包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法
专利名称：包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法
技术领域：
该申请要求2008年2月20日提交的美国临时申请Ser. No61/030, 045的优先权， 将其通过援引在此并入本文。本文描述的是包含奥美拉唑、兰索拉唑和缓冲剂的药物组合物。本文还提供使用 上述组合物的方法。
背景技术：
如本文所用，短语“对酸不稳定的药物试剂”是指受酸催化降解影响的任意药理学 活性的药物。对酸不稳定的药物试剂的一种类别是抗分泌药试剂类，其并不展示抗胆碱能 或H2组胺拮抗特性，但是通过特异性抑制位于胃壁细胞的分泌表面的H+、K+-ATP酶酶体系 (此后称为“质子泵抑制剂”或“PPIs”)来抑制胃酸分泌。这些试剂通过阻滞酸产生的最 终步骤来提供哺乳动物比如人中的更具体类别的胃酸分泌抑制剂。PPIs的一种特定类别包括经取代的苯并咪唑化合物，其含有桥联经取代苯并咪唑 和吡啶环的亚磺酰基。另一类PPIs是经取代的芳基-咪唑类，比如经取代的二环芳基-咪 唑。当PPIs从血液到达壁细胞并扩散进入分泌小管时发生作用机制，此时它们变为质子 化形式并因此在此停留。然后，据信该质子化物质重排形成次磺酸和次磺酰胺。随后，该 次磺酰胺据信与在跨膜H+，K+-ATP酶的细胞外(管腔)域中关键位点的巯基共价地互相 作用ο 参见例如 Hardman 等人的 Goodman & Gilman’ s The PharmacoloRical Basis of Therapeutics, 907 页,第九版(1996)。目前可获得的PPI药剂具有达到最大效果(例如，保持胃PH大于约3.5)的迟延， 使得可以需要大约5日来达到稳态效果。因此，希望具有从药剂首次给药开始在前5日对 胃PH的显著效果。发明概述在各种实施方式中，本公开提供药物组合物，其包含具有任选肠包衣的治疗有效 部分的第一质子泵抑制剂(PPIl)；具有任选肠包衣的治疗有效部分的第二质子泵抑制剂 (PPI2)；和一种或多种缓冲剂。另一实施方式公开药物组合物，其包含具有任选肠包衣的治疗有效部分的奥美拉 唑，具有任选肠包衣的治疗有效部分的兰索拉唑，和碳酸氢钠或其它缓冲剂。本发明提供用上述组合物来治疗患者的方法，所述患者包括患或未患胃轻瘫(胃 清空缓慢(slow stomach emptying))，需要用于各种疾病和障碍的治疗的患者，所述疾 病和障碍包括与胃酸有关的障碍比如，但不限于，重度糜烂性食管炎(Los Angeles分类 等级C & D)，巴雷特食管和巴雷特食管的逆转，对具有低或高等级发育异常的与反流有 关的食管组织变形的停止进展并鼓励逆转的治疗，对与反流有关的食管腺癌或与酸有关 的胃腺癌的停止进展和鼓励逆转的治疗，经受巴雷特食管消融的患者以防止复发的治疗， 十二指肠溃疡，胃溃疡，胃和十二指肠糜烂和溃疡形成，酸消化不良，胃食管反流病(GERD)，不良反应性症状GERD，酸反流，食管溃疡和糜烂，酸暴露诱导的对食管的癌前期性和癌性 损害，照射或化学疗法诱导的食管炎，酸过度分泌病症，胃肠病理学过度分泌病症(比如 Zollinger Ellison综合征)，非-溃疡消化不良，幽门螺杆菌的短期根除(用选自但不 限于下组的2种抗生素进行少于5日的治疗抗生素青霉素类(例如阿莫西林，苄青霉 素，哌拉西林，美西林，等)，抗生素头孢类(cefems)或头孢菌素类(例如头孢克肟，头孢 呋辛，头孢呋辛酯，头孢克洛，头孢唑肟，头孢噻肟，头孢他啶，等)，抗生素大环内酯(例如 红霉素，克拉霉素，阿奇霉素，泰利霉素，罗红霉素，等)，抗生素四环素(例如四环素，二甲 胺四环素，多西环素，替吉环素，等)，抗生素氨基糖苷类(例如庆大霉素，卡那霉素，奈替 米星，阿米卡星，妥布霉素，等)，抗生素卡巴培南(例如亚胺培南，美罗匹宁，多利培南， 等)，卡巴培南酯类型前药(例如替比培南皮肤酯，法罗培南达洛酯；其它口服卡巴培南前 药包括 GV-118819，CS-834，L-084，DZ-2649, CL-191121，等)，抗生素喹诺酮类(例如诺 氟沙星，奥氟沙星，左氟沙星，环丙沙星，西他沙星，克林沙星，加替沙星，莫昔沙星，帕珠沙 星，普卢利沙星(prulifloxacin)，奥拉沙星，加内沙星(ganefloxacin)，吉米沙星，曲伐 沙星，等)，抗生素硝基咪唑(例如甲硝唑，替硝唑)，和抗生素利福霉素或安莎霉素类似 物(例如利福布汀，利福平，利福平，利福昔明，利福拉齐，和利福霉素(ryfamycin)衍生 物比如3'-羟基-5' -(4-丙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素))，胃食管反流病的食管外 (extraesophageal)或非典型表现(比如但不限于眼疼痛，哮喘，支气管炎，肺炎，胸痛，咳 嗽，复发的喉炎，咽部肿块，鼻窦炎，耳痛，中耳炎，咽鼓管功能不良，语音变化，球状物感，清 喉，口臭，咽喉痛，口疮性溃疡)，夜间酸漏(NAB)，睡眠呼吸暂停，睡眠紊乱，停止胃肠出血 和防止胃肠出血之后的再出血，在内镜评价上胃肠出血之前的预先治疗，应激性溃疡预防， 治疗与应激有关的出血，癫痫发作或明显的癫痫活动，Sandier综合征，生长停滞，厌食症， 神经性厌食，重量减轻，呼吸暂停，和心动过缓。在随后的详细说明将描述其它目的、特征和优势，并且部分可由说明书明显获得 或可以通过实施本文公开的实施方式来习得。这些目的和优势将通过书面说明和权利要求 中特别指出的方法和组合物来实现和获得。详细说明因为本发明能够以各种形式体现，下文对数种实施方式进行的说明应理解为本公 开可认为是本发明的范例，但并非旨在将本发明限制于所说明的特定实施方式。仅为方便 起见提供标题，并不理解为以任何方式限制本发明。任意标题下说明的实施方式可以与任 意其它标题下说明的实施方式相组合。现已发现包含奥美拉唑和兰索拉唑的药物组合物较使用单一类型质子泵抑制剂 能够提供更优越的胃酸抑制，含或不含缓冲剂。所以，本文提供药物组合物，其包含a)第一质子泵抑制剂(PPIl)，其具有任选肠包衣的治疗有效的部分；b)第二质子泵抑制剂(PPI2)，其具有任选肠包衣的治疗有效的部分；和c) 一种或多种缓冲剂。本文还提供药物组合物，包含a)奥美拉唑，其具有任选肠包衣的治疗有效的部分；b)兰索拉唑，其具有任选肠包衣的治疗有效的部分；和
c)碳酸氢钠。本发明提供用上述组合物来治疗患者的方法，所述患者包括患或未患胃轻瘫(胃 清空缓慢)，需要用于各种疾病和障碍的治疗的患者，所述疾病和障碍包括与胃酸有关的障 碍比如，但不限于，重度糜烂性食管炎(Los Angeles分类等级C & D)，巴雷特食管和巴雷 特食管的逆转，对具有低或高等级发育异常的与反流有关的食管组织变形的停止进展并鼓 励逆转的治疗，对与反流有关的食管腺癌或与酸有关的胃腺癌的停止进展和鼓励逆转的治 疗，经受巴雷特食管消融的患者以防止复发的治疗，十二指肠溃疡，胃溃疡，胃和十二指肠 糜烂和溃疡形成，酸消化不良，胃食管反流病(GERD)，不良反应性症状GERD，酸反流，食管 溃疡和糜烂，酸暴露诱导的对食管的癌前期性和癌性损害，照射或化学疗法诱导的食管炎， 酸过度分泌病症，胃肠病理学过度分泌病症(比如Zollinger Ellison综合征)，非-溃疡 消化不良，幽门螺杆菌的短期根除(用选自但不限于下组的2种抗生素进行少于5日的治 疗抗生素青霉素类(例如阿莫西林，苄青霉素，哌拉西林，美西林，等)，抗生素头孢类或头 孢菌素类(例如头孢克肟，头孢呋辛，头孢呋辛酯，头孢克洛，头孢唑肟，头孢噻肟，头孢他 啶，等)，抗生素大环内酯(例如红霉素，克拉霉素，阿奇霉素，泰利霉素，罗红霉素，等)，抗 生素四环素(例如四环素，二甲胺四环素，多西环素，替吉环素，等)，抗生素氨基糖苷类(例 如庆大霉素，卡那霉素，奈替米星，阿米卡星，妥布霉素，等)，抗生素卡巴培南(例如亚胺培 南，美罗匹宁，多利培南，等)，卡巴培南酯类型前药(例如替比培南皮肤酯，法罗培南达洛 酯；其它口服卡巴培南前药包括 GV-118819，CS-834，L-084，DZ-2649，CL-191121，等)，抗 生素喹诺酮类(例如诺氟沙星，奥氟沙星，左氟沙星，环丙沙星，西他沙星，克林沙星，加替 沙星，莫昔沙星，帕珠沙星，普卢利沙星，奥拉沙星，加内沙星，吉米沙星，曲伐沙星，等)，抗 生素硝基咪唑(例如甲硝唑，替硝唑)，和抗生素利福霉素或安莎霉素类似物(例如利福布 汀，利福平，利福平，利福昔明，利福拉齐，和利福霉素衍生物比如3'-羟基-5' -(4-丙 基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素))，胃食管反流病的食管外或非典型表现(比如但不限于 眼疼痛，哮喘，支气管炎，肺炎，胸痛，咳嗽，复发的喉炎，咽部肿块，鼻窦炎，耳痛，中耳炎，咽 鼓管功能不良，语音变化，球状物感，清喉，口臭，咽喉痛，口疮性溃疡)，夜间酸漏(NAB)，睡 眠呼吸暂停，睡眠紊乱，停止胃肠出血和防止胃肠出血之后的再出血，在内镜评价上胃肠出 血之前预先治疗，应激性溃疡预防，治疗与应激有关的出血，癫痫发作或明显的癫痫活动， Sandifer综合征，生长停滞，厌食症，神经性厌食，重量减轻，呼吸暂停，和心动过缓。质子泵抑制剂本公开的组合物包含至少一种药学上可接受的对酸不稳定的药物试剂。例如，本 文公开的实施方式包含至少一种H+, K+-ATP酶质子泵抑制剂(PPI)。术语“质子泵抑制剂或 PPI”意指任意对酸不稳定的药物试剂，其作为H+，K+-ATP酶的抑制剂具有药理学活性。各 类PPIs包括但不限于经取代的芳基_咪唑，经取代的二环芳基_咪唑，经取代的苯并咪唑 化合物，和经取代的咪唑并吡啶。如果希望PPI能够呈任意形式，比如游离碱，游离酸，盐，酯，水合物，无水物，盐水 合物，酰胺，对映体，异构体，互变异构体，前药，多晶型，衍生物等，条件是所述游离碱，游离 酸，盐，酯，水合物，无水物，盐水合物，酰胺，对映体，异构体，互变异构体，前药，多晶型，或 任意其它药理学适宜的衍生物，其治疗活性的或在体内或体外经历转化成为治疗活性的形式。
在一种实施方式中，示例性的PPIs是式(A)的那些化合物
R2(A)
权利要求
一种药物组合物，其包含第一种对酸不稳定的质子泵抑制剂，第二种对酸不稳定的质子泵抑制剂，和至少一种缓冲剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述第一和所述第二质子泵抑制剂为式(I)
3.权利要求1的组合物，其中所述第一和所述第二质子泵抑制剂都选自奥美拉唑， 替那拉唑(或benatoprazole)，s_替那拉唑，兰索拉唑，s_兰索拉唑，雷贝拉唑，埃索美 拉唑(也称为S-奥美拉唑)，羟基奥美拉唑，艾普拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑，来明拉唑， dontoprazole，哈贝拉唑，吡帕拉唑，兰索拉唑，和奈帕拉唑，或其游离碱、游离酸、盐、水合 物、酯、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、多晶型、前药或衍生物。
4.权利要求1的组合物，其中所述至少一种缓冲剂选自IA族金属的盐包括，碱土金属 缓冲剂，氨基酸，氨基酸的碱性形式盐，肽，铝缓冲剂，钙缓冲剂，钠缓冲剂，镁缓冲剂，钾缓 冲剂，及其混合物。
5.权利要求1的组合物，其中所述第一种对酸不稳定的质子泵抑制剂是奥美拉唑，所 述第二种对酸不稳定的质子泵抑制剂是兰索拉唑，而所述至少一种缓冲剂选自碳酸氢钠， 碳酸钙，甲酸钙，氢氧化镁，和前述物质的混合物。
6.权利要求5的组合物，其中所述奥美拉唑以约60mg至约IOOmg的量存在；所述兰索 拉唑以约60mg至约IOOmg的量存在；而所述碳酸氢钠以约IOOmg至约2000mg的量存在。
7.权利要求5的组合物，其中所述奥美拉唑以约80mg至约IOOmg的量存在；所述兰索拉唑以约80mg至约IOOmg的量存在；而所述碳酸氢钠以约700mg至约1800mg的量存在。
8.权利要求6的组合物，其还包含碳酸钙。
9.权利要求7的组合物，其中所述碳酸钙以约300mg至约400mg的量存在。
10.权利要求6的组合物，其还包含甲酸钙。
11.权利要求10的组合物，其中所述甲酸钙以约IOOmg的量存在。
12.权利要求6的组合物，其还包含碳酸钙和甲酸钙。
13.权利要求12的组合物，其中所述碳酸钙以约300mg至约400mg的量存在而甲酸钙 以约IOOmg的量存在。
14.权利要求1的组合物，其还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.权利要求14的组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂， 崩解剂，粘接剂，粘合剂，湿润剂，润滑剂，助流剂，表面改性剂，添加以掩盖或抵消讨厌的味 道或气味的物质，调味剂，染料，芳香剂，和加入以改善组合物外观的物质。
16.权利要求15的组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲纤维素钠和羧甲基纤维素钠。
17.权利要求15的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
18.权利要求1的组合物，其还包含H2阻滞剂。
19.权利要求18的组合物，其中所述H2阻滞剂是西咪替丁。
20.权利要求1的组合物，其还包含阿司匹林。
21.权利要求20的组合物，其中所述阿司匹林以约80mg至约325mg的量存在。
22.权利要求1的组合物，其还包含非留体抗炎药。
23.权利要求22的组合物，其中所述非留体抗炎药是萘普生。
24.权利要求22的组合物，其中所述非甾体抗炎药以约Img至约500mg的量存在。
25.权利要求1的组合物，其中所述组合物是选自片剂、囊片、胶囊、粉末、锭剂、药囊、 扁囊剂、糖锭、药丸和颗粒的固体剂型。
26.治疗患或未患胃轻瘫的需要治疗的受试者的方法，包括给予所述受试者权利要 求1的药物组合物，其中所述受试者罹患选自下述疾病的病症重度糜烂性食管炎(Los Angeles分类等级C & D)，巴雷特食管和巴雷特食管的逆转，具有低或高等级发育异常的与 反流相关的食管组织变形，与反流相关的食管腺癌，与酸有关的胃腺癌，经受巴雷特食管消 融以防止复发的患者，幽门螺杆菌的短期根除，胃食管反流病的食管外或非典型表现，比如 眼疼痛，哮喘，支气管炎，肺炎，胸痛，咳嗽，复发的喉炎，咽部肿块，鼻窦炎，耳痛，中耳炎，咽 鼓管功能不良，语音变化，球状物感，清喉，口臭，咽喉痛，和口疮性溃疡，夜间酸漏，睡眠呼 吸暂停，睡眠紊乱，胃肠出血，在内镜评价上胃肠出血之前的预先治疗，应激性溃疡防止，与 应激有关的出血，癫痫发作或明显的癫痫活动，Sandifer综合征，生长停滞，厌食症，神经性 厌食，重量减轻，呼吸暂停，心动过缓，以及照射或化学疗法诱导的食管炎。
全文摘要
本公开涉及包含奥美拉唑、兰索拉唑和碳酸氢钠的药物组合物。还提供使用所述组合物的方法。
文档编号A61K31/44GK101980700SQ200980110944
公开日2011年2月23日 申请日期2009年2月19日 优先权日2008年2月20日
发明者J·O·菲利浦斯 申请人:密苏里大学董事会
技术领域：
该申请要求2008年2月20日提交的美国临时申请Ser. No61/030, 045的优先权， 将其通过援引在此并入本文。本文描述的是包含奥美拉唑、兰索拉唑和缓冲剂的药物组合物。本文还提供使用 上述组合物的方法。
背景技术：
如本文所用，短语“对酸不稳定的药物试剂”是指受酸催化降解影响的任意药理学 活性的药物。对酸不稳定的药物试剂的一种类别是抗分泌药试剂类，其并不展示抗胆碱能 或H2组胺拮抗特性，但是通过特异性抑制位于胃壁细胞的分泌表面的H+、K+-ATP酶酶体系 (此后称为“质子泵抑制剂”或“PPIs”)来抑制胃酸分泌。这些试剂通过阻滞酸产生的最 终步骤来提供哺乳动物比如人中的更具体类别的胃酸分泌抑制剂。PPIs的一种特定类别包括经取代的苯并咪唑化合物，其含有桥联经取代苯并咪唑 和吡啶环的亚磺酰基。另一类PPIs是经取代的芳基-咪唑类，比如经取代的二环芳基-咪 唑。当PPIs从血液到达壁细胞并扩散进入分泌小管时发生作用机制，此时它们变为质子 化形式并因此在此停留。然后，据信该质子化物质重排形成次磺酸和次磺酰胺。随后，该 次磺酰胺据信与在跨膜H+，K+-ATP酶的细胞外(管腔)域中关键位点的巯基共价地互相 作用ο 参见例如 Hardman 等人的 Goodman & Gilman’ s The PharmacoloRical Basis of Therapeutics, 907 页,第九版(1996)。目前可获得的PPI药剂具有达到最大效果(例如，保持胃PH大于约3.5)的迟延， 使得可以需要大约5日来达到稳态效果。因此，希望具有从药剂首次给药开始在前5日对 胃PH的显著效果。发明概述在各种实施方式中，本公开提供药物组合物，其包含具有任选肠包衣的治疗有效 部分的第一质子泵抑制剂(PPIl)；具有任选肠包衣的治疗有效部分的第二质子泵抑制剂 (PPI2)；和一种或多种缓冲剂。另一实施方式公开药物组合物，其包含具有任选肠包衣的治疗有效部分的奥美拉 唑，具有任选肠包衣的治疗有效部分的兰索拉唑，和碳酸氢钠或其它缓冲剂。本发明提供用上述组合物来治疗患者的方法，所述患者包括患或未患胃轻瘫(胃 清空缓慢(slow stomach emptying))，需要用于各种疾病和障碍的治疗的患者，所述疾 病和障碍包括与胃酸有关的障碍比如，但不限于，重度糜烂性食管炎(Los Angeles分类 等级C & D)，巴雷特食管和巴雷特食管的逆转，对具有低或高等级发育异常的与反流有 关的食管组织变形的停止进展并鼓励逆转的治疗，对与反流有关的食管腺癌或与酸有关 的胃腺癌的停止进展和鼓励逆转的治疗，经受巴雷特食管消融的患者以防止复发的治疗， 十二指肠溃疡，胃溃疡，胃和十二指肠糜烂和溃疡形成，酸消化不良，胃食管反流病(GERD)，不良反应性症状GERD，酸反流，食管溃疡和糜烂，酸暴露诱导的对食管的癌前期性和癌性 损害，照射或化学疗法诱导的食管炎，酸过度分泌病症，胃肠病理学过度分泌病症(比如 Zollinger Ellison综合征)，非-溃疡消化不良，幽门螺杆菌的短期根除(用选自但不 限于下组的2种抗生素进行少于5日的治疗抗生素青霉素类(例如阿莫西林，苄青霉 素，哌拉西林，美西林，等)，抗生素头孢类(cefems)或头孢菌素类(例如头孢克肟，头孢 呋辛，头孢呋辛酯，头孢克洛，头孢唑肟，头孢噻肟，头孢他啶，等)，抗生素大环内酯(例如 红霉素，克拉霉素，阿奇霉素，泰利霉素，罗红霉素，等)，抗生素四环素(例如四环素，二甲 胺四环素，多西环素，替吉环素，等)，抗生素氨基糖苷类(例如庆大霉素，卡那霉素，奈替 米星，阿米卡星，妥布霉素，等)，抗生素卡巴培南(例如亚胺培南，美罗匹宁，多利培南， 等)，卡巴培南酯类型前药(例如替比培南皮肤酯，法罗培南达洛酯；其它口服卡巴培南前 药包括 GV-118819，CS-834，L-084，DZ-2649, CL-191121，等)，抗生素喹诺酮类(例如诺 氟沙星，奥氟沙星，左氟沙星，环丙沙星，西他沙星，克林沙星，加替沙星，莫昔沙星，帕珠沙 星，普卢利沙星(prulifloxacin)，奥拉沙星，加内沙星(ganefloxacin)，吉米沙星，曲伐 沙星，等)，抗生素硝基咪唑(例如甲硝唑，替硝唑)，和抗生素利福霉素或安莎霉素类似 物(例如利福布汀，利福平，利福平，利福昔明，利福拉齐，和利福霉素(ryfamycin)衍生 物比如3'-羟基-5' -(4-丙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素))，胃食管反流病的食管外 (extraesophageal)或非典型表现(比如但不限于眼疼痛，哮喘，支气管炎，肺炎，胸痛，咳 嗽，复发的喉炎，咽部肿块，鼻窦炎，耳痛，中耳炎，咽鼓管功能不良，语音变化，球状物感，清 喉，口臭，咽喉痛，口疮性溃疡)，夜间酸漏(NAB)，睡眠呼吸暂停，睡眠紊乱，停止胃肠出血 和防止胃肠出血之后的再出血，在内镜评价上胃肠出血之前的预先治疗，应激性溃疡预防， 治疗与应激有关的出血，癫痫发作或明显的癫痫活动，Sandier综合征，生长停滞，厌食症， 神经性厌食，重量减轻，呼吸暂停，和心动过缓。在随后的详细说明将描述其它目的、特征和优势，并且部分可由说明书明显获得 或可以通过实施本文公开的实施方式来习得。这些目的和优势将通过书面说明和权利要求 中特别指出的方法和组合物来实现和获得。详细说明因为本发明能够以各种形式体现，下文对数种实施方式进行的说明应理解为本公 开可认为是本发明的范例，但并非旨在将本发明限制于所说明的特定实施方式。仅为方便 起见提供标题，并不理解为以任何方式限制本发明。任意标题下说明的实施方式可以与任 意其它标题下说明的实施方式相组合。现已发现包含奥美拉唑和兰索拉唑的药物组合物较使用单一类型质子泵抑制剂 能够提供更优越的胃酸抑制，含或不含缓冲剂。所以，本文提供药物组合物，其包含a)第一质子泵抑制剂(PPIl)，其具有任选肠包衣的治疗有效的部分；b)第二质子泵抑制剂(PPI2)，其具有任选肠包衣的治疗有效的部分；和c) 一种或多种缓冲剂。本文还提供药物组合物，包含a)奥美拉唑，其具有任选肠包衣的治疗有效的部分；b)兰索拉唑，其具有任选肠包衣的治疗有效的部分；和
c)碳酸氢钠。本发明提供用上述组合物来治疗患者的方法，所述患者包括患或未患胃轻瘫(胃 清空缓慢)，需要用于各种疾病和障碍的治疗的患者，所述疾病和障碍包括与胃酸有关的障 碍比如，但不限于，重度糜烂性食管炎(Los Angeles分类等级C & D)，巴雷特食管和巴雷 特食管的逆转，对具有低或高等级发育异常的与反流有关的食管组织变形的停止进展并鼓 励逆转的治疗，对与反流有关的食管腺癌或与酸有关的胃腺癌的停止进展和鼓励逆转的治 疗，经受巴雷特食管消融的患者以防止复发的治疗，十二指肠溃疡，胃溃疡，胃和十二指肠 糜烂和溃疡形成，酸消化不良，胃食管反流病(GERD)，不良反应性症状GERD，酸反流，食管 溃疡和糜烂，酸暴露诱导的对食管的癌前期性和癌性损害，照射或化学疗法诱导的食管炎， 酸过度分泌病症，胃肠病理学过度分泌病症(比如Zollinger Ellison综合征)，非-溃疡 消化不良，幽门螺杆菌的短期根除(用选自但不限于下组的2种抗生素进行少于5日的治 疗抗生素青霉素类(例如阿莫西林，苄青霉素，哌拉西林，美西林，等)，抗生素头孢类或头 孢菌素类(例如头孢克肟，头孢呋辛，头孢呋辛酯，头孢克洛，头孢唑肟，头孢噻肟，头孢他 啶，等)，抗生素大环内酯(例如红霉素，克拉霉素，阿奇霉素，泰利霉素，罗红霉素，等)，抗 生素四环素(例如四环素，二甲胺四环素，多西环素，替吉环素，等)，抗生素氨基糖苷类(例 如庆大霉素，卡那霉素，奈替米星，阿米卡星，妥布霉素，等)，抗生素卡巴培南(例如亚胺培 南，美罗匹宁，多利培南，等)，卡巴培南酯类型前药(例如替比培南皮肤酯，法罗培南达洛 酯；其它口服卡巴培南前药包括 GV-118819，CS-834，L-084，DZ-2649，CL-191121，等)，抗 生素喹诺酮类(例如诺氟沙星，奥氟沙星，左氟沙星，环丙沙星，西他沙星，克林沙星，加替 沙星，莫昔沙星，帕珠沙星，普卢利沙星，奥拉沙星，加内沙星，吉米沙星，曲伐沙星，等)，抗 生素硝基咪唑(例如甲硝唑，替硝唑)，和抗生素利福霉素或安莎霉素类似物(例如利福布 汀，利福平，利福平，利福昔明，利福拉齐，和利福霉素衍生物比如3'-羟基-5' -(4-丙 基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素))，胃食管反流病的食管外或非典型表现(比如但不限于 眼疼痛，哮喘，支气管炎，肺炎，胸痛，咳嗽，复发的喉炎，咽部肿块，鼻窦炎，耳痛，中耳炎，咽 鼓管功能不良，语音变化，球状物感，清喉，口臭，咽喉痛，口疮性溃疡)，夜间酸漏(NAB)，睡 眠呼吸暂停，睡眠紊乱，停止胃肠出血和防止胃肠出血之后的再出血，在内镜评价上胃肠出 血之前预先治疗，应激性溃疡预防，治疗与应激有关的出血，癫痫发作或明显的癫痫活动， Sandifer综合征，生长停滞，厌食症，神经性厌食，重量减轻，呼吸暂停，和心动过缓。质子泵抑制剂本公开的组合物包含至少一种药学上可接受的对酸不稳定的药物试剂。例如，本 文公开的实施方式包含至少一种H+, K+-ATP酶质子泵抑制剂(PPI)。术语“质子泵抑制剂或 PPI”意指任意对酸不稳定的药物试剂，其作为H+，K+-ATP酶的抑制剂具有药理学活性。各 类PPIs包括但不限于经取代的芳基_咪唑，经取代的二环芳基_咪唑，经取代的苯并咪唑 化合物，和经取代的咪唑并吡啶。如果希望PPI能够呈任意形式，比如游离碱，游离酸，盐，酯，水合物，无水物，盐水 合物，酰胺，对映体，异构体，互变异构体，前药，多晶型，衍生物等，条件是所述游离碱，游离 酸，盐，酯，水合物，无水物，盐水合物，酰胺，对映体，异构体，互变异构体，前药，多晶型，或 任意其它药理学适宜的衍生物，其治疗活性的或在体内或体外经历转化成为治疗活性的形式。
在一种实施方式中，示例性的PPIs是式(A)的那些化合物
R2(A)
权利要求
一种药物组合物，其包含第一种对酸不稳定的质子泵抑制剂，第二种对酸不稳定的质子泵抑制剂，和至少一种缓冲剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述第一和所述第二质子泵抑制剂为式(I)
3.权利要求1的组合物，其中所述第一和所述第二质子泵抑制剂都选自奥美拉唑， 替那拉唑(或benatoprazole)，s_替那拉唑，兰索拉唑，s_兰索拉唑，雷贝拉唑，埃索美 拉唑(也称为S-奥美拉唑)，羟基奥美拉唑，艾普拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑，来明拉唑， dontoprazole，哈贝拉唑，吡帕拉唑，兰索拉唑，和奈帕拉唑，或其游离碱、游离酸、盐、水合 物、酯、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、多晶型、前药或衍生物。
4.权利要求1的组合物，其中所述至少一种缓冲剂选自IA族金属的盐包括，碱土金属 缓冲剂，氨基酸，氨基酸的碱性形式盐，肽，铝缓冲剂，钙缓冲剂，钠缓冲剂，镁缓冲剂，钾缓 冲剂，及其混合物。
5.权利要求1的组合物，其中所述第一种对酸不稳定的质子泵抑制剂是奥美拉唑，所 述第二种对酸不稳定的质子泵抑制剂是兰索拉唑，而所述至少一种缓冲剂选自碳酸氢钠， 碳酸钙，甲酸钙，氢氧化镁，和前述物质的混合物。
6.权利要求5的组合物，其中所述奥美拉唑以约60mg至约IOOmg的量存在；所述兰索 拉唑以约60mg至约IOOmg的量存在；而所述碳酸氢钠以约IOOmg至约2000mg的量存在。
7.权利要求5的组合物，其中所述奥美拉唑以约80mg至约IOOmg的量存在；所述兰索拉唑以约80mg至约IOOmg的量存在；而所述碳酸氢钠以约700mg至约1800mg的量存在。
8.权利要求6的组合物，其还包含碳酸钙。
9.权利要求7的组合物，其中所述碳酸钙以约300mg至约400mg的量存在。
10.权利要求6的组合物，其还包含甲酸钙。
11.权利要求10的组合物，其中所述甲酸钙以约IOOmg的量存在。
12.权利要求6的组合物，其还包含碳酸钙和甲酸钙。
13.权利要求12的组合物，其中所述碳酸钙以约300mg至约400mg的量存在而甲酸钙 以约IOOmg的量存在。
14.权利要求1的组合物，其还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.权利要求14的组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂， 崩解剂，粘接剂，粘合剂，湿润剂，润滑剂，助流剂，表面改性剂，添加以掩盖或抵消讨厌的味 道或气味的物质，调味剂，染料，芳香剂，和加入以改善组合物外观的物质。
16.权利要求15的组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲纤维素钠和羧甲基纤维素钠。
17.权利要求15的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
18.权利要求1的组合物，其还包含H2阻滞剂。
19.权利要求18的组合物，其中所述H2阻滞剂是西咪替丁。
20.权利要求1的组合物，其还包含阿司匹林。
21.权利要求20的组合物，其中所述阿司匹林以约80mg至约325mg的量存在。
22.权利要求1的组合物，其还包含非留体抗炎药。
23.权利要求22的组合物，其中所述非留体抗炎药是萘普生。
24.权利要求22的组合物，其中所述非甾体抗炎药以约Img至约500mg的量存在。
25.权利要求1的组合物，其中所述组合物是选自片剂、囊片、胶囊、粉末、锭剂、药囊、 扁囊剂、糖锭、药丸和颗粒的固体剂型。
26.治疗患或未患胃轻瘫的需要治疗的受试者的方法，包括给予所述受试者权利要 求1的药物组合物，其中所述受试者罹患选自下述疾病的病症重度糜烂性食管炎(Los Angeles分类等级C & D)，巴雷特食管和巴雷特食管的逆转，具有低或高等级发育异常的与 反流相关的食管组织变形，与反流相关的食管腺癌，与酸有关的胃腺癌，经受巴雷特食管消 融以防止复发的患者，幽门螺杆菌的短期根除，胃食管反流病的食管外或非典型表现，比如 眼疼痛，哮喘，支气管炎，肺炎，胸痛，咳嗽，复发的喉炎，咽部肿块，鼻窦炎，耳痛，中耳炎，咽 鼓管功能不良，语音变化，球状物感，清喉，口臭，咽喉痛，和口疮性溃疡，夜间酸漏，睡眠呼 吸暂停，睡眠紊乱，胃肠出血，在内镜评价上胃肠出血之前的预先治疗，应激性溃疡防止，与 应激有关的出血，癫痫发作或明显的癫痫活动，Sandifer综合征，生长停滞，厌食症，神经性 厌食，重量减轻，呼吸暂停，心动过缓，以及照射或化学疗法诱导的食管炎。
全文摘要
本公开涉及包含奥美拉唑、兰索拉唑和碳酸氢钠的药物组合物。还提供使用所述组合物的方法。
文档编号A61K31/44GK101980700SQ200980110944
公开日2011年2月23日 申请日期2009年2月19日 优先权日2008年2月20日
发明者J·O·菲利浦斯 申请人:密苏里大学董事会
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