作为vegf驱动的血管生成过程的有效调节剂的咪唑并喹啉类及嘧啶衍生物的制作方法
专利名称：作为vegf驱动的血管生成过程的有效调节剂的咪唑并喹啉类及嘧啶衍生物的制作方法
作为VEGF驱动的血管生成过程的有效调节剂的咪唑并喹
啉类及嘧啶衍生物本发明涉及特定咪唑并喹啉和吡啶衍生物在治疗VEGF依赖性疾病或制备用于治 疗所述疾病的药物组合物的用途、使用特定咪唑并喹啉和吡啶衍生物在温血动物、特别是 人类中治疗所述疾病的方法、包含特定咪唑并喹啉和吡啶衍生物的用于治疗所述疾病的药 物制剂以及用于治疗所述疾病的特定的咪唑并喹啉和吡啶衍生物。已经发现，分别在W02006/122806和W007/084786中描述的调节PI3激酶生物活 性的特定的咪唑并喹啉及嘧啶衍生物能够阻断与VEGF受体通过其相关配体活化的有关的 生物学作用。因此所述化合物可用于治疗VEGF驱动的血管生成疾病。与VEGFR/VEGF轴有关的已确立的或潜在的分子联系的症候群是例如在 "P. Carmeliet 禾口 RK Jain ；Angiogenesis in cancer and other diseases, Nature 2000 ； 407 249-257"以及 SM Weiss 禾口 DA Cheresh ；Pathophysiological consequences of VEGF-induced vascular permeabiIityNature 2005，437 :4697_50” 中所述的，这些文献， 包括其中所引用的参考文献，全部在此引入本申请作为参考，如下所述 类风湿性关节炎 滑膜炎 骨和软骨破坏 骨髓炎 血管翳生长 骨赘形成 肝炎 肺炎 肾小球肾炎 哮喘 鼻息肉 移植 肝脏增殖 早产儿视网膜病 年龄性黄斑变性 糖尿病性视网膜病·脉络膜的及其它眼内病症 白质软化病(Leukomalacia) 甲状腺炎 甲状腺肿大眷淋巴组织增殖性疾病(Lympopholiferative disorders) 卡波西肉瘤 血液恶性肿瘤(例如血管瘤)
眷肥胖症 脊髓损伤 急性心肌梗塞 肺、大脑和视网膜水肿或者其任何其它组合。目前的抗血管生成疗法是靶向于配体(通过与对抗物竞争或通过捕获内源性 配体或通过可溶形式受体的表达)与它们的在内皮细胞包括血管上表达的相关受体结 合(例如VEGF结合在VEGFR1、2和3上)；或者通过使用阻断酪氨酸激酶受体的激酶活 性的小分子量抑制剂来阻止受体的活化(例如阻断VEGFR1、2或3活化)。其它针对上 调的内皮细胞中VEGF诱导通路的内源性和天然抑制剂，或者用VEGF-毒素偶联物攻击 已经存在的脉管系统的治疗策略已经有描述。PI3K抑制剂通过阻断当与VEGFR1、2或 3结合时VEGF诱导的信号的传播来发挥其抗血管生成特性。PI3K/Akt通路是重要的 VEGFR下游效应器，因为它是内皮细胞在体外或体内存活和增殖所需要的(HP Gerber等 人’ Vascular Endothelial Growth Factor Regulates Endothelial Cell Survival through the Phosphatidylinositol 3' -Kinase/Akt Signal Transduction Pathway. J Biol Chem 1998 ；273 (46) 30336-30343 ；Y Fujio Y 禾口 K Walsh. Akt Mediates Cytoprotection of Endothelial Cells by Vascular Endothelial Growth Factor in an Anchorage-dependent Manner. J Biol Chem 1999 ；274 (23) 16349-16354 ；LE Benjamin禾口 E Keshet Ε. Conditional switching of vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in tumors Induction of endothelial cell shedding and regression of hemangioblastoma-like vessels by VEGFwithdrawal. PNAS 1997 ；94 (16) 8761-8766 ；TL Phung 等人，Pathological angiogenesis is induced by sustained Akt signaling and inhibited by rapamycin. Cancer Cen 2006 ；10(2) :159_170)。PI3K抑制剂已经显示消除 VEGF 诱导的增殖和存活(“V Dayanir 等人 Identification of Tyrosine Residues in Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2/FLK-lInvolved in Activation of Phosphatidylinositol 3-Kinase and Cell Proliferation. J Biol Chem 2001 ；276(21) 17686-17692. ”)，因此认为PI3K通路阻断对失控的血管功能具有重要作用(AK Olsson等 人，Nature Review Molecular Cellular Biology, 2006 ；Vol 7，359-371)。适合于本发明的特定的咪唑并喹啉衍生物、其制备和包含它们的合适的药物制剂 描述在W02006/122806中并且包括式I的化合物
权利要求
式I的化合物或其互变异构体，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物在制备治疗VEGF驱动的血管生成疾病的药物制剂中的用途，其中R1是萘基或苯基，其中所述苯基被独立地选自如下的一个或两个取代基取代卤素；未被取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被一个或两个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基；未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2 氧代 吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；R2是O或S；R3是低级烷基；R4是未被取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未被取代或被低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未被取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；未被取代或被卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或被烷氧基取代的苯基；R5是氢或卤素；n是0或1；R6是氧化基；条件是如果n＝1，那么带有基团R6的N原子带正电荷；R7是氢或氨基。FPA00001231266200011.tif
2.式II化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐在制备治疗VEGF驱动的血管 生成疾病的药物制剂中的用途，
3.根据权利要求1的用途，其中式I的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹 啉-3-基-2，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或者2-甲基-2- [4- (3-甲 基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉基)_苯基]-丙腈或者 8- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)_1，3- 二 氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。
4.根据权利要求2的用途，其中式II的化合物是5-(2，6_二-吗啉-4-基-嘧 啶-4-基)-4_三氟甲基-吡啶-2-基胺。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所治疗的疾病是类风湿性关节炎，滑膜炎， 骨和软骨破坏，骨髓炎，血管翳生长，骨赘形成，肝炎，肺炎，肾小球肾炎，哮喘，鼻息肉，移 植，肝脏增殖，早产儿视网膜病，年龄性黄斑变性，糖尿病性视网膜病，脉络膜的及其它眼内 病症，白质软化病，甲状腺炎，甲状腺肿大，淋巴组织增殖性疾病，卡波西肉瘤，血液恶性肿 瘤(例如血管瘤)，肥胖症，脊髓损伤，急性心肌梗塞，肺、大脑和视网膜水肿，或者其任何其 它组合。
6.治疗VEGF驱动的血管生成疾病的方法，包括向有需要的温血动物施用治疗有效量 的根据权利要求1-4中任一项的式I或式II的化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中所治疗的疾病是根据权利要求5的疾病。
8.治疗VEGF驱动的血管生成疾病的药物制剂，其包含根据权利要求1-4中任一项的式 I或式II的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
9.根据权利要求8的药物制剂，其中所治疗的疾病是根据权利要求5的疾病。
10.根据权利要求1-4中任一项的式I或式II的化合物或其可药用盐在治疗VEGF驱 动的血管生成疾病中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所治疗的疾病是根据权利要求5的疾病。
12.组合产品，其包括选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2， 3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)_苯基]-丙腈(化合物A)或8-(6_甲氧基-吡 啶-3-基)-3-甲基-1- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹 啉-2-酮(化合物B)和5- (2，6- 二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)~4~三氟甲基-吡啶_2_基 胺(化合物C)的式I或式II的化合物；选自贝伐珠单抗、抗-VEGF、RanibiZumab AVE0005、 抗-VEGF HuMV833、抗-VEGF 2C3、抗-VEGFCB0-P11、舒尼替尼、索拉非尼、Vatalanib、 Zactima、米哚妥林、Angiozyme、AG-013736、Lestautinib、CP-547，632、CEP-7055、KRN633、 NVP-AEE788、IMC-1211、ZK260253、Semaxanib, E-7107、AS-3、Cand5 和 PTC-299 的 VEGF 或 VEGFR 靴向药物；以及 HSP90 抑制剂 CNF1010、CNF2024、tanespimycinm、alvespimycin、 IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，和任选的至少一种可药用载体，其中所述活性成分各自以 游离形式或可药用盐形式存在，其用于同时、分别或依次应用来治疗VEGF驱动的血管生成 疾病。
全文摘要
本发明涉及式(I)或(II)的化合物在治疗哺乳动物靶点的VEGF驱动的血管生成疾病中的用途，使用所述化合物在温血动物、特别是人类中治疗所述疾病的方法、包含所述化合物的用于治疗所述疾病的药物制剂以及用于治疗所述疾病的所述化合物。
文档编号A61K31/4745GK101980708SQ200980110712
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月24日 优先权日2008年3月26日
发明者C·加西亚-埃切维里亚 申请人:诺瓦提斯公司
作为VEGF驱动的血管生成过程的有效调节剂的咪唑并喹
啉类及嘧啶衍生物本发明涉及特定咪唑并喹啉和吡啶衍生物在治疗VEGF依赖性疾病或制备用于治 疗所述疾病的药物组合物的用途、使用特定咪唑并喹啉和吡啶衍生物在温血动物、特别是 人类中治疗所述疾病的方法、包含特定咪唑并喹啉和吡啶衍生物的用于治疗所述疾病的药 物制剂以及用于治疗所述疾病的特定的咪唑并喹啉和吡啶衍生物。已经发现，分别在W02006/122806和W007/084786中描述的调节PI3激酶生物活 性的特定的咪唑并喹啉及嘧啶衍生物能够阻断与VEGF受体通过其相关配体活化的有关的 生物学作用。因此所述化合物可用于治疗VEGF驱动的血管生成疾病。与VEGFR/VEGF轴有关的已确立的或潜在的分子联系的症候群是例如在 "P. Carmeliet 禾口 RK Jain ；Angiogenesis in cancer and other diseases, Nature 2000 ； 407 249-257"以及 SM Weiss 禾口 DA Cheresh ；Pathophysiological consequences of VEGF-induced vascular permeabiIityNature 2005，437 :4697_50” 中所述的，这些文献， 包括其中所引用的参考文献，全部在此引入本申请作为参考，如下所述 类风湿性关节炎 滑膜炎 骨和软骨破坏 骨髓炎 血管翳生长 骨赘形成 肝炎 肺炎 肾小球肾炎 哮喘 鼻息肉 移植 肝脏增殖 早产儿视网膜病 年龄性黄斑变性 糖尿病性视网膜病·脉络膜的及其它眼内病症 白质软化病(Leukomalacia) 甲状腺炎 甲状腺肿大眷淋巴组织增殖性疾病(Lympopholiferative disorders) 卡波西肉瘤 血液恶性肿瘤(例如血管瘤)
眷肥胖症 脊髓损伤 急性心肌梗塞 肺、大脑和视网膜水肿或者其任何其它组合。目前的抗血管生成疗法是靶向于配体(通过与对抗物竞争或通过捕获内源性 配体或通过可溶形式受体的表达)与它们的在内皮细胞包括血管上表达的相关受体结 合(例如VEGF结合在VEGFR1、2和3上)；或者通过使用阻断酪氨酸激酶受体的激酶活 性的小分子量抑制剂来阻止受体的活化(例如阻断VEGFR1、2或3活化)。其它针对上 调的内皮细胞中VEGF诱导通路的内源性和天然抑制剂，或者用VEGF-毒素偶联物攻击 已经存在的脉管系统的治疗策略已经有描述。PI3K抑制剂通过阻断当与VEGFR1、2或 3结合时VEGF诱导的信号的传播来发挥其抗血管生成特性。PI3K/Akt通路是重要的 VEGFR下游效应器，因为它是内皮细胞在体外或体内存活和增殖所需要的(HP Gerber等 人’ Vascular Endothelial Growth Factor Regulates Endothelial Cell Survival through the Phosphatidylinositol 3' -Kinase/Akt Signal Transduction Pathway. J Biol Chem 1998 ；273 (46) 30336-30343 ；Y Fujio Y 禾口 K Walsh. Akt Mediates Cytoprotection of Endothelial Cells by Vascular Endothelial Growth Factor in an Anchorage-dependent Manner. J Biol Chem 1999 ；274 (23) 16349-16354 ；LE Benjamin禾口 E Keshet Ε. Conditional switching of vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in tumors Induction of endothelial cell shedding and regression of hemangioblastoma-like vessels by VEGFwithdrawal. PNAS 1997 ；94 (16) 8761-8766 ；TL Phung 等人，Pathological angiogenesis is induced by sustained Akt signaling and inhibited by rapamycin. Cancer Cen 2006 ；10(2) :159_170)。PI3K抑制剂已经显示消除 VEGF 诱导的增殖和存活(“V Dayanir 等人 Identification of Tyrosine Residues in Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2/FLK-lInvolved in Activation of Phosphatidylinositol 3-Kinase and Cell Proliferation. J Biol Chem 2001 ；276(21) 17686-17692. ”)，因此认为PI3K通路阻断对失控的血管功能具有重要作用(AK Olsson等 人，Nature Review Molecular Cellular Biology, 2006 ；Vol 7，359-371)。适合于本发明的特定的咪唑并喹啉衍生物、其制备和包含它们的合适的药物制剂 描述在W02006/122806中并且包括式I的化合物
权利要求
式I的化合物或其互变异构体，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物在制备治疗VEGF驱动的血管生成疾病的药物制剂中的用途，其中R1是萘基或苯基，其中所述苯基被独立地选自如下的一个或两个取代基取代卤素；未被取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被一个或两个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基；未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2 氧代 吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；R2是O或S；R3是低级烷基；R4是未被取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未被取代或被低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未被取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；未被取代或被卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或被烷氧基取代的苯基；R5是氢或卤素；n是0或1；R6是氧化基；条件是如果n＝1，那么带有基团R6的N原子带正电荷；R7是氢或氨基。FPA00001231266200011.tif
2.式II化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐在制备治疗VEGF驱动的血管 生成疾病的药物制剂中的用途，
3.根据权利要求1的用途，其中式I的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹 啉-3-基-2，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或者2-甲基-2- [4- (3-甲 基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉基)_苯基]-丙腈或者 8- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)_1，3- 二 氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。
4.根据权利要求2的用途，其中式II的化合物是5-(2，6_二-吗啉-4-基-嘧 啶-4-基)-4_三氟甲基-吡啶-2-基胺。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所治疗的疾病是类风湿性关节炎，滑膜炎， 骨和软骨破坏，骨髓炎，血管翳生长，骨赘形成，肝炎，肺炎，肾小球肾炎，哮喘，鼻息肉，移 植，肝脏增殖，早产儿视网膜病，年龄性黄斑变性，糖尿病性视网膜病，脉络膜的及其它眼内 病症，白质软化病，甲状腺炎，甲状腺肿大，淋巴组织增殖性疾病，卡波西肉瘤，血液恶性肿 瘤(例如血管瘤)，肥胖症，脊髓损伤，急性心肌梗塞，肺、大脑和视网膜水肿，或者其任何其 它组合。
6.治疗VEGF驱动的血管生成疾病的方法，包括向有需要的温血动物施用治疗有效量 的根据权利要求1-4中任一项的式I或式II的化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中所治疗的疾病是根据权利要求5的疾病。
8.治疗VEGF驱动的血管生成疾病的药物制剂，其包含根据权利要求1-4中任一项的式 I或式II的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
9.根据权利要求8的药物制剂，其中所治疗的疾病是根据权利要求5的疾病。
10.根据权利要求1-4中任一项的式I或式II的化合物或其可药用盐在治疗VEGF驱 动的血管生成疾病中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所治疗的疾病是根据权利要求5的疾病。
12.组合产品，其包括选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2， 3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)_苯基]-丙腈(化合物A)或8-(6_甲氧基-吡 啶-3-基)-3-甲基-1- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹 啉-2-酮(化合物B)和5- (2，6- 二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)~4~三氟甲基-吡啶_2_基 胺(化合物C)的式I或式II的化合物；选自贝伐珠单抗、抗-VEGF、RanibiZumab AVE0005、 抗-VEGF HuMV833、抗-VEGF 2C3、抗-VEGFCB0-P11、舒尼替尼、索拉非尼、Vatalanib、 Zactima、米哚妥林、Angiozyme、AG-013736、Lestautinib、CP-547，632、CEP-7055、KRN633、 NVP-AEE788、IMC-1211、ZK260253、Semaxanib, E-7107、AS-3、Cand5 和 PTC-299 的 VEGF 或 VEGFR 靴向药物；以及 HSP90 抑制剂 CNF1010、CNF2024、tanespimycinm、alvespimycin、 IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，和任选的至少一种可药用载体，其中所述活性成分各自以 游离形式或可药用盐形式存在，其用于同时、分别或依次应用来治疗VEGF驱动的血管生成 疾病。
全文摘要
本发明涉及式(I)或(II)的化合物在治疗哺乳动物靶点的VEGF驱动的血管生成疾病中的用途，使用所述化合物在温血动物、特别是人类中治疗所述疾病的方法、包含所述化合物的用于治疗所述疾病的药物制剂以及用于治疗所述疾病的所述化合物。
文档编号A61K31/4745GK101980708SQ200980110712
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月24日 优先权日2008年3月26日
发明者C·加西亚-埃切维里亚 申请人:诺瓦提斯公司
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