用于抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物及其制备方法
专利名称：用于抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于抑制微管形成的含噻唑的苯甲酮衍生物或其异构体，其药用 盐，其氢氧化物或其溶剂化物，包含该衍生物的药物组合物，该衍生物作为治疗剂的用途以 及制备该衍生物的方法。本发明中的该苯甲酮噻唑衍生物抑制微管形成，消除恶性肿瘤的 活跃增殖细胞以控制一般细胞的增殖。
背景技术：
本发明的申请人在请求保护的韩国专利No. 10-2006-0094019 (2006年9 月27日提交)中公开了对微管的形成有抑制活性的新的苯甲酮衍生物，韩国专 利No. 10-2007-0083856 (2007年8月21日提交)要求其优先权以及PCT申请PCT/ KR2007/004625 (2007 年 9 月 21 日提交)。在PCT/KR2007/004625中公开的化合物中，发现516[{4_(2_氨基噻 唑-4-基)-2-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)苯基} (3，4，5-三甲氧基)甲酮]表现出有力的有 丝分裂抑制活性和细胞毒性。根据动物实验结果，能够证实的毒性是由于其低溶解性而形 成的器官上的沉积所导致的。因此，本发明试图开发具有更有效的药效并通过改进苯甲酮衍生物的溶解性 而降了低毒性的化合物，从而得出本发明。即本发明提供新的苯甲酮噻唑化合物，作为 516[{4-(2_氨基噻唑-4-基)-2-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)苯基} (3，4，5-三甲氧基)甲 酮]的衍生物，其具有有效的有丝分裂抑制性、较高的抗癌活性以及改善的溶解性和因此 大幅降低的毒性。
发明内容
技术问题因此，本发明是针对上述问题作出的，并且，本发明的目标之一是提供一种化合 物，其对于直接或间接活跃的有丝分裂细胞具有毒性，且能用于治疗恶性肿瘤，病毒性和细 菌性感染，经常性血管闭塞，炎性疾病，自身免疫性疾病和牛皮癣。因此，本发明提供了一种新的抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物，或其异构体，其 药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物。本发明的另一个目标是提供一种药物组合物，活性成分包括用于抑制微管形成的 含噻唑的苯甲酮衍生物，或其异构体，其药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物。本发明的另一个目标是提供一种用于抑制微管形成的含噻唑的苯甲酮衍生物，或 其异构体，其药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物的制备方法。技术方案根据本发明，上述或其它目标可以通过提供式1所代表的化合物或其异构体，其
药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物来实现。(1)其中RjPR2各自为氢(H)或甲基(CH3)；以及R为氢、甲基、乙基或选自由下列基
团所代表的化合物中的一种，其中R1和R2连接在一起以形成环
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S
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NH2
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NH2 hVNHz
式1所示化合物的优选例子见下表1 表权利要求
一种式1所示的化合物，或其异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物其中R1和R2各自为氢(H)或甲基(CH3)；以及R为氢、甲基、乙基或选自以下基团中的一种，其中R1和R2连在一起以形成环FPA00001231272100011.tif,FPA00001231272100012.tif
2.根据权利要求1中的化合物或其异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物，其中 所述化合物选自下列化合物 化合物615Ν-(4-(3-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5_三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2_氨基乙酰胺； 化合物624(5)4-(4-(3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺； 化合物625(5)4-(4-(3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-氨基-3-苯丙酰胺； 化合物631Ν-(4-(3-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5_三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-( 二甲氨基)乙酰胺；化合物646(5)4-(4-(3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物647(5)4-(4-(3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-氨基-4-甲基戊酰胺；化合物648(5)4-(4-(3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-氨基-3-环己丙酰胺；化合物652Ν-(4-(3-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5_三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；以及化合物6530 )4-(4-(3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2_氨基-3-甲基丁酰胺。
3.根据权利要求1中的化合物或其异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物，其中 所述化合物为(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基) 噻唑-2-基)-2_氨基-3-甲基丁酰胺。
4.根据权利要求1中的化合物或其异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物，其中 所述化合物为(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基) 噻唑-2-基)-2-氨基-3-苯丙酰胺。
5.一种抑制微管形成的药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1中的化合物或其 异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物，以及药用赋形剂或载体。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中的组合物用于治疗恶性肿瘤、病毒性和细菌性 感染、经常性血管闭塞、炎性疾病、自身免疫性疾病或牛皮癣。
7.一种制备式6所示化合物的方法，包括使化合物516[{4-(2_氨基噻 唑-4-基)-2-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)苯基} (3，4，5-三甲氧基苯甲酰)甲酮]与式3或 式5所示化合物反应
全文摘要
本发明公开了一种如式1所示的新的含噻唑的苯甲酮衍生物，其异构体、其药用盐、其氢氧化物及其溶剂化物，与包含该衍生物的药物组合物，该衍生物作为治疗剂的用途以及制备该衍生物的方法。该苯甲酮噻唑衍生物抑制微管的形成，消除恶性肿瘤的活跃增殖细胞以控制一般细胞的增殖。在式1中，R、R1和R2具有说明书中所述的定义。
文档编号A61K31/426GK101981029SQ200980110763
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月5日 优先权日2008年3月26日
发明者姜熙龙, 安舜吉, 崔南松, 崔好辰, 崔宰勋, 文昇基, 朴奎太, 李宰光, 李星淑, 李暻周, 裵洙烈, 金秀珍, 金荣勋, 金达显, 韩丙勋 申请人:株式会社钟根堂
技术领域：
本发明涉及一种用于抑制微管形成的含噻唑的苯甲酮衍生物或其异构体，其药用 盐，其氢氧化物或其溶剂化物，包含该衍生物的药物组合物，该衍生物作为治疗剂的用途以 及制备该衍生物的方法。本发明中的该苯甲酮噻唑衍生物抑制微管形成，消除恶性肿瘤的 活跃增殖细胞以控制一般细胞的增殖。
背景技术：
本发明的申请人在请求保护的韩国专利No. 10-2006-0094019 (2006年9 月27日提交)中公开了对微管的形成有抑制活性的新的苯甲酮衍生物，韩国专 利No. 10-2007-0083856 (2007年8月21日提交)要求其优先权以及PCT申请PCT/ KR2007/004625 (2007 年 9 月 21 日提交)。在PCT/KR2007/004625中公开的化合物中，发现516[{4_(2_氨基噻 唑-4-基)-2-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)苯基} (3，4，5-三甲氧基)甲酮]表现出有力的有 丝分裂抑制活性和细胞毒性。根据动物实验结果，能够证实的毒性是由于其低溶解性而形 成的器官上的沉积所导致的。因此，本发明试图开发具有更有效的药效并通过改进苯甲酮衍生物的溶解性 而降了低毒性的化合物，从而得出本发明。即本发明提供新的苯甲酮噻唑化合物，作为 516[{4-(2_氨基噻唑-4-基)-2-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)苯基} (3，4，5-三甲氧基)甲 酮]的衍生物，其具有有效的有丝分裂抑制性、较高的抗癌活性以及改善的溶解性和因此 大幅降低的毒性。
发明内容
技术问题因此，本发明是针对上述问题作出的，并且，本发明的目标之一是提供一种化合 物，其对于直接或间接活跃的有丝分裂细胞具有毒性，且能用于治疗恶性肿瘤，病毒性和细 菌性感染，经常性血管闭塞，炎性疾病，自身免疫性疾病和牛皮癣。因此，本发明提供了一种新的抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物，或其异构体，其 药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物。本发明的另一个目标是提供一种药物组合物，活性成分包括用于抑制微管形成的 含噻唑的苯甲酮衍生物，或其异构体，其药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物。本发明的另一个目标是提供一种用于抑制微管形成的含噻唑的苯甲酮衍生物，或 其异构体，其药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物的制备方法。技术方案根据本发明，上述或其它目标可以通过提供式1所代表的化合物或其异构体，其
药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物来实现。(1)其中RjPR2各自为氢(H)或甲基(CH3)；以及R为氢、甲基、乙基或选自由下列基
团所代表的化合物中的一种，其中R1和R2连接在一起以形成环
ιλΛΑΡ
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O
NH2
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NH2 hVNHz
式1所示化合物的优选例子见下表1 表权利要求
一种式1所示的化合物，或其异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物其中R1和R2各自为氢(H)或甲基(CH3)；以及R为氢、甲基、乙基或选自以下基团中的一种，其中R1和R2连在一起以形成环FPA00001231272100011.tif,FPA00001231272100012.tif
2.根据权利要求1中的化合物或其异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物，其中 所述化合物选自下列化合物 化合物615Ν-(4-(3-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5_三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2_氨基乙酰胺； 化合物624(5)4-(4-(3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺； 化合物625(5)4-(4-(3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-氨基-3-苯丙酰胺； 化合物631Ν-(4-(3-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5_三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-( 二甲氨基)乙酰胺；化合物646(5)4-(4-(3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物647(5)4-(4-(3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-氨基-4-甲基戊酰胺；化合物648(5)4-(4-(3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-氨基-3-环己丙酰胺；化合物652Ν-(4-(3-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5_三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；以及化合物6530 )4-(4-(3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2_氨基-3-甲基丁酰胺。
3.根据权利要求1中的化合物或其异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物，其中 所述化合物为(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基) 噻唑-2-基)-2_氨基-3-甲基丁酰胺。
4.根据权利要求1中的化合物或其异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物，其中 所述化合物为(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基) 噻唑-2-基)-2-氨基-3-苯丙酰胺。
5.一种抑制微管形成的药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1中的化合物或其 异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物，以及药用赋形剂或载体。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中的组合物用于治疗恶性肿瘤、病毒性和细菌性 感染、经常性血管闭塞、炎性疾病、自身免疫性疾病或牛皮癣。
7.一种制备式6所示化合物的方法，包括使化合物516[{4-(2_氨基噻 唑-4-基)-2-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)苯基} (3，4，5-三甲氧基苯甲酰)甲酮]与式3或 式5所示化合物反应
全文摘要
本发明公开了一种如式1所示的新的含噻唑的苯甲酮衍生物，其异构体、其药用盐、其氢氧化物及其溶剂化物，与包含该衍生物的药物组合物，该衍生物作为治疗剂的用途以及制备该衍生物的方法。该苯甲酮噻唑衍生物抑制微管的形成，消除恶性肿瘤的活跃增殖细胞以控制一般细胞的增殖。在式1中，R、R1和R2具有说明书中所述的定义。
文档编号A61K31/426GK101981029SQ200980110763
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月5日 优先权日2008年3月26日
发明者姜熙龙, 安舜吉, 崔南松, 崔好辰, 崔宰勋, 文昇基, 朴奎太, 李宰光, 李星淑, 李暻周, 裵洙烈, 金秀珍, 金荣勋, 金达显, 韩丙勋 申请人:株式会社钟根堂
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