用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物的制作方法
专利名称：用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物的制作方法
用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯
并[G]喹唑啉衍生物
背景技术：
本发明涉及环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物的应用。更特别是其涉及用于治疗类风 湿性关节炎(RA)和急性骨髓性白血病(AML)的环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物。已经开发出显示涉及它们的既抑制胸苷酸合成酶(TS)的能力并且也涉及它们对 抗多种细胞系的抗癌活性的良好活性水平的环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物。WO 94/11354 Al (British Technology Group Limited)公开了下式三环化合物
权利要求
一种含L Glu γ D G1u二肽基团的式(I)环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物其中R1是氨基、C1 4烷基、C1 4羟基烷基、C1 4氟代烷基或甲氧基 C1 4 烷基；R2是氢、C1 4烷基、C3 4链烯基、C3 4链炔基、C2 4羟基烷基、C2 4卤代烷基或C1 4氰基烷基；和Ar是可任选带有一个或两个取代基的亚苯基、噻吩二基、噻唑二基、吡啶二基或嘧啶二基，所述取代基选自卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C1 4烷基和C1 4烷氧基；化合物(I)任选为药学上可接受的盐或酯的形式；所述化合物用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病。FPA00001230933700011.tif
2.权利要求1中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中R1是Cy烷基或Cy羟基烷基。
3.权利要求2中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中R1是甲基或羟基甲基。
4.任一项前述权利要求中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环 戊二烯并[g]喹唑啉衍生物，其中R2是甲基、乙基、丙基、丙-2-烯基、丙-2-炔基、2-羟基 乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或2-氰基乙基。
5.权利要求4中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中R2是甲基或丙-2-炔基。
6.任一项前述权利要求中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环 戊二烯并[g]喹唑啉衍生物，其中Ar是可任选带有一个或两个取代基的1，4_亚苯基，所述 取代基选自氯代和特别是氟代；噻吩_2，5- 二基、噻唑-2，5- 二基或吡啶-2，5- 二基。
7.权利要求6中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中Ar是1，4-亚苯基、具有2-氟代取代基的1，4-亚苯基，或吡啶2， 5- 二基。
8.权利要求7中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中Ar是1，4-亚苯基或2-氟代-1，4-亚苯基。
9.权利要求1中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中的环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物包括N-{N-{4-[N-(2-甲基-4-氧代-3，4，7，8-四氢-6H-环戊二烯并[g]喹唑 啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酰基} -L- γ -谷氨酰基} -D-谷氨酸；或N-{N-{4-[N-(2-羟基甲基-4-氧代-3，4，7，8-四氢-6H-环戊二烯并[g]喹唑 啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酰基} -L- γ -谷氨酰基} -D-谷氨酸；或其药学上可接受的盐或酯。
10.权利要求9中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯 并[g]喹唑啉衍生物，其中的环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物作为其6S异构体存在。
11.任一项前述权利要求中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的 环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物，其中的环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物与药学上可接受的稀 释剂或载体一起给予。
12.—种在需要这种治疗的患者中治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的方法， 该方法包括给予所述患者有效量的任一项前述权利要求中要求的环戊二烯并[g]喹唑啉 衍生物。
全文摘要
一种含L-Glu-γ-D-Glu二肽基团的式(I)环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物其中R1是氨基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氟代烷基或甲氧基-C1-4-烷基；R2是氢、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4链炔基、C2-4羟基烷基、C2-4卤代烷基或C1-4氰基烷基；和Ar是可任选带有一个或两个取代基的亚苯基、噻吩二基、噻唑二基、吡啶二基或嘧啶二基，所述取代基选自卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。化合物(I)任选呈现药学上可接受的盐或酯的形式；可用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病。
文档编号A61K38/05GK101977620SQ200980110610
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月13日 优先权日2008年3月18日
发明者A·杰克曼, G·詹森 申请人:英国技术集团国际有限公司
用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯
并[G]喹唑啉衍生物
背景技术：
本发明涉及环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物的应用。更特别是其涉及用于治疗类风 湿性关节炎(RA)和急性骨髓性白血病(AML)的环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物。已经开发出显示涉及它们的既抑制胸苷酸合成酶(TS)的能力并且也涉及它们对 抗多种细胞系的抗癌活性的良好活性水平的环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物。WO 94/11354 Al (British Technology Group Limited)公开了下式三环化合物
权利要求
一种含L Glu γ D G1u二肽基团的式(I)环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物其中R1是氨基、C1 4烷基、C1 4羟基烷基、C1 4氟代烷基或甲氧基 C1 4 烷基；R2是氢、C1 4烷基、C3 4链烯基、C3 4链炔基、C2 4羟基烷基、C2 4卤代烷基或C1 4氰基烷基；和Ar是可任选带有一个或两个取代基的亚苯基、噻吩二基、噻唑二基、吡啶二基或嘧啶二基，所述取代基选自卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C1 4烷基和C1 4烷氧基；化合物(I)任选为药学上可接受的盐或酯的形式；所述化合物用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病。FPA00001230933700011.tif
2.权利要求1中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中R1是Cy烷基或Cy羟基烷基。
3.权利要求2中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中R1是甲基或羟基甲基。
4.任一项前述权利要求中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环 戊二烯并[g]喹唑啉衍生物，其中R2是甲基、乙基、丙基、丙-2-烯基、丙-2-炔基、2-羟基 乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或2-氰基乙基。
5.权利要求4中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中R2是甲基或丙-2-炔基。
6.任一项前述权利要求中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环 戊二烯并[g]喹唑啉衍生物，其中Ar是可任选带有一个或两个取代基的1，4_亚苯基，所述 取代基选自氯代和特别是氟代；噻吩_2，5- 二基、噻唑-2，5- 二基或吡啶-2，5- 二基。
7.权利要求6中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中Ar是1，4-亚苯基、具有2-氟代取代基的1，4-亚苯基，或吡啶2， 5- 二基。
8.权利要求7中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中Ar是1，4-亚苯基或2-氟代-1，4-亚苯基。
9.权利要求1中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中的环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物包括N-{N-{4-[N-(2-甲基-4-氧代-3，4，7，8-四氢-6H-环戊二烯并[g]喹唑 啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酰基} -L- γ -谷氨酰基} -D-谷氨酸；或N-{N-{4-[N-(2-羟基甲基-4-氧代-3，4，7，8-四氢-6H-环戊二烯并[g]喹唑 啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酰基} -L- γ -谷氨酰基} -D-谷氨酸；或其药学上可接受的盐或酯。
10.权利要求9中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的环戊二烯 并[g]喹唑啉衍生物，其中的环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物作为其6S异构体存在。
11.任一项前述权利要求中要求的、用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的 环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物，其中的环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物与药学上可接受的稀 释剂或载体一起给予。
12.—种在需要这种治疗的患者中治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病的方法， 该方法包括给予所述患者有效量的任一项前述权利要求中要求的环戊二烯并[g]喹唑啉 衍生物。
全文摘要
一种含L-Glu-γ-D-Glu二肽基团的式(I)环戊二烯并[g]喹唑啉衍生物其中R1是氨基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氟代烷基或甲氧基-C1-4-烷基；R2是氢、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4链炔基、C2-4羟基烷基、C2-4卤代烷基或C1-4氰基烷基；和Ar是可任选带有一个或两个取代基的亚苯基、噻吩二基、噻唑二基、吡啶二基或嘧啶二基，所述取代基选自卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。化合物(I)任选呈现药学上可接受的盐或酯的形式；可用于治疗类风湿性关节炎或急性骨髓性白血病。
文档编号A61K38/05GK101977620SQ200980110610
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月13日 优先权日2008年3月18日
发明者A·杰克曼, G·詹森 申请人:英国技术集团国际有限公司
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