720对血管发生的抑制被认为涉及对SlPl受体的激动作用(Oo et al., J.Biol Chem. ,282 ；9082-9089,2007 ；Schmid et al. , J.CellBiochem. , 101 259-270, 2007)。已报道FTY720对于抑制黑素瘤小鼠模型中原发性和转移性肿瘤生长具有治疗效果 (LaMontagne et al. ,Cancer Res.，66 :221_231，2006)。已报道FTY720 在针对转移性肝细 胞癌的小鼠模型中具有治疗效果(Lee et al.，Clin. Cancer Res. ,11 =84588466,2005) 已报道口服给药FTY720至小鼠有力地阻断VEGF诱导的血管渗透性(一种与血管 发生相关的重要过程)、炎症和病理性状况诸如败血病、缺氧和实体瘤生长(T Sanchez et al, J. Biol. Chem.，278(47)，47281-47290，2003)。环孢菌素A和Π(506(神经钙蛋白抑制剂)是用于防止对移植的器官排斥的药 物。尽管它们有效地延迟或抑制移植排斥，然而已知经典的免疫抑制剂诸如环孢菌素A和 Π(506可引起若干不期望的副作用，包括肾毒性、神经毒性、β-细胞毒性和胃肠不适。在器 官移植中存在对没有这些副作用的免疫抑制剂的未满足的需要，这样的免疫抑制剂作为单一疗法或与经典的免疫抑制剂联用时，对于抑制异型抗原反应性T细胞向移植组织的迁移 是有效的，由此延长移植物存活率。已显示FTY720不管是作为单一疗法还是与经典的免疫抑制剂包括环孢菌素A、 Π(506和RAD(mT0R抑制剂)以协同方式联用时对于移植排斥都具有治疗效果。已显示的 是，与经典的免疫抑制剂环孢菌素A、FK506和RAD不同，FTY720对于延长移植物存活率具 有功效而不诱导一般的免疫抑制，据信这种药物作用中的差异与就联用所观察到的协同作
(Brinkmann et al.，Transplant Proc. , 33 530-531, 2001 ；Brinkmann et al.， Transplantation, 72 :764_769，2001)。已报道对SlPl受体的激动作用在小鼠和大鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长 同种异体移植物存活率具有治疗效果(Lima et al.，Transplant Proc.，36 :1015_1017， 2004 ；Yan et al.，Bioorg. & Med. Chem. Lett.，16 :3679_3683，2006)。已报道 FTY720 在大 鼠心脏同种异体移植物模型中对于延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(Suzuki et al. , Transp 1. Immunol.，4 :252_255，1996)。已报道FTY720与环孢菌素A协同作用延长大鼠 皮肤同种异体移植物存活率(Yanagawa et al.，J. Immunol.，160 :5493_5499，1998)，与环 孢菌素A协同作用以及与Π(506协同作用延长大鼠心脏同种异体移植物存活率，与环孢菌 素A协同作用延长犬肾脏同种异体移植物存活率和猴肾脏同种异体移植物存活率(Chiba et al.，Cell Mol. Biol.，3 :11_19，2006)。已报道 KRP-203 即一种 SlP 受体激动剂在大 鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活率具有治疗效果，并且不管是作 为单一疗法还是与环孢菌素A以协同方式联用时在大鼠心脏同种异体移植物模型中对延 长同种异体移植物存活率具有治疗效果(Shimizu et al.，Circulation, 111 =222-229, 2005)。还已报道的是，KRP-203与麦考酚酸莫酯(mycophenolate mofetil) (MMF ；—种前 药，其活性代谢物为霉酚酸，为嘌呤生物合成的抑制剂)联用时在大鼠肾脏同种异体移植 物模型中和大鼠心脏同种异体移植物模型中对于延长同种异体移植物存活率具有治疗效 果(Suzuki et al. , J. Heart Lung Transplant,25 302-209,2006 ；Fujishiro et al., J. Heart Lung Transplant, 25 :825_833，2006)。已报道 SlPl 受体的激动剂 AUY954 与亚 治疗剂量的RADOOl (Certican/依维莫司，mTOR抑制剂)联用可延长大鼠心脏同种异体移 植物存活率(Pan et al.，Chemistry & Biology, 13 1227—1234，2006)。在大鼠小肠同种 异体移植物模型中，已报道FTY720与环孢菌素A协同作用延长小肠同种异体移植物存活 率(Sakagawa et al.，Transpl. Immunol.，13 161-168，2004)。已报道 FTY720 在小鼠胰岛 移植物模型中具有治疗效果(Fu et al. , Transplantation, 73 1425-1430, 2002 ；Liu et al.，Microsurgery, 27 300-304 ；2007)，以及在使用人胰岛细胞证明对人胰岛功能无有害 作用的研究中具有治疗效果(Truong et al. ,American Journal of Transplantation, 7 2031-2038，2007)。已报道FTY720在针对不依赖于前列腺素合成的神经性疼痛的罕见神经损伤模型 中降低神经性疼痛行为(0. Costu et adjournal of Cellular and Molecular Medicine 12(3)，995-1004，2008)。已报道FTY720削弱鼠类接触过敏(CHS)的开始。在致敏期经免疫的淋巴结细胞 从用FTY720处理的小鼠中的过继转移实际上不能诱导接受者中CHS应答(D. Nakashima et al.，J. Investigative Dermatology(128(12)，2833-2841，2008)。
已报道对FTY720 (lmg/kg，一周三次)进行预防性口服给药，在C57BL/6小鼠 中完全阻止了实验性自身免疫性重症肌无力的发展(T.Kohono et al, Biological & Pharmaceutical Bulletin,28 (4)，736—739，2005)。在一个实施方案中，本发明包括对S1P3受体具有选择性的作为SlPl受体激动 剂的化合物。S1P3受体而不是SlPl受体，直接牵涉到心动过缓(Sarma et al. , J.Biol. Chem.，279 13839-13848，2004)。至少对S1P3受体具有选择性的SlPl受体激动剂通过增 强治疗窗、允许对更高剂量的更好耐受性以及由此改善疗法功效，从而具有优于现有疗法 的优点。本发明包括作为SlPl受体激动剂以及对心动过缓(bradycardia)不显示或基本 不显示活性的化合物。SlPl受体激动剂用于治疗或预防对免疫体系的抑制或SlPl受体的激动作用依序 的病症，诸如由淋巴细胞介导的疾病或病症、移植排斥、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病 和病症和血管完整性具有潜在缺陷的病症或涉及血管发生的病症(诸如可能是病理性的 那些)。在一个实施方案中，本发明包括作为SlPl受体激动剂的化合物，其具有良好的总 体物理性质和生物活性，并且具有基本上至少对SlPl受体具有活性的先前化合物所具有 的有效性。在本申请通篇引用任何参考文献并不是解释为对所述参考文献是本申请现有技 术的承认。
发明内容
本发明包括式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物
权利要求
一种化合物，其选自式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中n为0或1；W为N或CR5；Z为N或CR6；X为N或CR7；条件是W、Z和X不都是N；R1、R2、R5、R6和R7各自独立选自H、C1 C6酰基、C1 C6酰氧基、C1 C6烷氧基、C1 C6烷氧基羰基氨基、C1 C6烷基、C2 C6炔基、C1 C6烷基氨基、C2 C8二烷基氨基、C1 C6烷基氨基甲酰基、C1 C6烷基氨磺酰基、C1 C6烷基亚磺酰基、C1 C6烷基磺酰基、C1 C6烷基硫基、C1 C6烷基脲基、氨基、C1 C6 烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3 C7环烷基、C3 C7环烷基氧基、C3 C7环烷基硫基、C3 C7环烷基亚磺酰基、C3 C7环烷基磺酰基、C2 C6二烷基氨基甲酰基、C1 C6卤代烷氧基、C1 C6卤代烷基、C1 C6卤代烷基亚磺酰基、C1 C6卤代烷基磺酰基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、硝基和氨磺酰基，其中C1 C6烷氧基、C1 C6烷基硫基、C1 C6烷基、C2 C6炔基和杂芳基任选取代有1个选自以下的取代基C1 C6烷氧基、C1 C6 烷氧基羰基、氰基、C3 C7环烷基、卤素和苯基，或者选自R1、R2、R5、R6和R7中的两个相邻基团与它们两者所连接的原子一起形成5元或6元杂环基环，所述5元或6元杂环基环任选取代有1个或2个卤素原子；以及R3和R4各自独立选自H、C1 C2烷基、氟和氯。FPA00001230587700011.tif
2.权利要求1的化合物，其中R3和R4各自独立选自H、CH3*F。
3.权利要求1的化合物，其中R3和R4都是H。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中η为1。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中η为0。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1、R2、R5、R6和R7各自独立选自H、C「C6烷 氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基甲酰基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂 芳基、杂环基和羟基，或者选自R1、! 2、! 5、! 6和R7中的两个相邻基团与它们两者所连接的原子一起形成5元杂环 基环，所述5元杂环基环任选取代有2个卤素原子。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1、R2、R5、R6和R7各自独立选自H、甲氧基、 异丙氧基、甲基、乙酰氨基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，1_三 氟丙-2-基氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、四唑-5-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、吡啶-3-基、 吗啉代和羟基，或者选自R1、! 2、! 5、! 6和R7中的两个相邻基团与它们两者所连接的原子一起形成5元杂环 基环，所述5元杂环基环含有2个氧原子以及任选取代有2个卤素原子。
8.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1、R2、R5、R6和R7各自独立选自H、甲氧基、 异丙氧基、甲基、乙酰氨基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，1_三 氟丙-2-基氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、四唑-5-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、吡啶-3-基、 吗啉代和羟基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1选自H、甲氧基、异丙氧基、甲基、乙酰氨 基、氰基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，1-三氟丙-2-基氧基、三氟甲基、氟、氯、吡 唑-1-基、吗啉代和羟基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2选自H、甲氧基、甲基和氯。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2为H。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R5选自H、甲基、三氟甲基和羟基。
13.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R5为H。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R6选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、 二氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基、噻吩-2-基和吡啶-3-基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R7选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、 三氟甲基、溴、四唑-5-基和噻吩-2-基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R1选自H、甲氧基、异丙氧基、甲基、乙酰氨基、氰基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1， 1，1-三氟丙-2-基氧基、三氟甲基、氟、氯、吡唑-1-基、吗啉代和羟基； R2选自H、甲氧基、甲基和氯； R5选自H、甲基、三氟甲基和羟基；R6选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基、噻 吩-2-基和吡啶-3-基；以及R7选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基和噻吩-2-基。
17.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R1选自H、甲氧基、异丙氧基、甲基、乙酰氨基、氰基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1， 1，1-三氟丙-2-基氧基、三氟甲基、氟、氯、吡唑-1-基、吗啉代和羟基； R2 为 H; R5为 H;R6选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基、噻 吩-2-基和吡啶-3-基；以及R7选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基和噻吩-2-基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中 W 为 CR5 ；Z为CR6 ；以及 X 为 CR70
19.权利要求1-17中任一项的化合物，其中 W 为 CR5 ；Z为CR6 ；以及X为N。
20.权利要求1-17中任一项的化合物，其中 W 为 CR5 ；Z为N;以及 X 为 CR70
21.权利要求1的化合物，其选自式(IIa)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中W为N或CR5 ； Z为N或CR6 ；X为N或CR7 ；条件是W、Z禾Π X不都是N，以及当Z为N时，则W为CR5，以及X为CR7 ； R1选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基甲酰基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6 卤代烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；R2选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素； R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基；R6选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂 芳基；以及R7选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂方基。
22.权利要求1的化合物，其选自式(IIa)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中W为N或CR5 ； Z为N或CR6 ；X为N或CR7 ；条件是W、Z禾Π X不都是N，以及当Z为N时，则W为CR5，以及X为CR7 ； R1选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基甲酰基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6 卤代烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基； R2选自H、甲氧基、甲基和氯； R5选自H、甲基、三氟甲基和羟基；R6选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基、噻 吩-2-基和吡啶-3-基；以及R7选自H、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、溴、四唑-5-基和噻吩-2-基。
23.权利要求1的化合物，其选自式(IIa)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物
24.权利要求1的化合物，其选自式(IIc)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物
25.权利要求1的化合物，其选自式(IIc)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物
26.权利要求1的化合物，其选自式(IIe)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中R6选自氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂芳基；以及R7选自H、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基和杂芳基。
27.权利要求1的化合物，其选自式(IIe)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中
28.权利要求1的化合物，其选自式(IIg)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中
29.权利要求1的化合物，其选自式(IIg)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中
30.权利要求1的化合物，其选自式(IIi)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物
31.权利要求1的化合物，其选自式(IIi)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物其中
32.权利要求1的化合物，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物 2-(7-(5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡 咯并[l，2-a]叼丨哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (6-氰基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 _3_ 基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4_噁二唑-3-基)_2，3_ 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊二烯-5-基)-l，2，4-噁二唑-3-基)-2，3_ 二 氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (2,6- 二甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；R6 R52-(7-(5-(2, 2- 二 氟苯并[d] [1,3] 二 氧杂环戊二烯-5-基)_1，2，4_ 噁 二 唑-3-基)-2，3_ 二氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3- (IH-四唑-5-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2， 3-二氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-1，2，4_ 噁二唑-3-基)-2，3_ 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯 并[l，2-a]叼丨哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 _3_ 基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-羟基吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 _3_ 基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (5-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 _3_ 基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-4- (2,2,2-三氟乙氧基)苯基)_1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二 氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (4-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 _3_ 基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (6- (1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡 咯并[l，2-a]叼丨哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡 咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(3_ 氰基苯基)-1，2，4_ 噁二唑-3-基)-2，3_ 二氢-IH-吡咯并[1,2-a]吲 哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(2-甲基吡啶-3-基)-1，2，4_ 噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (5-甲基吡嗪-2-基)-1，2，4-噁二唑 _3_ 基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(6-甲基吡啶-2-基)-1，2，4_ 噁二唑-3-基)-2，3_ 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(2, 2- 二 氟苯并[d] [1,3] 二 氧杂环戊二烯-4-基)_1，2，4_ 噁 二 唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(3-( 二氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (6-吗啉代吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (5-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡 咯并[1,2-a] 口引哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二 氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2-(7-(5-(3-氰基-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡 咯并[l，2-a]叼丨哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯 并[l，2-a]叼丨哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (3-氰基-4- (1，1，1-三氟丙-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-1-基)乙酸；2- (7- (5- (2,6- 二氯吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并[1， 2-a]吲哚-1-基)乙酸；以及2-(7-(5-(5-异丙氧基吡嗪-2-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并 [1,2-a] 口引哚-1-基)乙酸。
33.权利要求1-32中任一项的化合物，其中所述化合物的C(I)环碳的立体化学为R。
34.权利要求1-32中任一项的化合物，其中所述化合物的C(I)环碳的立体化学为S。
35.一种药物组合物，其包含权利要求1至34中任一项的化合物和药用载体。
36.在个体中治疗与SlPl受体相关的病症的方法，其包括给予有此需要的所述个体治 疗有效量的权利要求1至34中任一项的化合物或权利要求35的药物组合物。
37.在个体中治疗与SlPl受体相关的病症的方法，其包括给予有此需要的所述个体治 疗有效量的权利要求1至34中任一项的化合物或权利要求35的药物组合物，其中所述与 SlPl受体有关的病症选自由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性 疾病或病症、癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑 狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、败血病、心肌梗塞、缺血性发作和痤疮。
38.在个体中治疗与SlPl受体相关的病症的方法，其包括给予有此需要的所述个体治 疗有效量的权利要求1至34中任一项的化合物或权利要求35的药物组合物，其中所述与 SlPl受体有关的病症为微生物感染或疾病或病毒感染或疾病。
39.权利要求1至34中任一项的化合物在制备用于治疗SlPl受体相关病症的药物中 的用途。
40.权利要求1至34中任一项的化合物在制备用于治疗SlPl受体相关病症的药物中的用途，其中所述SlPl受体相关病症选自由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾 病或病症、炎性疾病或病症、癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬 化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、败血病、心肌梗塞、缺血性发作和痤疮。
41.权利要求1至34中任一项的化合物在制备用于治疗SlPl受体相关病症的药物中 的用途，其中所述SlPl受体相关病症为微生物感染或疾病或病毒感染或疾病。
42.权利要求1至34中任一项的化合物，其用在通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
43.权利要求1至34中任一项的化合物，其用在治疗SlPl受体相关病症的方法中。
44.权利要求1至34中任一项的化合物，其用在治疗SlPl受体相关病症的方法中，其 中所述SlPl受体相关病症选自由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、 炎性疾病或病症、癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性 红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、败血病、心肌梗塞、缺血性发作和痤疮。
45.权利要求1至34中任一项的化合物，其用在治疗SlPl受体相关病症的方法中，其 中所述SlPl受体相关病症为微生物感染或疾病或病毒感染或疾病。
46.制备组合物的方法，其包括将权利要求1至34中任一项的化合物与药用载体混合。
全文摘要
本发明涉及式(Ia)的(1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基羧酸衍生物及其药用盐，其显示出有用的药理学性质，例如，作为S1P1受体的激动剂。本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物，以及使用本发明的化合物和组合物治疗S1P1相关障碍的方法，所述S1P1相关障碍例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、败血病、心肌梗塞、缺血性发作、痤疮、微生物感染或疾病以及病毒感染或疾病。
文档编号A61P17/06GK101981030SQ200980110497
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月22日 优先权日2008年1月25日
发明者丹尼尔·J·布扎德, 安德鲁·M·卡瓦萨基, 布雷特·厄尔曼, 拉斯·托雷森, 珍妮·V·穆迪, 罗伯特·M·琼斯, 路易斯·A·洛佩斯 申请人:艾尼纳制药公司
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