新的2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[4,3-b]吲哚化合物及其使用方法
专利名称：新的2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[4,3-b]吲哚化合物及其使用方法
新的2，3，4，5_四氢-1H-吡啶并[4，3-B]吲哚化合物及其
使用方法相关申请的交叉参考该申请要求2008年1月25日提交的U. S.临时专利申请61/062，430、2008年1 月25日提交的U. S.临时专利申请61/062,394和2008年1月25日提交的俄罗斯专利申 请2008102993的优先权，其各自的公开内容被全部引入本文作为参考。
_3]的石开究J页目φ mmm ^货日月^fe禾丨的声曰月不适用。
背景技术：
神经递质诸如组胺、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素介导在中枢神经系统(CNS) 之中以及CNS之外的大量进程。异常的神经递质水平与多种疾病和病症相关，其包括 但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉兰巴雷综合征、轻度认知功能损害(mild cognitive impairment)、精神分裂症、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、 糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁症和多种过敏性疾病。调节这些 神经递质的化合物可以是有用的治疗剂。组胺受体属于G蛋白偶联七跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶联受体构成真核细胞中 主要的信号转导系统之一。在被认为参与激动剂-拮抗剂结合位点的那些区域中的这些受 体的编码序列在哺乳动物物种中是高度保守的。在大多数外周组织中及中枢神经系统中发 现了组胺受体。能调节组胺受体的化合物可用于治疗中，例如用作抗组胺药。Dimebon是一种已知的抗-组胺药，还被鉴定为一种神经保护剂，可用于治疗尤 其是神经变性疾病。在阿尔茨海默病和亨廷顿病的临床前模型中Dimebon已显示出抑制 脑细胞(神经元)的死亡，这使得它成为这些和其它的神经变性疾病的新的潜在的治疗 方法。此外，在细胞应激情况下Dimebon显示可高效地改善细胞的线粒体功能。例如，用 细胞毒素离子霉素处理后Dimebon治疗可剂量依赖性地改善线粒体功能并增加存活细胞 的数量。Dimebon还显示出促进神经突向外生长和神经发生、突起(其在形成新的和/或 增强的神经元细胞连接中是重要的)，以及Dimebon在用于另外的疾病或病症的潜能的证 据。参见例如，U. S.专利 6，187，785 和 7，071，206 和 PCT 专利申请 PCT/US2004/04108U PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/US2008/077090、PCT/US2007/020516、PCT/ US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/ US2008/009357、PCT/US2007/024623 和 PCT/US2008/008121。本文所公开的所有的参考文 献诸如出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容被引入本文作为参考。尽管Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可能 牵涉神经突向外生长和/或神经发生的疾病，但人们仍然需要用于治疗此类疾病或病症的 新的和可选择的治疗剂。此外，人们仍然需要新的和可选择的抗组胺药，优选没有副作用 (诸如嗜睡)或副作用减少的抗组胺药。相比于Dimebon显示出增强的和/或更期望性质 (例如，更好的安全和有效性)的化合物可特别用于治疗至少是那些Dimebon被认为对其有 益的适应症。而且，通过例如体外和/或体内试验测定显示出不同于Dimebon的治疗特性的化合物可用于另外的疾病和病症。发明概述通式(I)的化合物被描述为新的组胺受体调节剂。其他的化合物在本文也有详 述。本发明提供了包含该化合物的组合物，还提供了包含该化合物的药盒以及使用和制备 该化合物的方法。还提供了其它的化合物。还发现本发明的化合物在治疗神经变性疾病中 的用途。还发现本发明的化合物在治疗其中在治疗中可能牵涉调节胺能G蛋白偶联受体和 /或神经突向外生长的疾病和/或病症中的用途。本文所公开的化合物可用于本文所公开 的方法中，其包括用于在有需要的个体诸如人中治疗、预防认知障碍、精神病性精神障碍、 神经递质_介导的障碍和/或神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展的用途。本发明包括式(I)化合物
权利要求
式(E)的化合物或其盐其中R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、被取代的或未被取代的C2 C8链烯基、被取代的或未被取代的C2 C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1 C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、硝基或R2a和R2b与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分；R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、硝基或R3a和R3b与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分；X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；m和q独立地是0或1；n是0或1；R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1 C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、被取代的或未被取代的C2 C8链烯基、被取代的或未被取代的C2 C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1 C8全卤代烷氧基、C1 C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、被取代的或未被取代的烷基或与其所连接的碳及孪位的R8(a f)一起形成环烷基部分；R10a和R10b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、卤素、羟基、烷氧基或R10a和R10b与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分；且Q是非环状或环状酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基烷氧基、被取代的或未被取代的内酰胺或被取代的或未被取代的环烷基；条件是(i)当且仅当m、n和q各自是0时Q是被取代的或未被取代的环烷基或内酰胺部分，(ii)仅当m、n和q各自是1时Q是环状酰基氨基，(iii)当Q是羰基烷氧基时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f不是环烷基和取代的烷基；(iv)所述化合物不是表1中的化合物，以及(v)所述化合物不是5 环己基 2，3，4，5 四氢 2 甲基 1H 吡啶并[4，3 b]吲哚和5 环戊基 2，3，4，5 四氢 2 [(4 甲基 1H 咪唑 5 基)甲基] 1H 吡啶并[4，3 b]吲哚 1 酮。FPA00001230953800011.tif
2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物选自化合物1-73。
3.权利要求1的化合物，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯，R1是 甲基，R2\ R2\ R3a、R3b、Rltla和Rlob各自是H，并且当存在时，R8\ R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自是 H，Q是非环状酰基氨基、氨基酰基或羰基烷氧基。
4.权利要求1的化合物，其中X7、X8和Xki各自是CH，X9是CR4，其中R4是甲基，R1是甲 基，R2\ R2\ R3\ R3\ Rltla 和 Rlob 各自是 H，并且当存在时，R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自是 H， Q是非环状酰基氨基或氨基酰基。
5.权利要求1的化合物，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯或甲 基，R1 是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、Rltla 和 Rlob 各自是 H，并且当存在时，R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自是H，Q是式-C(O)NHIT的酰基氨基，其中R’是被取代的或未被取代的烷基、被取代的 或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或被取 代的或未被取代的杂环基。
6.权利要求1的化合物，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是甲基，R1 是甲基，R2\ R2\ R3a、R3b、Rltla和Rlob各自是H，并且当存在时，R8\ R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自 是H，Q是式-NHC(0)R’，其中R’是烷基、取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代 的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、烷氧基或被取代的烷氧基。
7.式(Vc)的化合物或其盐
8.权利要求7的化合物，其中Q是非环状酰基氨基、羰基烷氧基或氨基酰基。
9.权利要求7的化合物，其中m和q至少一个是1。
10.式(Vf)的化合物或其盐
11.权利要求10的化合物，其中R1是甲基，且R4是氯。
12.权利要求10的化合物，其中R1和R4是甲基，Q是非环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰 基或氨基羰基烷氧基。
13.式(F)的化合物或其盐
14.R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取 代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全商代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧 基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂 芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、烷 硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨 基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；R2a*R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代WC1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、 硝基或R2a和R2b与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分；R3IPR3b各自独立地是H、被取代的或未被取代WC1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、 硝基或R3a和R3b与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分；
15.Rltla和Rltlb各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、羟基、烷氧基或Rltla 和R-与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分； Χ7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4 ；R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、商素、C1-C8全商代烷基、被取代的或未被取代的 C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取 代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、 芳氧基、羧基、硫醇基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫 基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基 磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； 并且Q是被取代的环烷基或内酰胺部分。
16.权利要求15的化合物，其中R8g是烷基。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中所述化合物调节至少一种下列受体肾上腺 素能受体(例如，α 1D、α 2A和/或α 2Β)、血清素受体(例如，5-ΗΤ2Α、5_ΗΤ2Β、5_ΗΤ6和/或 5-ΗΤ7)、多巴胺受体(例如，D2l)以及组胺受体(例如，H” H2和/或H3)。
18.在个体中治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元
19.权利要求18的方法，其条件还包括(iv)所述化合物不是表1中的化合物，以及 (ν)所述化合物不是5-环己基-2，3，4，5-四氢-2-甲基-IH-吡啶并[4，3-b]吲哚和5-环戊 基-2，3，4，5-四氢-2-[(4-甲基-IH-咪唑-5-基)甲基]-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚-1-酮。
20.权利要求18的方法，其中所述化合物选自化合物1-73、⑶1和⑶57或其盐。
21.权利要求20的方法，其中所述化合物选自化合物1-73或其盐。
22.权利要求18的方法，其中X7、X8和Xw各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯，R1是 甲基，R2\ R2\ R3a、R3b、Rltla和Rlob各自是H，并且当存在时，R8\ R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自是 H，Q是非环状酰基氨基、氨基酰基或羰基烷氧基。
23.权利要求18的方法，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是CR4，其中R4是甲基，R1是甲 基，R2\ R2\ R3\ R3\ Rltla 和 Rlob 各自是 H，并且当存在时，R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自是 H， Q是非环状酰基氨基或氨基酰基。
24.权利要求18的方法，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯或甲 基，R1 是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、Rltla 和 Rlob 各自是 H，并且当存在时，R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f各自是H，Q是式-C(O)NHR'的酰基氨基，其中R’是被取代的或未被取代的烷基、被取代的 或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或被取 代的或未被取代的杂环基。
25.权利要求18的方法，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是甲基，R1 是甲基，R2\ R2\ R3a、R3b、Rltla和Rlob各自是H，并且当存在时，R8\ R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自 是H，Q是式-NHC(0)R’，其中R’是烷基、取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代 的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、烷氧基或被取代的烷氧基。
26.在个体中治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元 病症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的式(Vc)化合物或其盐
27.权利要求26的方法，其中R1是甲基。
28.权利要求26的方法，其中m和q至少一个是1。
29.在个体中治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质_介导的障碍和/或神经元 病症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的式(Vf)化合物或其盐
30.权利要求29的方法，其中R1是甲基，且R4是氯。
31.权利要求29的方法，其中R1和R4是甲基，Q是非环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。
32.在个体中治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元 病症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的式(F)化合物或其盐
33.权利要求32的方法，其中Q是选自下列结构的部分
34.在个体中治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质_介导的障碍和/或神经元 病症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的式(G)化合物或其盐其中 Rla是烷基；R4a选自烷基、芳基和取代的芳基； R5是烷基；并且R8g选自烷基、取代的烷基和芳烷基。
35.包含权利要求1-17任一项的化合物和可药用载体的药物组合物。
36.权利要求1-17任一项的化合物在制备治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递 质-介导的障碍或神经元病症的药物中的用途。
37.药盒，包括权利要求1-17任一项的化合物以及治疗认知障碍、精神病性精神障碍、 神经递质_介导的障碍或神经元病症的使用说明。
全文摘要
本申请涉及可用于在个体中调节组胺受体的新的三环化合物。所述化合物包括新的2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚化合物。还提供了包含所述化合物的药物组合物，以及在多种治疗用途中使用所述化合物的方法，包括治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。
文档编号A61K31/4745GK101983059SQ200980110565
公开日2011年3月2日 申请日期2009年1月26日 优先权日2008年1月25日
发明者A·A·普罗特, D·T·亨, R·P·贾殷, S·查克拉瓦蒂 申请人:梅迪维新技术公司
新的2，3，4，5_四氢-1H-吡啶并[4，3-B]吲哚化合物及其
使用方法相关申请的交叉参考该申请要求2008年1月25日提交的U. S.临时专利申请61/062，430、2008年1 月25日提交的U. S.临时专利申请61/062,394和2008年1月25日提交的俄罗斯专利申 请2008102993的优先权，其各自的公开内容被全部引入本文作为参考。
_3]的石开究J页目φ mmm ^货日月^fe禾丨的声曰月不适用。
背景技术：
神经递质诸如组胺、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素介导在中枢神经系统(CNS) 之中以及CNS之外的大量进程。异常的神经递质水平与多种疾病和病症相关，其包括 但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉兰巴雷综合征、轻度认知功能损害(mild cognitive impairment)、精神分裂症、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、 糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁症和多种过敏性疾病。调节这些 神经递质的化合物可以是有用的治疗剂。组胺受体属于G蛋白偶联七跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶联受体构成真核细胞中 主要的信号转导系统之一。在被认为参与激动剂-拮抗剂结合位点的那些区域中的这些受 体的编码序列在哺乳动物物种中是高度保守的。在大多数外周组织中及中枢神经系统中发 现了组胺受体。能调节组胺受体的化合物可用于治疗中，例如用作抗组胺药。Dimebon是一种已知的抗-组胺药，还被鉴定为一种神经保护剂，可用于治疗尤 其是神经变性疾病。在阿尔茨海默病和亨廷顿病的临床前模型中Dimebon已显示出抑制 脑细胞(神经元)的死亡，这使得它成为这些和其它的神经变性疾病的新的潜在的治疗 方法。此外，在细胞应激情况下Dimebon显示可高效地改善细胞的线粒体功能。例如，用 细胞毒素离子霉素处理后Dimebon治疗可剂量依赖性地改善线粒体功能并增加存活细胞 的数量。Dimebon还显示出促进神经突向外生长和神经发生、突起(其在形成新的和/或 增强的神经元细胞连接中是重要的)，以及Dimebon在用于另外的疾病或病症的潜能的证 据。参见例如，U. S.专利 6，187，785 和 7，071，206 和 PCT 专利申请 PCT/US2004/04108U PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/US2008/077090、PCT/US2007/020516、PCT/ US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/ US2008/009357、PCT/US2007/024623 和 PCT/US2008/008121。本文所公开的所有的参考文 献诸如出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容被引入本文作为参考。尽管Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可能 牵涉神经突向外生长和/或神经发生的疾病，但人们仍然需要用于治疗此类疾病或病症的 新的和可选择的治疗剂。此外，人们仍然需要新的和可选择的抗组胺药，优选没有副作用 (诸如嗜睡)或副作用减少的抗组胺药。相比于Dimebon显示出增强的和/或更期望性质 (例如，更好的安全和有效性)的化合物可特别用于治疗至少是那些Dimebon被认为对其有 益的适应症。而且，通过例如体外和/或体内试验测定显示出不同于Dimebon的治疗特性的化合物可用于另外的疾病和病症。发明概述通式(I)的化合物被描述为新的组胺受体调节剂。其他的化合物在本文也有详 述。本发明提供了包含该化合物的组合物，还提供了包含该化合物的药盒以及使用和制备 该化合物的方法。还提供了其它的化合物。还发现本发明的化合物在治疗神经变性疾病中 的用途。还发现本发明的化合物在治疗其中在治疗中可能牵涉调节胺能G蛋白偶联受体和 /或神经突向外生长的疾病和/或病症中的用途。本文所公开的化合物可用于本文所公开 的方法中，其包括用于在有需要的个体诸如人中治疗、预防认知障碍、精神病性精神障碍、 神经递质_介导的障碍和/或神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展的用途。本发明包括式(I)化合物
权利要求
式(E)的化合物或其盐其中R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、被取代的或未被取代的C2 C8链烯基、被取代的或未被取代的C2 C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1 C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、硝基或R2a和R2b与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分；R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、硝基或R3a和R3b与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分；X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；m和q独立地是0或1；n是0或1；R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1 C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、被取代的或未被取代的C2 C8链烯基、被取代的或未被取代的C2 C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1 C8全卤代烷氧基、C1 C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、被取代的或未被取代的烷基或与其所连接的碳及孪位的R8(a f)一起形成环烷基部分；R10a和R10b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、卤素、羟基、烷氧基或R10a和R10b与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分；且Q是非环状或环状酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基烷氧基、被取代的或未被取代的内酰胺或被取代的或未被取代的环烷基；条件是(i)当且仅当m、n和q各自是0时Q是被取代的或未被取代的环烷基或内酰胺部分，(ii)仅当m、n和q各自是1时Q是环状酰基氨基，(iii)当Q是羰基烷氧基时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f不是环烷基和取代的烷基；(iv)所述化合物不是表1中的化合物，以及(v)所述化合物不是5 环己基 2，3，4，5 四氢 2 甲基 1H 吡啶并[4，3 b]吲哚和5 环戊基 2，3，4，5 四氢 2 [(4 甲基 1H 咪唑 5 基)甲基] 1H 吡啶并[4，3 b]吲哚 1 酮。FPA00001230953800011.tif
2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物选自化合物1-73。
3.权利要求1的化合物，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯，R1是 甲基，R2\ R2\ R3a、R3b、Rltla和Rlob各自是H，并且当存在时，R8\ R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自是 H，Q是非环状酰基氨基、氨基酰基或羰基烷氧基。
4.权利要求1的化合物，其中X7、X8和Xki各自是CH，X9是CR4，其中R4是甲基，R1是甲 基，R2\ R2\ R3\ R3\ Rltla 和 Rlob 各自是 H，并且当存在时，R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自是 H， Q是非环状酰基氨基或氨基酰基。
5.权利要求1的化合物，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯或甲 基，R1 是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、Rltla 和 Rlob 各自是 H，并且当存在时，R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自是H，Q是式-C(O)NHIT的酰基氨基，其中R’是被取代的或未被取代的烷基、被取代的 或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或被取 代的或未被取代的杂环基。
6.权利要求1的化合物，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是甲基，R1 是甲基，R2\ R2\ R3a、R3b、Rltla和Rlob各自是H，并且当存在时，R8\ R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自 是H，Q是式-NHC(0)R’，其中R’是烷基、取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代 的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、烷氧基或被取代的烷氧基。
7.式(Vc)的化合物或其盐
8.权利要求7的化合物，其中Q是非环状酰基氨基、羰基烷氧基或氨基酰基。
9.权利要求7的化合物，其中m和q至少一个是1。
10.式(Vf)的化合物或其盐
11.权利要求10的化合物，其中R1是甲基，且R4是氯。
12.权利要求10的化合物，其中R1和R4是甲基，Q是非环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰 基或氨基羰基烷氧基。
13.式(F)的化合物或其盐
14.R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取 代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全商代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧 基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂 芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、烷 硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨 基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；R2a*R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代WC1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、 硝基或R2a和R2b与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分；R3IPR3b各自独立地是H、被取代的或未被取代WC1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、 硝基或R3a和R3b与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分；
15.Rltla和Rltlb各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、羟基、烷氧基或Rltla 和R-与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分； Χ7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4 ；R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、商素、C1-C8全商代烷基、被取代的或未被取代的 C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取 代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、 芳氧基、羧基、硫醇基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫 基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基 磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； 并且Q是被取代的环烷基或内酰胺部分。
16.权利要求15的化合物，其中R8g是烷基。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中所述化合物调节至少一种下列受体肾上腺 素能受体(例如，α 1D、α 2A和/或α 2Β)、血清素受体(例如，5-ΗΤ2Α、5_ΗΤ2Β、5_ΗΤ6和/或 5-ΗΤ7)、多巴胺受体(例如，D2l)以及组胺受体(例如，H” H2和/或H3)。
18.在个体中治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元
19.权利要求18的方法，其条件还包括(iv)所述化合物不是表1中的化合物，以及 (ν)所述化合物不是5-环己基-2，3，4，5-四氢-2-甲基-IH-吡啶并[4，3-b]吲哚和5-环戊 基-2，3，4，5-四氢-2-[(4-甲基-IH-咪唑-5-基)甲基]-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚-1-酮。
20.权利要求18的方法，其中所述化合物选自化合物1-73、⑶1和⑶57或其盐。
21.权利要求20的方法，其中所述化合物选自化合物1-73或其盐。
22.权利要求18的方法，其中X7、X8和Xw各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯，R1是 甲基，R2\ R2\ R3a、R3b、Rltla和Rlob各自是H，并且当存在时，R8\ R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自是 H，Q是非环状酰基氨基、氨基酰基或羰基烷氧基。
23.权利要求18的方法，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是CR4，其中R4是甲基，R1是甲 基，R2\ R2\ R3\ R3\ Rltla 和 Rlob 各自是 H，并且当存在时，R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自是 H， Q是非环状酰基氨基或氨基酰基。
24.权利要求18的方法，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯或甲 基，R1 是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、Rltla 和 Rlob 各自是 H，并且当存在时，R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f各自是H，Q是式-C(O)NHR'的酰基氨基，其中R’是被取代的或未被取代的烷基、被取代的 或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或被取 代的或未被取代的杂环基。
25.权利要求18的方法，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是甲基，R1 是甲基，R2\ R2\ R3a、R3b、Rltla和Rlob各自是H，并且当存在时，R8\ R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自 是H，Q是式-NHC(0)R’，其中R’是烷基、取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代 的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、烷氧基或被取代的烷氧基。
26.在个体中治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元 病症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的式(Vc)化合物或其盐
27.权利要求26的方法，其中R1是甲基。
28.权利要求26的方法，其中m和q至少一个是1。
29.在个体中治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质_介导的障碍和/或神经元 病症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的式(Vf)化合物或其盐
30.权利要求29的方法，其中R1是甲基，且R4是氯。
31.权利要求29的方法，其中R1和R4是甲基，Q是非环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。
32.在个体中治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元 病症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的式(F)化合物或其盐
33.权利要求32的方法，其中Q是选自下列结构的部分
34.在个体中治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质_介导的障碍和/或神经元 病症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的式(G)化合物或其盐其中 Rla是烷基；R4a选自烷基、芳基和取代的芳基； R5是烷基；并且R8g选自烷基、取代的烷基和芳烷基。
35.包含权利要求1-17任一项的化合物和可药用载体的药物组合物。
36.权利要求1-17任一项的化合物在制备治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递 质-介导的障碍或神经元病症的药物中的用途。
37.药盒，包括权利要求1-17任一项的化合物以及治疗认知障碍、精神病性精神障碍、 神经递质_介导的障碍或神经元病症的使用说明。
全文摘要
本申请涉及可用于在个体中调节组胺受体的新的三环化合物。所述化合物包括新的2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚化合物。还提供了包含所述化合物的药物组合物，以及在多种治疗用途中使用所述化合物的方法，包括治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。
文档编号A61K31/4745GK101983059SQ200980110565
公开日2011年3月2日 申请日期2009年1月26日 优先权日2008年1月25日
发明者A·A·普罗特, D·T·亨, R·P·贾殷, S·查克拉瓦蒂 申请人:梅迪维新技术公司
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