具有促肾上腺皮质激素释放因子拮抗活性的三环化合物和含有它们的药物组合物的制作方法
专利名称：具有促肾上腺皮质激素释放因子拮抗活性的三环化合物和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有促肾上腺皮质素释放因子拮抗活性的新的三环化合物和含有它 们的药物组合物。
背景技术：
促肾上腺皮质激素释放因子(在下文，缩写为“CRF”)是由41个氨基酸组成的神 经肽，作为促肾上腺皮质激素从脑垂体(ACTH)释放的肽而分离和纯化。最初，其结构是由 羊下丘脑确定的，后来还在大鼠或人中确定了其存在，而且测定了其结构[Science，213， 1394(1981) ；Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983) ；EMBO J. 5, 775 (1983) ] 在人和 大鼠中的氨基酸序列是相同的，但与牛有7个氨基酸的差异。CRF是作为prepro CRF的 羧基端形式被合成、断裂和分泌的。CRF肽和其mRNA大量存在于下丘脑和脑垂体中，并且 广泛地分布在脑中，例如大脑皮质、小脑、海马和扁桃体。另外，在周围组织中，已经在胎 盘、肾上腺、肺、肝脏、胰腺、皮肤和消化道中确定了其存在[J. Clin. Endocrinol. Metab.， 65，176 (1987) J. Clin.Endocrinol. Metab.，67，768(1988) ；Regul. P印t.，18，173(1987)， Peptides, 5 (Suppl. 1)，71 (1984)]。CRF受体是7-横跨膜G蛋白-偶联的受体，并且存在 两种亚型CRFl和CRF2。据报道，CRFl主要存在于大脑皮质、小脑、嗅球、脑垂体和扁桃体核 中。另一方面，CRF2受体具有CRF2 α和CRF2 β两种亚型。很清楚，CRF2 α受体更多分布 在下丘脑、隔区和脉络丛中，CRF2 β受体主要存在于周围组织例如骨骼肌中，并且分布在脑 血管中[J. Neurosci. 15,6340(1995) ；Endocrinology, 137, 72 (1996) ；Biochim. Biophys. Acta.，1352，129 (1997)]。由于每个受体在活体中的分布状态有差异，所以，认为其作用也 是不同的[Trends. Pharmacol. Sci. 23,71 (2002)]。对于CRF的生理作用，其对内分泌系统的作用是已知的，其中，在对应激反应的响 应过程中，在下丘脑中产生和分泌CRF，并作用于脑垂体，促进ACTH的释放[Recent Prog. Horm. Res.，39，245 (1983)]。除了作用于内分泌系统之外，CRF还在脑中作为神经传递介 质或神经调节因子起作用，并使电生理、植物性神经和传导行为集成为应激反应[Brain Res. Rev.，15，71 (1990) ；Pharmacol. Rev.，43，425 (1991)]。当在实验动物例如大鼠的脑室 中给予CRF时，观察到焦虑行为，在CRF过表达的小鼠中，与正常动物相比较，观察到更多 的焦虑行为[Brain Res.，574，70 (1992) J. Neurosci. , 10,176(1992) ;J. Neurosci. , 14, 2579(1994)]。另外，肽能CRF受体拮抗剂的α -螺旋CRF(9_41)在动物模型中产生抗焦 虑作用[Brain Res.，509，80 (1990) ;J. Neurosci.，14，2579 (1994)]。由于应激反应或给 予CRF，大鼠的血压、心率和体温提高，但肽能CRF拮抗剂的α -螺旋CRF(9_41)可以抑制 由于应激反应而造成的血压、心率和体温提高[J.Physiol.，460，221 (1993)]。肽能CRF 受体拮抗剂的α-螺旋CRF(9_41)可以抑制由于戒除依赖性药物例如醇和可卡因而造成 的异常行为[Psychopharmacology, 103, 227 (1991) ；Pharmacol. Rev. 53，209 (2001)]。另 外，据报道，在大鼠中，学习和记忆可以通过给予CRF而得到促进[Nature，375，284 (1995)； Neuroendocrinology,57，1071(1993) ；Eur.J. Pharmacol.，405，225(2000)]。
9
在活体中，由于CRF与应激反应有关，所以存在关于应激反应相关的忧郁或 焦虑症的临床报告。与正常人相比较，抑郁症患者的脑脊液中的CRF浓度更高[Am. J. Psychiatry, 144，873 (1987)]，与正常人相比较，抑郁症患者的下丘脑中的CRF的mRNA 水平升高[Am. J. Psychiatry，152，1372 (1995)]。人们发现，自杀患者的大脑皮质的CRF 结合位点减少[Arch. Gen. Psychiatry，45，577 (1988)]。在抑郁症患者中，由于给予CRF 而造成的血浆ACTH浓度的增加是很少的[N. Engl. J. Med.，314，1329 (1986)]。在恐慌症 患者中，由于给予CRF而造成的血浆ACTH浓度的升高是很少的[Am. J. Psychiatry，143， 896(1986)]。与正常人相比较，由应激反应例如强迫性神经症、精神创伤后的精神紧张性 障碍、Tourette' s综合症等等所引起的焦虑患者的脑脊液中，CRF浓度更高[Arch. Gen. Psychiatry,51,794(1994) ；Am. J. Psychiatry,154,624(1997) ；Biol.Psychiatry,39, 776(1996)]。与正常人相比较，在精神分裂症患者的脑脊液中，CRF浓度更高[Brain Res., 437，355 (1987) ；Neurology, 37，905 (1987)]。由此，据报道，在应激反应相关的精神疾患中， 在借助于CRF的活体响应系统中存在异常性。通过引入CRF基因的动物的特性和在实验动物中的作用，可以推测CRF对内分泌 系统的作用。在CRF过表达的小鼠中，出现了 ACTH和肾上腺皮质甾体的过多分泌，并且观 察到类似于Cushing' s综合症例如肌肉萎缩、脱发、不孕等等的异常性[Endorcrinology， 130, 3378 (1992)] ο在实验动物例如大鼠中，CRF可以抑制摄食[Life Sci.，31，363 (1982)； Neurophamacology, 22，337 (1983)]。另外，在实验模型中，肽能CRF拮抗剂的α -螺旋 CRF(9-41) (a-helical CRF(9-41))可以抑制由于应激反应而造成的摄食减少[Brain Res. Bull.，17，285 (1986)]。在遗传性肥胖动物中，CRF可以抑制增重[Physiol. Behav.， 45,565(1989)]。在紧张性食欲不振患者中，给予CRF时的血浆ACTH浓度的升高是很少 的[J. Clin. Endocrinol. Metab.，62，319 (1986)]。已经说明，低CRF值与肥胖综合症有关 [Endocrinology, 130，1931 (1992)]。已经表明，血清素再摄取抑制剂的摄食抑制和体重减 轻作用的可能性是通过CRF的释放而产生的[Pharmacol. Rev.，43，425 (1991)]。CRF是在涉及应激反应或炎症的消化道运动的中枢性或外围性相关的[Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280，G315 (2001) ]。CRF 起到中枢性或外围 性作用，削弱胃的收缩能力，降低胃的分泌能力[Regulatory Peptides, 21,173 (1988)； Am. J. Physiol.，253，G241 (1987)]。另外，肽能 CRF 拮抗剂的 α -螺旋 CRF(9-41)对腹部 手术所造成的胃机能减退具有恢复作用[Am. J. Physiol.，258，6152(1990) ]0在胃中，CRF 抑制碳酸氢根离子的分泌，降低胃酸分泌和抑制由于低温约束(cold restriction)应激 反应所造成的溃疡[Am. J. Physiol.，258,6152 (1990)]。此外，肽能CRF拮抗剂的α -螺旋 CRF(9-41)显示了对由于束缚应激反应所造成的胃酸分泌减少、胃排出物减少、小肠转运降 低和大肠转运增强的抑制作用[Gastroenterology，95，1510 (1988)]。在健康人中，精神紧 张增加胀气和腹痛(由于焦虑和肠管膨胀)，CRF可以降低不快感阈值[Gastroenterology， 109,1772(1995) ；Neurogastroenterol. Mot.，8，9 [1996]。在过敏性肠综合症患者中，与健 康人相比较，由于给予CRF而使大肠运动过度增强[Gut，42，845 (1998)]。据对于实验动物的研究和临床研究的报道，CRF是由炎症诱导的，并且参与炎 症反应。在实验动物的炎症部位和在类风湿性关节炎患者的滑液中，CRF的产生得到局 部增加[Science, 254,421 (1991) J.Clin. Invest. ,90,2555(1992) ;J. Immunol. ,151,1587(1993)]。CRF引起肥大细胞的脱粒，并且增加血管渗透性[Endocrinology，139， 403(1998) J. Pharmacol. Exp. Ther.，288，1349 (1999)]。在自身免疫性甲状腺炎患者的甲 状腺中，也可以检测到CRF[Am. J. Pathol. 145，1159(1994)]。当给予实验的自身免疫性脑脊 髓膜炎大鼠CRF时，症状例如瘫痪的进展得到显著地抑制[J. Immunol.，158，5751 (1997)]。 在大鼠中，由于给予CRF或应激反应，免疫应答活性例如T-淋巴细胞增殖和天然杀伤细胞 活性得到降低[Endocrinology, 128，1329 (1991)]。从上述报道可知，对于治疗或预防与CRF相关的各种疾病，CRF受体拮抗化合物可 以产生出色的效果。作为CRF拮抗剂，例如，报道了肽性CRF受体拮抗剂，其中人或其它哺乳动物的CRF 或相关肽的一部分氨基酸序列发生改变或缺失，并且报道它们具有药理作用，例如，ACTH 释放-抑制作用和抗焦虑作用[Science, 224，889 (1984) ;J. Pharmacol. Exp. Ther.，269， 564(1994) ；Brain Res. Rev.，15，71 (1990)]。然而，从药物动力学角度来说，例如在活体中 的口服化学稳定性和吸收性、生物利用度和脑内转移性，肽衍生物具有很低的药物利用价 值。作为CRF 拮抗化合物，例如，在 WO 2005/44793、WO 2005/099688 和 WO 2006/116412中报道了含有氮的稠合杂环化合物。作为三环化合物，例如，报道了在下列中公开的化合物 JP-A-51-006993, Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedeni i , Khimiya i KhimicheskayaTekhnologiya (1986),29(6),20-3 ；Chemical & Pharmaceutical BulIetin (1975),23 (8),1696-701 ；Journal of Chemical Information and Modeling (2007)，47(2)，572-582 ；Synthesis (1992), (6)，596-601 ；等等。本发明公开按照本发明，提供了 [1]式(Γ )代表的化合物
权利要求
式(I′)代表的化合物或其盐其中X是氮或CRx(其中Rx是氢或C1 9烷基，条件是，当X形成双键时，Rx不存在)；R1是(1)任选取代的烃基，(2)酰基，(3)任选取代的杂环基团，(4)任选取代的氨基，(5)硝基，(6)任选取代的羟基，(7)任选取代的巯基，(8)氰基，或(9)卤素；R2是(1)任选取代的烃基，(2)酰基，(3)任选取代的杂环基团，或(4)任选取代的氨基，条件是甲基、乙基、丙基和甲氧基甲基除外；环A是任选取代的5至8元杂环；和Y1、Y2和Y3各自是任选取代的碳或氮；下列除外(i)其中Y1和Y3各自是氮、R1是氨基和R2是任选取代的烷基的化合物，(ii)2，4，7 三氯 9 (4 甲基苯基) 6，7，8，9 四氢嘧啶并[2，1 f]嘌呤，(iii)N 乙酰基 N (8 乙酰基 7，8 二氢 6H 咪唑并[2，1 f]嘌呤 4 基)乙酰胺，和(iv)其中R1和R2每个同时是或的化合物。FPA00001230993800011.tif,FPA00001230993800021.tif,FPA00001230993800022.tif,FPA00001230993800023.tif
2.式(I)代表的化合物或其盐
3.按照权利要求1的化合物或其盐，其中环A是任选取代的5至7元杂环。
4.按照权利要求1的化合物或其盐，其中Y\Y2和Y3各自是任选取代的碳。
5.按照权利要求1的化合物或其盐，其中Υ\Υ2和Y3各自独立地是任选被取代基取代 的碳，所述取代基选自商素，氰基，任选取代的Ci_9烷基，任选取代的Ch6烷氧基和c3_6环烷 基。
6.按照权利要求1的化合物或其盐，其中Y3是任选被卤素取代的碳。
7.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R1是硝基，卤素，氰基，羧基，任选取代的氨 基甲酰基，酰基，任选取代的Ci_9烷基，任选取代的c2_6烯基，任选取代的氨基或任选取代的 N-连接的5或6元杂环基团。
8.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R1是(1)单-或二-Cp6烷基氨基，或(2)任选被取代基取代的C^9烷基，所述取代基选自商素，羟基，C3_6环烷基，任选取代 的Cp6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，C3_6环烷基-羰基氧基和任选取代的C3_6环烷基氧基。
9.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R2是任选取代的C6_1(l芳基或任选取代的5至 10元杂环基团。
10.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R2是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基或 任选取代的嘧啶基。
11.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R2是苯基，吡啶基或嘧啶基，各自任选被取 代基取代，所述取代基选自任选取代的氨基，氰基，商素，任选取代的C"烷基和任选取代的烷氧基。
12.按照权利要求1的化合物或其盐，其中式(Γ)选自下式(其中R1、R2、Y1、Y2和Y3按照权利要求1所定义，环Aa任选进一步被取代)。
13.按照权利要求1的化合物或其盐，其中式(Γ )是下式
14.按照权利要求13的化合物或其盐，其中R1是(1)单-或二-Cp6烷基氨基，或(2)任选被取代基取代的C^9烷基，所述取代基选自商素，羟基，C3_6环烷基，任选取代 的Cp6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，C3_6环烷基-羰基氧基和任选取代的C3_6环烷基氧基； R2是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
15.按照权利要求1的化合物或其盐，其中式(Γ)是下式
16.按照权利要求15的化合物或其盐，其中R1是(1)单-或二-Cp6烷基氨基，或(2)任选被取代基取代的C^9烷基，所述取代基选自商素，羟基，C3_6环烷基，任选取代 的Ch6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，c3_6环烷基-羰基氧基和任选取代的c3_6环烷基氧基； R2是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
17.按照权利要求15的化合物或其盐，其中R1是任选被取代基取代的CV9烷基，所述取代基选自商素，羟基，C3_6环烷基，任选取代 的Ch6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，c3_6环烷基-羰基氧基和任选取代的c3_6环烷基氧基；R2是(1)任选被取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，任选卤代的CV6烷氧基和任选卤 代的Ci_9烷基，(2)任选被取代基取代的吡啶基，所述取代基选自卤素，任选卤代的Ci_9烷基，C3_6环烷 基和任选卤代的Ch6烷氧基，或(3)任选被取代基取代的嘧啶基，所述取代基选自C"烷基，任选卤代的CV6烷氧基和 c3_6环烷基；和Rb是氢，卤素或Cp6烷氧基。
18.按照权利要求1的化合物或其盐，其中式(Γ)是下式
19.按照权利要求18的化合物或其盐，其中R1是(1)单-或二-Cp6烷基氨基，或(2)任选被取代基取代的C^9烷基，所述取代基选自商素，羟基，C3_6环烷基，任选取代 的Ch6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，c3_6环烷基-羰基氧基和任选取代的c3_6环烷基氧基； R2是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
20.式(Ix)代表的化合物或其盐
21.9-氯-6-[1-(二氟甲氧基)-2，2，2-三氟乙基]-1-(2-甲氧基_4，6-二甲基嘧 啶-5-基)_1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑或其盐。
22.按照权利要求21的化合物或其盐，其中9-氯-6-[l-( 二氟甲氧基)-2，2，2-三 氟乙基]-1-(2-甲氧基-4，6-二甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑是(+)-9_氯-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-l-(2-甲氧基_4，6_ 二甲基嘧 啶-5-基)_1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑。
23.按照权利要求21的化合物或其盐，其中9-氯-6-[l-( 二氟甲氧基)-2，2，2-三 氟乙基]-l-(2-甲氧基-4，6-二甲基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑是(_)-9-氯-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-l-(2-甲氧基_4，6_ 二甲基嘧 啶-5-基)_1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑。
24.9-氯-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]_1-(6_甲氧基-2-甲基吡 啶-3-基)_1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑或其盐。
25.按照权利要求24的化合物或其盐，其中9-氯-6-[1-(二氟甲氧基)-2，2，2_三 氟乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑是(+) -9-氯-6-[1- (二氟甲氧基)-2，2，2-三氟乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶_3_基)-1， 2，3，4_四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑。
26.按照权利要求24的化合物或其盐，其中9-氯-6-[l-( 二氟甲氧基)-2，2，2-三 氟乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑是 (-)-9-氯-6-[1- (二氟甲氧基)-2，2，2-三氟乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶_3_基)-1， 2，3，4_四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑。
27.1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-6-基]丙 基乙酸酯或其盐。
28.按照权利要求27的化合物或其盐，其中1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四 氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基乙酸酯是(+)-1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1， 2，3，4-四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基乙酸酯。
29.按照权利要求27的化合物或其盐，其中1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四 氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基乙酸酯是(-)-1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1， 2，3，4-四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基乙酸酯。
30.9-氯-l-(2，4- 二氯苯基)-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2-三氟乙基]-1，2，3,4-四 氢嘧啶并[l，2-al苯并咪唑或其盐。
31.按照权利要求30的化合物或其盐，其中9-氯-l-(2，4-二氯苯基)-6-[1-( 二氟 甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑是(+)_9_氯-1-(2， 4-二氯苯基)-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯 并咪唑。
32.按照权利要求30的化合物或其盐，其中9-氯-l-(2，4-二氯苯基)_6_[1_( 二氟 甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑是(-)_9_氯-I-(2， 4-二氯苯基)-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯 并咪唑。
33.1-[9-氯-1-(6_甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并 咪唑-6-基]丙基乙酸酯或其盐。
34.按照权利要求33的化合物或其盐，其中1-[9_氯-l-(6-甲氧基_2_甲 基吡啶-3-基)-1，2，3，4_四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑_6_基]丙基乙酸酯是 (+)-1_[9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-基]丙基乙酸酯。
35.按照权利要求33的化合物或其盐，其中1-[9_氯-l-(6-甲氧基_2_甲 基吡啶-3-基)-1，2，3，4_四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑_6_基]丙基乙酸酯是 (_)-1-[9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-基]丙基乙酸酯。
36.1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-6-基] 丙-1-醇或其盐。
37.按照权利要求36的化合物或其盐，其中1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四 氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇是(+)-1_[9-氯-1-(2，4-二氯苯基)-1，2， 3，4-四氢嘧啶 [l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇。
38.按照权利要求36的化合物或其盐，其中1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四 氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇是(_)-1-[9-氯-1-(2，4-二氯苯基)-1，2， 3，4-四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇。
39.5-[10_ 氯-7-(l-乙基丙基)-2，3，4，5_ 四氢-1H-[1，3] 二氮杂革并[1,2-a]苯并 咪唑-1-基]-N, N, 4-三甲基吡啶-2-胺或其盐。
40.3-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-6-基] 戊-3-醇或其盐。
41.1-(2，4-二氯苯基)-N，N-二乙基-9-氟-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-胺或其盐。
42.[8-氯-1-(2，4-二氯-6-甲基苯基)-2，3_ 二氢-IH-咪唑并[l，2_a]苯并咪 唑-5-基](二环丙基)甲醇或其盐。
43.二环丙基[1-(2，4-二氯苯基)-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-基]甲醇或其盐。
44.[9-氯-l-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-基](二环丙基)甲醇或其盐。
45.按照权利要求1的化合物或其盐的前体药物。
46.一种药物，其包含按照权利要求1的化合物或其盐或其前体药物。
47.按照权利要求46的药物，其是用于治疗或预防与CRF受体的功能相关的疾病的药物。
48.按照权利要求47的药物，其中所述疾病是情感障碍、抑郁症或焦虑症。
49.治疗或预防与CRF受体的功能相关的疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者 给药有效量的按照权利要求1的化合物或其盐或其前体药物。
50.按照权利要求1的化合物或其盐或其前体药物用于制备药物的用途，该药物用于 治疗或预防与CRF受体的功能相关的疾病。
全文摘要
本发明提供了具有CRF受体拮抗活性的式(I′)化合物或其盐或其前体药物和其用途，其中X是氮或CRx，Rx是氢，等等，R1是任选取代的烃基，等等，R2是任选取代的烃基，等等，环A是5至8元杂环，等等，Y1、Y2和Y3中的每一个是任选取代的碳或氮，等等。
文档编号A61P25/24GK101981031SQ20098011054
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月21日 优先权日2008年1月22日
发明者小岛拓人, 小林克巳, 帆足保孝, 德丸和之, 望月伦代, 高井隆文, 麻生和义 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及具有促肾上腺皮质素释放因子拮抗活性的新的三环化合物和含有它 们的药物组合物。
背景技术：
促肾上腺皮质激素释放因子(在下文，缩写为“CRF”)是由41个氨基酸组成的神 经肽，作为促肾上腺皮质激素从脑垂体(ACTH)释放的肽而分离和纯化。最初，其结构是由 羊下丘脑确定的，后来还在大鼠或人中确定了其存在，而且测定了其结构[Science，213， 1394(1981) ；Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983) ；EMBO J. 5, 775 (1983) ] 在人和 大鼠中的氨基酸序列是相同的，但与牛有7个氨基酸的差异。CRF是作为prepro CRF的 羧基端形式被合成、断裂和分泌的。CRF肽和其mRNA大量存在于下丘脑和脑垂体中，并且 广泛地分布在脑中，例如大脑皮质、小脑、海马和扁桃体。另外，在周围组织中，已经在胎 盘、肾上腺、肺、肝脏、胰腺、皮肤和消化道中确定了其存在[J. Clin. Endocrinol. Metab.， 65，176 (1987) J. Clin.Endocrinol. Metab.，67，768(1988) ；Regul. P印t.，18，173(1987)， Peptides, 5 (Suppl. 1)，71 (1984)]。CRF受体是7-横跨膜G蛋白-偶联的受体，并且存在 两种亚型CRFl和CRF2。据报道，CRFl主要存在于大脑皮质、小脑、嗅球、脑垂体和扁桃体核 中。另一方面，CRF2受体具有CRF2 α和CRF2 β两种亚型。很清楚，CRF2 α受体更多分布 在下丘脑、隔区和脉络丛中，CRF2 β受体主要存在于周围组织例如骨骼肌中，并且分布在脑 血管中[J. Neurosci. 15,6340(1995) ；Endocrinology, 137, 72 (1996) ；Biochim. Biophys. Acta.，1352，129 (1997)]。由于每个受体在活体中的分布状态有差异，所以，认为其作用也 是不同的[Trends. Pharmacol. Sci. 23,71 (2002)]。对于CRF的生理作用，其对内分泌系统的作用是已知的，其中，在对应激反应的响 应过程中，在下丘脑中产生和分泌CRF，并作用于脑垂体，促进ACTH的释放[Recent Prog. Horm. Res.，39，245 (1983)]。除了作用于内分泌系统之外，CRF还在脑中作为神经传递介 质或神经调节因子起作用，并使电生理、植物性神经和传导行为集成为应激反应[Brain Res. Rev.，15，71 (1990) ；Pharmacol. Rev.，43，425 (1991)]。当在实验动物例如大鼠的脑室 中给予CRF时，观察到焦虑行为，在CRF过表达的小鼠中，与正常动物相比较，观察到更多 的焦虑行为[Brain Res.，574，70 (1992) J. Neurosci. , 10,176(1992) ;J. Neurosci. , 14, 2579(1994)]。另外，肽能CRF受体拮抗剂的α -螺旋CRF(9_41)在动物模型中产生抗焦 虑作用[Brain Res.，509，80 (1990) ;J. Neurosci.，14，2579 (1994)]。由于应激反应或给 予CRF，大鼠的血压、心率和体温提高，但肽能CRF拮抗剂的α -螺旋CRF(9_41)可以抑制 由于应激反应而造成的血压、心率和体温提高[J.Physiol.，460，221 (1993)]。肽能CRF 受体拮抗剂的α-螺旋CRF(9_41)可以抑制由于戒除依赖性药物例如醇和可卡因而造成 的异常行为[Psychopharmacology, 103, 227 (1991) ；Pharmacol. Rev. 53，209 (2001)]。另 外，据报道，在大鼠中，学习和记忆可以通过给予CRF而得到促进[Nature，375，284 (1995)； Neuroendocrinology,57，1071(1993) ；Eur.J. Pharmacol.，405，225(2000)]。
9
在活体中，由于CRF与应激反应有关，所以存在关于应激反应相关的忧郁或 焦虑症的临床报告。与正常人相比较，抑郁症患者的脑脊液中的CRF浓度更高[Am. J. Psychiatry, 144，873 (1987)]，与正常人相比较，抑郁症患者的下丘脑中的CRF的mRNA 水平升高[Am. J. Psychiatry，152，1372 (1995)]。人们发现，自杀患者的大脑皮质的CRF 结合位点减少[Arch. Gen. Psychiatry，45，577 (1988)]。在抑郁症患者中，由于给予CRF 而造成的血浆ACTH浓度的增加是很少的[N. Engl. J. Med.，314，1329 (1986)]。在恐慌症 患者中，由于给予CRF而造成的血浆ACTH浓度的升高是很少的[Am. J. Psychiatry，143， 896(1986)]。与正常人相比较，由应激反应例如强迫性神经症、精神创伤后的精神紧张性 障碍、Tourette' s综合症等等所引起的焦虑患者的脑脊液中，CRF浓度更高[Arch. Gen. Psychiatry,51,794(1994) ；Am. J. Psychiatry,154,624(1997) ；Biol.Psychiatry,39, 776(1996)]。与正常人相比较，在精神分裂症患者的脑脊液中，CRF浓度更高[Brain Res., 437，355 (1987) ；Neurology, 37，905 (1987)]。由此，据报道，在应激反应相关的精神疾患中， 在借助于CRF的活体响应系统中存在异常性。通过引入CRF基因的动物的特性和在实验动物中的作用，可以推测CRF对内分泌 系统的作用。在CRF过表达的小鼠中，出现了 ACTH和肾上腺皮质甾体的过多分泌，并且观 察到类似于Cushing' s综合症例如肌肉萎缩、脱发、不孕等等的异常性[Endorcrinology， 130, 3378 (1992)] ο在实验动物例如大鼠中，CRF可以抑制摄食[Life Sci.，31，363 (1982)； Neurophamacology, 22，337 (1983)]。另外，在实验模型中，肽能CRF拮抗剂的α -螺旋 CRF(9-41) (a-helical CRF(9-41))可以抑制由于应激反应而造成的摄食减少[Brain Res. Bull.，17，285 (1986)]。在遗传性肥胖动物中，CRF可以抑制增重[Physiol. Behav.， 45,565(1989)]。在紧张性食欲不振患者中，给予CRF时的血浆ACTH浓度的升高是很少 的[J. Clin. Endocrinol. Metab.，62，319 (1986)]。已经说明，低CRF值与肥胖综合症有关 [Endocrinology, 130，1931 (1992)]。已经表明，血清素再摄取抑制剂的摄食抑制和体重减 轻作用的可能性是通过CRF的释放而产生的[Pharmacol. Rev.，43，425 (1991)]。CRF是在涉及应激反应或炎症的消化道运动的中枢性或外围性相关的[Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280，G315 (2001) ]。CRF 起到中枢性或外围 性作用，削弱胃的收缩能力，降低胃的分泌能力[Regulatory Peptides, 21,173 (1988)； Am. J. Physiol.，253，G241 (1987)]。另外，肽能 CRF 拮抗剂的 α -螺旋 CRF(9-41)对腹部 手术所造成的胃机能减退具有恢复作用[Am. J. Physiol.，258，6152(1990) ]0在胃中，CRF 抑制碳酸氢根离子的分泌，降低胃酸分泌和抑制由于低温约束(cold restriction)应激 反应所造成的溃疡[Am. J. Physiol.，258,6152 (1990)]。此外，肽能CRF拮抗剂的α -螺旋 CRF(9-41)显示了对由于束缚应激反应所造成的胃酸分泌减少、胃排出物减少、小肠转运降 低和大肠转运增强的抑制作用[Gastroenterology，95，1510 (1988)]。在健康人中，精神紧 张增加胀气和腹痛(由于焦虑和肠管膨胀)，CRF可以降低不快感阈值[Gastroenterology， 109,1772(1995) ；Neurogastroenterol. Mot.，8，9 [1996]。在过敏性肠综合症患者中，与健 康人相比较，由于给予CRF而使大肠运动过度增强[Gut，42，845 (1998)]。据对于实验动物的研究和临床研究的报道，CRF是由炎症诱导的，并且参与炎 症反应。在实验动物的炎症部位和在类风湿性关节炎患者的滑液中，CRF的产生得到局 部增加[Science, 254,421 (1991) J.Clin. Invest. ,90,2555(1992) ;J. Immunol. ,151,1587(1993)]。CRF引起肥大细胞的脱粒，并且增加血管渗透性[Endocrinology，139， 403(1998) J. Pharmacol. Exp. Ther.，288，1349 (1999)]。在自身免疫性甲状腺炎患者的甲 状腺中，也可以检测到CRF[Am. J. Pathol. 145，1159(1994)]。当给予实验的自身免疫性脑脊 髓膜炎大鼠CRF时，症状例如瘫痪的进展得到显著地抑制[J. Immunol.，158，5751 (1997)]。 在大鼠中，由于给予CRF或应激反应，免疫应答活性例如T-淋巴细胞增殖和天然杀伤细胞 活性得到降低[Endocrinology, 128，1329 (1991)]。从上述报道可知，对于治疗或预防与CRF相关的各种疾病，CRF受体拮抗化合物可 以产生出色的效果。作为CRF拮抗剂，例如，报道了肽性CRF受体拮抗剂，其中人或其它哺乳动物的CRF 或相关肽的一部分氨基酸序列发生改变或缺失，并且报道它们具有药理作用，例如，ACTH 释放-抑制作用和抗焦虑作用[Science, 224，889 (1984) ;J. Pharmacol. Exp. Ther.，269， 564(1994) ；Brain Res. Rev.，15，71 (1990)]。然而，从药物动力学角度来说，例如在活体中 的口服化学稳定性和吸收性、生物利用度和脑内转移性，肽衍生物具有很低的药物利用价 值。作为CRF 拮抗化合物，例如，在 WO 2005/44793、WO 2005/099688 和 WO 2006/116412中报道了含有氮的稠合杂环化合物。作为三环化合物，例如，报道了在下列中公开的化合物 JP-A-51-006993, Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedeni i , Khimiya i KhimicheskayaTekhnologiya (1986),29(6),20-3 ；Chemical & Pharmaceutical BulIetin (1975),23 (8),1696-701 ；Journal of Chemical Information and Modeling (2007)，47(2)，572-582 ；Synthesis (1992), (6)，596-601 ；等等。本发明公开按照本发明，提供了 [1]式(Γ )代表的化合物
权利要求
式(I′)代表的化合物或其盐其中X是氮或CRx(其中Rx是氢或C1 9烷基，条件是，当X形成双键时，Rx不存在)；R1是(1)任选取代的烃基，(2)酰基，(3)任选取代的杂环基团，(4)任选取代的氨基，(5)硝基，(6)任选取代的羟基，(7)任选取代的巯基，(8)氰基，或(9)卤素；R2是(1)任选取代的烃基，(2)酰基，(3)任选取代的杂环基团，或(4)任选取代的氨基，条件是甲基、乙基、丙基和甲氧基甲基除外；环A是任选取代的5至8元杂环；和Y1、Y2和Y3各自是任选取代的碳或氮；下列除外(i)其中Y1和Y3各自是氮、R1是氨基和R2是任选取代的烷基的化合物，(ii)2，4，7 三氯 9 (4 甲基苯基) 6，7，8，9 四氢嘧啶并[2，1 f]嘌呤，(iii)N 乙酰基 N (8 乙酰基 7，8 二氢 6H 咪唑并[2，1 f]嘌呤 4 基)乙酰胺，和(iv)其中R1和R2每个同时是或的化合物。FPA00001230993800011.tif,FPA00001230993800021.tif,FPA00001230993800022.tif,FPA00001230993800023.tif
2.式(I)代表的化合物或其盐
3.按照权利要求1的化合物或其盐，其中环A是任选取代的5至7元杂环。
4.按照权利要求1的化合物或其盐，其中Y\Y2和Y3各自是任选取代的碳。
5.按照权利要求1的化合物或其盐，其中Υ\Υ2和Y3各自独立地是任选被取代基取代 的碳，所述取代基选自商素，氰基，任选取代的Ci_9烷基，任选取代的Ch6烷氧基和c3_6环烷 基。
6.按照权利要求1的化合物或其盐，其中Y3是任选被卤素取代的碳。
7.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R1是硝基，卤素，氰基，羧基，任选取代的氨 基甲酰基，酰基，任选取代的Ci_9烷基，任选取代的c2_6烯基，任选取代的氨基或任选取代的 N-连接的5或6元杂环基团。
8.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R1是(1)单-或二-Cp6烷基氨基，或(2)任选被取代基取代的C^9烷基，所述取代基选自商素，羟基，C3_6环烷基，任选取代 的Cp6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，C3_6环烷基-羰基氧基和任选取代的C3_6环烷基氧基。
9.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R2是任选取代的C6_1(l芳基或任选取代的5至 10元杂环基团。
10.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R2是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基或 任选取代的嘧啶基。
11.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R2是苯基，吡啶基或嘧啶基，各自任选被取 代基取代，所述取代基选自任选取代的氨基，氰基，商素，任选取代的C"烷基和任选取代的烷氧基。
12.按照权利要求1的化合物或其盐，其中式(Γ)选自下式(其中R1、R2、Y1、Y2和Y3按照权利要求1所定义，环Aa任选进一步被取代)。
13.按照权利要求1的化合物或其盐，其中式(Γ )是下式
14.按照权利要求13的化合物或其盐，其中R1是(1)单-或二-Cp6烷基氨基，或(2)任选被取代基取代的C^9烷基，所述取代基选自商素，羟基，C3_6环烷基，任选取代 的Cp6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，C3_6环烷基-羰基氧基和任选取代的C3_6环烷基氧基； R2是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
15.按照权利要求1的化合物或其盐，其中式(Γ)是下式
16.按照权利要求15的化合物或其盐，其中R1是(1)单-或二-Cp6烷基氨基，或(2)任选被取代基取代的C^9烷基，所述取代基选自商素，羟基，C3_6环烷基，任选取代 的Ch6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，c3_6环烷基-羰基氧基和任选取代的c3_6环烷基氧基； R2是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
17.按照权利要求15的化合物或其盐，其中R1是任选被取代基取代的CV9烷基，所述取代基选自商素，羟基，C3_6环烷基，任选取代 的Ch6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，c3_6环烷基-羰基氧基和任选取代的c3_6环烷基氧基；R2是(1)任选被取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，任选卤代的CV6烷氧基和任选卤 代的Ci_9烷基，(2)任选被取代基取代的吡啶基，所述取代基选自卤素，任选卤代的Ci_9烷基，C3_6环烷 基和任选卤代的Ch6烷氧基，或(3)任选被取代基取代的嘧啶基，所述取代基选自C"烷基，任选卤代的CV6烷氧基和 c3_6环烷基；和Rb是氢，卤素或Cp6烷氧基。
18.按照权利要求1的化合物或其盐，其中式(Γ)是下式
19.按照权利要求18的化合物或其盐，其中R1是(1)单-或二-Cp6烷基氨基，或(2)任选被取代基取代的C^9烷基，所述取代基选自商素，羟基，C3_6环烷基，任选取代 的Ch6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，c3_6环烷基-羰基氧基和任选取代的c3_6环烷基氧基； R2是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
20.式(Ix)代表的化合物或其盐
21.9-氯-6-[1-(二氟甲氧基)-2，2，2-三氟乙基]-1-(2-甲氧基_4，6-二甲基嘧 啶-5-基)_1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑或其盐。
22.按照权利要求21的化合物或其盐，其中9-氯-6-[l-( 二氟甲氧基)-2，2，2-三 氟乙基]-1-(2-甲氧基-4，6-二甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑是(+)-9_氯-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-l-(2-甲氧基_4，6_ 二甲基嘧 啶-5-基)_1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑。
23.按照权利要求21的化合物或其盐，其中9-氯-6-[l-( 二氟甲氧基)-2，2，2-三 氟乙基]-l-(2-甲氧基-4，6-二甲基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑是(_)-9-氯-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-l-(2-甲氧基_4，6_ 二甲基嘧 啶-5-基)_1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑。
24.9-氯-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]_1-(6_甲氧基-2-甲基吡 啶-3-基)_1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑或其盐。
25.按照权利要求24的化合物或其盐，其中9-氯-6-[1-(二氟甲氧基)-2，2，2_三 氟乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑是(+) -9-氯-6-[1- (二氟甲氧基)-2，2，2-三氟乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶_3_基)-1， 2，3，4_四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑。
26.按照权利要求24的化合物或其盐，其中9-氯-6-[l-( 二氟甲氧基)-2，2，2-三 氟乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑是 (-)-9-氯-6-[1- (二氟甲氧基)-2，2，2-三氟乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶_3_基)-1， 2，3，4_四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑。
27.1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-6-基]丙 基乙酸酯或其盐。
28.按照权利要求27的化合物或其盐，其中1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四 氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基乙酸酯是(+)-1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1， 2，3，4-四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基乙酸酯。
29.按照权利要求27的化合物或其盐，其中1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四 氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基乙酸酯是(-)-1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1， 2，3，4-四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基乙酸酯。
30.9-氯-l-(2，4- 二氯苯基)-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2-三氟乙基]-1，2，3,4-四 氢嘧啶并[l，2-al苯并咪唑或其盐。
31.按照权利要求30的化合物或其盐，其中9-氯-l-(2，4-二氯苯基)-6-[1-( 二氟 甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑是(+)_9_氯-1-(2， 4-二氯苯基)-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯 并咪唑。
32.按照权利要求30的化合物或其盐，其中9-氯-l-(2，4-二氯苯基)_6_[1_( 二氟 甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑是(-)_9_氯-I-(2， 4-二氯苯基)-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1,2-a]苯 并咪唑。
33.1-[9-氯-1-(6_甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并 咪唑-6-基]丙基乙酸酯或其盐。
34.按照权利要求33的化合物或其盐，其中1-[9_氯-l-(6-甲氧基_2_甲 基吡啶-3-基)-1，2，3，4_四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑_6_基]丙基乙酸酯是 (+)-1_[9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-基]丙基乙酸酯。
35.按照权利要求33的化合物或其盐，其中1-[9_氯-l-(6-甲氧基_2_甲 基吡啶-3-基)-1，2，3，4_四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑_6_基]丙基乙酸酯是 (_)-1-[9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-基]丙基乙酸酯。
36.1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-6-基] 丙-1-醇或其盐。
37.按照权利要求36的化合物或其盐，其中1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四 氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇是(+)-1_[9-氯-1-(2，4-二氯苯基)-1，2， 3，4-四氢嘧啶 [l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇。
38.按照权利要求36的化合物或其盐，其中1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四 氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇是(_)-1-[9-氯-1-(2，4-二氯苯基)-1，2， 3，4-四氢嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇。
39.5-[10_ 氯-7-(l-乙基丙基)-2，3，4，5_ 四氢-1H-[1，3] 二氮杂革并[1,2-a]苯并 咪唑-1-基]-N, N, 4-三甲基吡啶-2-胺或其盐。
40.3-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-6-基] 戊-3-醇或其盐。
41.1-(2，4-二氯苯基)-N，N-二乙基-9-氟-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-胺或其盐。
42.[8-氯-1-(2，4-二氯-6-甲基苯基)-2，3_ 二氢-IH-咪唑并[l，2_a]苯并咪 唑-5-基](二环丙基)甲醇或其盐。
43.二环丙基[1-(2，4-二氯苯基)-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-基]甲醇或其盐。
44.[9-氯-l-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-基](二环丙基)甲醇或其盐。
45.按照权利要求1的化合物或其盐的前体药物。
46.一种药物，其包含按照权利要求1的化合物或其盐或其前体药物。
47.按照权利要求46的药物，其是用于治疗或预防与CRF受体的功能相关的疾病的药物。
48.按照权利要求47的药物，其中所述疾病是情感障碍、抑郁症或焦虑症。
49.治疗或预防与CRF受体的功能相关的疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者 给药有效量的按照权利要求1的化合物或其盐或其前体药物。
50.按照权利要求1的化合物或其盐或其前体药物用于制备药物的用途，该药物用于 治疗或预防与CRF受体的功能相关的疾病。
全文摘要
本发明提供了具有CRF受体拮抗活性的式(I′)化合物或其盐或其前体药物和其用途，其中X是氮或CRx，Rx是氢，等等，R1是任选取代的烃基，等等，R2是任选取代的烃基，等等，环A是5至8元杂环，等等，Y1、Y2和Y3中的每一个是任选取代的碳或氮，等等。
文档编号A61P25/24GK101981031SQ20098011054
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月21日 优先权日2008年1月22日
发明者小岛拓人, 小林克巳, 帆足保孝, 德丸和之, 望月伦代, 高井隆文, 麻生和义 申请人:武田药品工业株式会社
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