取代的杂芳基酰胺二氮杂*并嘧啶酮衍生物的制作方法
专利名称：取代的杂芳基酰胺二氮杂*并嘧啶酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性治 疗由GSK3i3的异常活性引起的神经变性疾病。
背景技术：
GSK3i3 (糖原合成酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在 控制新陈代谢、分化和存活中起重要作用。它一开始被识别为一种能够磷酸化并因此抑制 糖原合成酶的酶。后来，认识到GSK3i3与tau蛋白激酶I(TPKl)是一致的，是一种磷酸 化tau蛋白(tau protein)的酶，其中的表位还发现在阿尔茨海默病和一些tau蛋白病 (taupathy)中被过磷酸化。有趣的是，GSK3i3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性的损失，已经假设这 种抑制会介导神经营养因子的一些作用。此外，通过连接素(一种与细胞存活有关的 蛋白质)的GSK3i3进行磷酸化，导致其通过泛素化依赖性蛋白酶体通路而降解。因此，这显示了抑制GSK3i3活性会引起神经营养活性。实际上，有证据表明，锂， GSK3i3的非竞争性抑制剂，通过诱导存活因子如Bcl-2以及抑制前凋亡因子如p53和Bax 的表达，在一些模型中增强了神经突发生(neuritogenesis)，也提高了神经元存活。最近的研究已经表明，β-淀粉样蛋白增加了 GSK3 β的活性和tau蛋白的磷酸化。 此外，这种过磷酸化作用以及β-淀粉样蛋白的神经毒效果被氯化锂和被GSK3 β反义mRNA 所阻断。这些观察现象有力地表明，GSK3 β可能是阿尔茨海默病中两个主要病理过程的连 接异常APP(淀粉样前体蛋白)加工(processing)和tau蛋白的过磷酸化。尽管tau的过磷酸化导致神经元细胞骨架的不稳定，但是异常GSK3 β活性的病 理学结果非常有可能是，不仅仅是因为tau蛋白的病理学磷酸化，还因为如上所述这种激 酶的过度活性会经由凋亡因子和抗凋亡因子的表达调节作用而影响存活。此外，已经表明 β-淀粉样蛋白诱导的GSK3i3活性的增加引起了磷酸化和因此抑制了丙酮酸脱氢酶，一种 在能量产生和乙酰胆碱合成中的关键的酶。这些实验观察一起表明，GSK3i3可以应用于治疗神经病理学结果(consequence) 以及与阿尔茨海默病相关的认知和注意力缺陷，以及其他急性的和慢性的神经变性疾 病和其他 GSK3 β 异常时的病理(Nature reviews Vol. 3，2004 年 6 月，p. 479-487 ； Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25Νο· 9,2004 年 9 月，p. 471-480 ;Journal of neurochemistry 2004,89,1313-1317 ；Medicinal Research Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384,2002)。神经变性疾病，以非限制性的方式包括帕金森病、tau蛋白病(如额颞痴呆 (Fronto temporal dementia)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、皮克病 (Pick，s disease)、进^ft生核上f生g搏(progressive supranuclear palsy))、 ξ尔逊病 (Wilson's disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington，s disease) (The Journalof biological chemistry Vol. 277，No. 37，Issue of September 13，pp. 33791-33798，2002)、朊病毒病(Prion diesease) (Biochem. J. 372，p. 129-136，2003)，和其他痴呆包括血管性痴呆；急 性中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(cerebrovascular accident)(如年龄相关的黄 斑变性(age related maculardegeneration))；脑损伤禾口脊髓损伤(brain and spinal cord trauma) ； Iil ^ II1J1M M "it & (European Journal of Neuroscience， Vol.22， pp. 301-309,2005)；周围神经病；视网膜病变和青光眼。最近的研究还已经表明，抑制 GSK3i3引起了胚胎干细胞(ESC)的神经元分化，并支持人和小鼠ESC的更新，并维持它们 的多能性。这表明GSK3i3的抑制剂能够应用于再生性药物(regenerativemedicine)中 (Nature Medicine 10，ρ·55—63，2004)。GSK3i3的抑制剂也可应用于治疗其它神经系统疾病，如双相情感障碍(bipolar disorders)(躁狂抑郁症(manic-d印ressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和 用于双相情感障碍的主要治疗超过50年。在剂量(l-2mM)观察锂的治疗作用，此时其为直 接的GSK3i3抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但是GSK3 β的抑制剂可以用来模拟锂的 情绪稳定作用。Akt-GSK3i3信号传导的改变还已经涉及到精神分裂症的发病机理。此外，抑制GSK3i3可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞 肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病和一些病毒诱导的肿瘤。例如，GSK3i3的活性形 式已经显示了在结肠直肠癌患者的肿瘤中有所提高，且抑制结肠直肠癌细胞的GSK3 β激 活了 Ρ53-依赖的凋亡和拮抗肿瘤的生长。抑制GSK3i3还增加了在前列腺癌细胞系中的 TRAIL-诱导的凋亡。GSK3i3在有丝分裂纺锤体的动力学中也起作用，且GSK3 β的抑制剂 防止染色体运动，并导致微管的稳定化和前中期样的停止(arrest)，这与使用低剂量的紫 杉醇所观察到的现象类似。GSK3 β抑制剂的其他可能的应用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿 病(如II型糖尿病)、肥胖症和脱发。人GSK3 0的抑制剂也可抑制pfGSK3，在恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)中 发现了这种酶的同源物，因此，它们可以用来治疗疟疾(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196,2004)。近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5通路作为骨质增加(bone mass accrual)的主要调节剂的作用。抑制GSK3 β引起了接下来常规Wnt信号传导的激活。由 于Wnt信号传导不足已经涉及骨质减少的疾病，GSK3 β抑制剂也可用来治疗骨质减少的疾 病、骨相关的病理、骨质疏松。根据最近的数据，GSK3i3抑制剂可以用于治疗或预防寻常性天疱疮。最近的研究表明，GSK3i3抑制剂的治疗改善了中性白细胞和巨核细胞的恢复。因 此，GSK3i3抑制剂将会用于治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少症。之前的研究已经表明，GSK3活性降低了 LTP，一种与记忆巩固相关的电生理学，这 表明这种酶的抑制剂可以具有前认知(procognitive)活性。该化合物的前认知作用可以 应用于治疗记忆缺失为特点的阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关的记忆损伤、轻度认知损 伤、脑损伤、精神分裂症和其他观察到这些缺陷的病症。GSK3 3的抑制剂也可应用于治疗实质性肾疾病(parenchymal renaldiseases) (Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及予页 防或治疗肌萎缩(J. Biol. Chem(283) 2008，358-366)。
发明内容
本发明的一个目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和 /或治疗性治疗由异常GSK3i3活性引起的疾病，更特别为神经变性疾病。更具体的，本发明 的目的是提供用作药物活性成分的新化合物，其中该药物能够预防和/或治疗神经变性疾 病如阿尔茨海默病。因此，本发明的发明人已经鉴别出了对GSK33具有抑制活性的化合物。结果，他 们发现由下式(I)表示的化合物具有所需的活性，并且用作预防性和/或治疗性治疗上述 疾病的药物的活性成分。因此，作为本发明的一个目的，本发明提供了式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其盐， 或其溶剂合物或水合物
权利要求
式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂合物或其水合物其中Y表示硫原子、氧原子、两个氢原子，或表示C1 2烷基与氢原子；Z表示化学键，氧原子，被氢原子或C1 3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下列的1或2个基团取代的亚甲基C1 6烷基、羟基、C1 6烷氧基、全卤代的C1 2烷基或氨基；R1表示2、3或4 吡啶环或2、4或5 嘧啶环，所述环任选被C1 6烷基、C1 6烷氧基或卤素原子所取代；R2表示氢原子、C1 6烷基或卤素原子；R3表示4 15元杂环基，该基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代C1 6烷基、卤素原子、全卤代的C1 2烷基、卤代的C1 6烷基、羟基、C1 6烷氧基、C(O)O(C1 6 烷基)、C(O)O(芳基)基团、卤代的C1 6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1 6单烷基氨基、C2 12二烷基氨基、S (C1 6 烷基)基团、4 15元杂环基、芳基、O 芳基或S 芳基，上述基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代C1 6烷基、卤素原子、(C1 6)烷氧基；R4表示氢原子；C1 6烷基；苄基、苯乙基、苄基氧基羰基、C1 4烷氧基羰基、苯基、萘基、5，6，7，8 四氢萘基、苯磺酰基、苯甲酰基、4 15元杂环基，上述基团任选被1至4个选自以下的取代基所取代卤素原子、羟基、C1 4烷氧基；全卤代的C1 2烷基、C1 6烷基、苯基、卤素原子、卤代的C1 3烷基、硝基、氰基、氨基、C1 6单烷基氨基或C2 10二烷基氨基；R5表示氢原子或C1 6烷基基团；且n表示0至3。FPA00001231251600011.tif
2.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂合物或其水合物，其中 Y表示氧原子；Z表示化学键；Rl表示未经取代的4-吡啶环或未经取代的4-嘧啶环； R2表示氢原子；R3表示二氮杂萘基、吡啶基、二氢苯并呋喃基、四氢异喹啉基、哒嗪基、二氢苯并二氧杂 环己烯基或苯并二氧杂环己烯基，其中上述基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代 CV6烷基、卤素原子、Cp6烷氧基、氨基、C (0)0和_6烷基)基团； R4表示氢原子、C1^6烷基、CV4烷氧基羰基、苄基； R5表示氢原子； η表示0。
3.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂合物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物选自(+/-) -9- [([ 1，5] 二氮杂萘-2-羰基)-氨基]-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-l，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-) -4-氧代-9-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-1， 4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯-7-甲酸乙酯(+/-)-9-[(2，2_ 二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-4-氧代-2-嘧 啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-l，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-)-吡啶-2-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢_l，4a，7_三氮 杂-苯并环庚烯-9-基)_酰胺(+/-) -2,6- 二 甲氧基-N- (7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1， 4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺(+/-) -4-甲氧基-吡啶-2-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a， 7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-) -4-甲氧基-吡啶-2-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六 氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-) -9-[ (2，3- 二氢-苯并呋喃-7-羰基)_氨基]-4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8， 9-四氢-4H-l，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-) -9- [ (2-叔丁氧基羰基_ 1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-羰基)-氨基]-4-氧代-2- 口比 啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-) -9-[(4-甲氧基-吡啶-2-羰基)_氨基]-4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-l，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-) -2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1， 4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-)-3，6_ 二甲氧基-哒嗪-4-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1， 4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-) _2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8， 9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-) -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯 并环庚烯-9-基)_烟酰胺(+/-) -2-甲氧基-N- (7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a， 7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺(+/-)-3，6_ 二甲氧基-哒嗪-4-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8， 9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-) -5-溴-2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8， 9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-) -5-溴-2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5， 6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-)-6_氟-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-8-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5， 6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺3(+/-)-8-氨基_7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己二烯-5-甲酸(4-氧代-2-嘧 啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1,4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) -4-氧代-2-吡啶-4-基-9-[ (1，2，3，4-四氢-异喹啉_7_羰基)-氨基]-5，6， 8,9-四氢-4H-l，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-) -8-氨基-7-氯-2，3- 二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己二烯-5-甲酸(7-甲基-4-氧 代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) -6-氟-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-8-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-嘧 啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) -9- [([ 1，5] 二氮杂萘-2-羰基)-氨基]-4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-l，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-) -5-氯_2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8， 9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-)-6_氟-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-8-甲酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5， 6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) -5-氯-2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5， 6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) _2，2- 二甲基-2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(4-氧代-2-吡啶-4-基_4，5，6， 7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-)-6_氟-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-8-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-吡 啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1,4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯 并环庚烯-9-基)_烟酰胺(+/-) -2-甲氧基-N-(7-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1,4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺(+/-) -N- (7-异丙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯 并环庚烯-9-基)-2-甲氧基-烟酰胺(+/-) -N- (7-环丙基甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮 杂_苯并环庚烯-9-基)-2-甲氧基-烟酰胺(+/-)-吡啶-2-甲酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7_三氮 杂-苯并环庚烯-9-基)_酰胺(+/-) -N- (7-苄基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯 并环庚烯-9-基)-2-甲氧基-烟酰胺(+/-)-2，2_ 二甲基-2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(7-苄基-4-氧代-2-吡 啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1,4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-)-6_氟-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-8-甲酸(7-异丙基-4-氧代-2-吡 啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1,4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-)-6-氟-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-8-甲酸(7-苄基-4-氧代-2-吡 啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1,4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) -2,6- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂_苯并环庚烯-9-基)_烟酰胺(+/-) -2,6- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮 杂_苯并环庚烯-9-基)_烟酰胺。
4.式(III)、(VI)和(VII)表示的嘧啶酮衍生物，其中
5.药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自根据权利要求1-3的式(I)表示 的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂合物或其水合物。
6.GSK3 β抑制剂，其选自根据权利要求1的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶 剂合物或其水合物。
7.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗异常GSK3β活性引起 的疾病。
8.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病， tau蛋白病，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑损伤，脊髓损伤；周围神经 病；视网膜病变或青光眼。
10.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗非胰岛素依赖性糖尿 病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾疾病或肌萎缩。
11.根据权利要求10的化合物，其中所述癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细 胞或B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。
12.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗疟疾。
13.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗骨病。
14.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗寻常性天疱疮。
15.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗由癌症化疗诱导的中 性白细胞减少症。
16.根据权利要求1-3的化合物，其用于治疗性治疗以认知缺陷和记忆缺失为特征的疾病。
17.合成权利要求1-3中定义的通式(I)化合物的方法，该方法使用权利要求4中限定 的中间体。
全文摘要
本发明提供了式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂合物或其水合物，对于式(I)其中Y表示硫原子、氧原子、两个氢原子，或表示C1-2烷基与氢原子；Z表示化学键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下列的1或2个基团取代的亚甲基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、全卤代的C1-2烷基或氨基；R1表示2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环，所述环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子所取代；R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素原子；R3表示4-15元杂环基，该基团任选取代；R4表示氢原子，任选被1至4个取代基所取代的C1-6烷基；R5表示氢原子或C1-6烷基基团；n表示0至3；以及它们的治疗用途。
文档编号A61P25/18GK101986782SQ200980110697
公开日2011年3月16日 申请日期2009年1月27日 优先权日2008年1月29日
发明者奥德·法约尔, 朱利恩·韦切, 莫拉德·萨迪, 菲利普·亚切, 阿利斯泰尔·洛克黑德 申请人:赛诺菲-安万特;田边三菱制药株式会社
技术领域：
本发明涉及用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性治 疗由GSK3i3的异常活性引起的神经变性疾病。
背景技术：
GSK3i3 (糖原合成酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在 控制新陈代谢、分化和存活中起重要作用。它一开始被识别为一种能够磷酸化并因此抑制 糖原合成酶的酶。后来，认识到GSK3i3与tau蛋白激酶I(TPKl)是一致的，是一种磷酸 化tau蛋白(tau protein)的酶，其中的表位还发现在阿尔茨海默病和一些tau蛋白病 (taupathy)中被过磷酸化。有趣的是，GSK3i3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性的损失，已经假设这 种抑制会介导神经营养因子的一些作用。此外，通过连接素(一种与细胞存活有关的 蛋白质)的GSK3i3进行磷酸化，导致其通过泛素化依赖性蛋白酶体通路而降解。因此，这显示了抑制GSK3i3活性会引起神经营养活性。实际上，有证据表明，锂， GSK3i3的非竞争性抑制剂，通过诱导存活因子如Bcl-2以及抑制前凋亡因子如p53和Bax 的表达，在一些模型中增强了神经突发生(neuritogenesis)，也提高了神经元存活。最近的研究已经表明，β-淀粉样蛋白增加了 GSK3 β的活性和tau蛋白的磷酸化。 此外，这种过磷酸化作用以及β-淀粉样蛋白的神经毒效果被氯化锂和被GSK3 β反义mRNA 所阻断。这些观察现象有力地表明，GSK3 β可能是阿尔茨海默病中两个主要病理过程的连 接异常APP(淀粉样前体蛋白)加工(processing)和tau蛋白的过磷酸化。尽管tau的过磷酸化导致神经元细胞骨架的不稳定，但是异常GSK3 β活性的病 理学结果非常有可能是，不仅仅是因为tau蛋白的病理学磷酸化，还因为如上所述这种激 酶的过度活性会经由凋亡因子和抗凋亡因子的表达调节作用而影响存活。此外，已经表明 β-淀粉样蛋白诱导的GSK3i3活性的增加引起了磷酸化和因此抑制了丙酮酸脱氢酶，一种 在能量产生和乙酰胆碱合成中的关键的酶。这些实验观察一起表明，GSK3i3可以应用于治疗神经病理学结果(consequence) 以及与阿尔茨海默病相关的认知和注意力缺陷，以及其他急性的和慢性的神经变性疾 病和其他 GSK3 β 异常时的病理(Nature reviews Vol. 3，2004 年 6 月，p. 479-487 ； Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25Νο· 9,2004 年 9 月，p. 471-480 ;Journal of neurochemistry 2004,89,1313-1317 ；Medicinal Research Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384,2002)。神经变性疾病，以非限制性的方式包括帕金森病、tau蛋白病(如额颞痴呆 (Fronto temporal dementia)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、皮克病 (Pick，s disease)、进^ft生核上f生g搏(progressive supranuclear palsy))、 ξ尔逊病 (Wilson's disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington，s disease) (The Journalof biological chemistry Vol. 277，No. 37，Issue of September 13，pp. 33791-33798，2002)、朊病毒病(Prion diesease) (Biochem. J. 372，p. 129-136，2003)，和其他痴呆包括血管性痴呆；急 性中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(cerebrovascular accident)(如年龄相关的黄 斑变性(age related maculardegeneration))；脑损伤禾口脊髓损伤(brain and spinal cord trauma) ； Iil ^ II1J1M M "it & (European Journal of Neuroscience， Vol.22， pp. 301-309,2005)；周围神经病；视网膜病变和青光眼。最近的研究还已经表明，抑制 GSK3i3引起了胚胎干细胞(ESC)的神经元分化，并支持人和小鼠ESC的更新，并维持它们 的多能性。这表明GSK3i3的抑制剂能够应用于再生性药物(regenerativemedicine)中 (Nature Medicine 10，ρ·55—63，2004)。GSK3i3的抑制剂也可应用于治疗其它神经系统疾病，如双相情感障碍(bipolar disorders)(躁狂抑郁症(manic-d印ressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和 用于双相情感障碍的主要治疗超过50年。在剂量(l-2mM)观察锂的治疗作用，此时其为直 接的GSK3i3抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但是GSK3 β的抑制剂可以用来模拟锂的 情绪稳定作用。Akt-GSK3i3信号传导的改变还已经涉及到精神分裂症的发病机理。此外，抑制GSK3i3可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞 肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病和一些病毒诱导的肿瘤。例如，GSK3i3的活性形 式已经显示了在结肠直肠癌患者的肿瘤中有所提高，且抑制结肠直肠癌细胞的GSK3 β激 活了 Ρ53-依赖的凋亡和拮抗肿瘤的生长。抑制GSK3i3还增加了在前列腺癌细胞系中的 TRAIL-诱导的凋亡。GSK3i3在有丝分裂纺锤体的动力学中也起作用，且GSK3 β的抑制剂 防止染色体运动，并导致微管的稳定化和前中期样的停止(arrest)，这与使用低剂量的紫 杉醇所观察到的现象类似。GSK3 β抑制剂的其他可能的应用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿 病(如II型糖尿病)、肥胖症和脱发。人GSK3 0的抑制剂也可抑制pfGSK3，在恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)中 发现了这种酶的同源物，因此，它们可以用来治疗疟疾(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196,2004)。近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5通路作为骨质增加(bone mass accrual)的主要调节剂的作用。抑制GSK3 β引起了接下来常规Wnt信号传导的激活。由 于Wnt信号传导不足已经涉及骨质减少的疾病，GSK3 β抑制剂也可用来治疗骨质减少的疾 病、骨相关的病理、骨质疏松。根据最近的数据，GSK3i3抑制剂可以用于治疗或预防寻常性天疱疮。最近的研究表明，GSK3i3抑制剂的治疗改善了中性白细胞和巨核细胞的恢复。因 此，GSK3i3抑制剂将会用于治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少症。之前的研究已经表明，GSK3活性降低了 LTP，一种与记忆巩固相关的电生理学，这 表明这种酶的抑制剂可以具有前认知(procognitive)活性。该化合物的前认知作用可以 应用于治疗记忆缺失为特点的阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关的记忆损伤、轻度认知损 伤、脑损伤、精神分裂症和其他观察到这些缺陷的病症。GSK3 3的抑制剂也可应用于治疗实质性肾疾病(parenchymal renaldiseases) (Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及予页 防或治疗肌萎缩(J. Biol. Chem(283) 2008，358-366)。
发明内容
本发明的一个目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和 /或治疗性治疗由异常GSK3i3活性引起的疾病，更特别为神经变性疾病。更具体的，本发明 的目的是提供用作药物活性成分的新化合物，其中该药物能够预防和/或治疗神经变性疾 病如阿尔茨海默病。因此，本发明的发明人已经鉴别出了对GSK33具有抑制活性的化合物。结果，他 们发现由下式(I)表示的化合物具有所需的活性，并且用作预防性和/或治疗性治疗上述 疾病的药物的活性成分。因此，作为本发明的一个目的，本发明提供了式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其盐， 或其溶剂合物或水合物
权利要求
式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂合物或其水合物其中Y表示硫原子、氧原子、两个氢原子，或表示C1 2烷基与氢原子；Z表示化学键，氧原子，被氢原子或C1 3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下列的1或2个基团取代的亚甲基C1 6烷基、羟基、C1 6烷氧基、全卤代的C1 2烷基或氨基；R1表示2、3或4 吡啶环或2、4或5 嘧啶环，所述环任选被C1 6烷基、C1 6烷氧基或卤素原子所取代；R2表示氢原子、C1 6烷基或卤素原子；R3表示4 15元杂环基，该基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代C1 6烷基、卤素原子、全卤代的C1 2烷基、卤代的C1 6烷基、羟基、C1 6烷氧基、C(O)O(C1 6 烷基)、C(O)O(芳基)基团、卤代的C1 6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1 6单烷基氨基、C2 12二烷基氨基、S (C1 6 烷基)基团、4 15元杂环基、芳基、O 芳基或S 芳基，上述基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代C1 6烷基、卤素原子、(C1 6)烷氧基；R4表示氢原子；C1 6烷基；苄基、苯乙基、苄基氧基羰基、C1 4烷氧基羰基、苯基、萘基、5，6，7，8 四氢萘基、苯磺酰基、苯甲酰基、4 15元杂环基，上述基团任选被1至4个选自以下的取代基所取代卤素原子、羟基、C1 4烷氧基；全卤代的C1 2烷基、C1 6烷基、苯基、卤素原子、卤代的C1 3烷基、硝基、氰基、氨基、C1 6单烷基氨基或C2 10二烷基氨基；R5表示氢原子或C1 6烷基基团；且n表示0至3。FPA00001231251600011.tif
2.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂合物或其水合物，其中 Y表示氧原子；Z表示化学键；Rl表示未经取代的4-吡啶环或未经取代的4-嘧啶环； R2表示氢原子；R3表示二氮杂萘基、吡啶基、二氢苯并呋喃基、四氢异喹啉基、哒嗪基、二氢苯并二氧杂 环己烯基或苯并二氧杂环己烯基，其中上述基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代 CV6烷基、卤素原子、Cp6烷氧基、氨基、C (0)0和_6烷基)基团； R4表示氢原子、C1^6烷基、CV4烷氧基羰基、苄基； R5表示氢原子； η表示0。
3.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂合物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物选自(+/-) -9- [([ 1，5] 二氮杂萘-2-羰基)-氨基]-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-l，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-) -4-氧代-9-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-1， 4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯-7-甲酸乙酯(+/-)-9-[(2，2_ 二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-4-氧代-2-嘧 啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-l，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-)-吡啶-2-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢_l，4a，7_三氮 杂-苯并环庚烯-9-基)_酰胺(+/-) -2,6- 二 甲氧基-N- (7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1， 4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺(+/-) -4-甲氧基-吡啶-2-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a， 7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-) -4-甲氧基-吡啶-2-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六 氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-) -9-[ (2，3- 二氢-苯并呋喃-7-羰基)_氨基]-4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8， 9-四氢-4H-l，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-) -9- [ (2-叔丁氧基羰基_ 1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-羰基)-氨基]-4-氧代-2- 口比 啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-) -9-[(4-甲氧基-吡啶-2-羰基)_氨基]-4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-l，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-) -2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1， 4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-)-3，6_ 二甲氧基-哒嗪-4-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1， 4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-) _2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8， 9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-) -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯 并环庚烯-9-基)_烟酰胺(+/-) -2-甲氧基-N- (7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a， 7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺(+/-)-3，6_ 二甲氧基-哒嗪-4-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8， 9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-) -5-溴-2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8， 9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-) -5-溴-2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5， 6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-)-6_氟-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-8-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5， 6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺3(+/-)-8-氨基_7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己二烯-5-甲酸(4-氧代-2-嘧 啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1,4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) -4-氧代-2-吡啶-4-基-9-[ (1，2，3，4-四氢-异喹啉_7_羰基)-氨基]-5，6， 8,9-四氢-4H-l，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-) -8-氨基-7-氯-2，3- 二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己二烯-5-甲酸(7-甲基-4-氧 代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) -6-氟-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-8-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-嘧 啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) -9- [([ 1，5] 二氮杂萘-2-羰基)-氨基]-4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-l，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_7_甲酸乙酯(+/-) -5-氯_2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8， 9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺(+/-)-6_氟-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-8-甲酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5， 6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) -5-氯-2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5， 6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) _2，2- 二甲基-2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(4-氧代-2-吡啶-4-基_4，5，6， 7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-)-6_氟-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-8-甲酸(7-甲基-4-氧代-2-吡 啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1,4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯 并环庚烯-9-基)_烟酰胺(+/-) -2-甲氧基-N-(7-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1,4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺(+/-) -N- (7-异丙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯 并环庚烯-9-基)-2-甲氧基-烟酰胺(+/-) -N- (7-环丙基甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮 杂_苯并环庚烯-9-基)-2-甲氧基-烟酰胺(+/-)-吡啶-2-甲酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7_三氮 杂-苯并环庚烯-9-基)_酰胺(+/-) -N- (7-苄基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂-苯 并环庚烯-9-基)-2-甲氧基-烟酰胺(+/-)-2，2_ 二甲基-2，3- 二氢-苯并呋喃-7-甲酸(7-苄基-4-氧代-2-吡 啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1,4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-)-6_氟-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-8-甲酸(7-异丙基-4-氧代-2-吡 啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1,4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-)-6-氟-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-8-甲酸(7-苄基-4-氧代-2-吡 啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1,4a, 7-三氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺(+/-) -2,6- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮杂_苯并环庚烯-9-基)_烟酰胺(+/-) -2,6- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氢-1，4a，7-三氮 杂_苯并环庚烯-9-基)_烟酰胺。
4.式(III)、(VI)和(VII)表示的嘧啶酮衍生物，其中
5.药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自根据权利要求1-3的式(I)表示 的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂合物或其水合物。
6.GSK3 β抑制剂，其选自根据权利要求1的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶 剂合物或其水合物。
7.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗异常GSK3β活性引起 的疾病。
8.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病， tau蛋白病，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑损伤，脊髓损伤；周围神经 病；视网膜病变或青光眼。
10.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗非胰岛素依赖性糖尿 病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾疾病或肌萎缩。
11.根据权利要求10的化合物，其中所述癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细 胞或B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。
12.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗疟疾。
13.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗骨病。
14.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗寻常性天疱疮。
15.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗由癌症化疗诱导的中 性白细胞减少症。
16.根据权利要求1-3的化合物，其用于治疗性治疗以认知缺陷和记忆缺失为特征的疾病。
17.合成权利要求1-3中定义的通式(I)化合物的方法，该方法使用权利要求4中限定 的中间体。
全文摘要
本发明提供了式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂合物或其水合物，对于式(I)其中Y表示硫原子、氧原子、两个氢原子，或表示C1-2烷基与氢原子；Z表示化学键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下列的1或2个基团取代的亚甲基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、全卤代的C1-2烷基或氨基；R1表示2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环，所述环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子所取代；R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素原子；R3表示4-15元杂环基，该基团任选取代；R4表示氢原子，任选被1至4个取代基所取代的C1-6烷基；R5表示氢原子或C1-6烷基基团；n表示0至3；以及它们的治疗用途。
文档编号A61P25/18GK101986782SQ200980110697
公开日2011年3月16日 申请日期2009年1月27日 优先权日2008年1月29日
发明者奥德·法约尔, 朱利恩·韦切, 莫拉德·萨迪, 菲利普·亚切, 阿利斯泰尔·洛克黑德 申请人:赛诺菲-安万特;田边三菱制药株式会社
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