苯甲酮衍生物或其盐和TNFα抑制剂的组合的用途及包含该衍生物或其盐和该抑制剂的药...的制作方法
专利名称：苯甲酮衍生物或其盐和TNFα抑制剂的组合的用途及包含该衍生物或其盐和该抑制剂的药 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种组合使用苯甲酮衍生物或其盐和TNFa抑制剂来处理，例如治疗 或预防自身免疫性疾病的方法。此外，本发明还涉及包含苯甲酮衍生物或其盐和TNFa抑 制剂的药物组合物，用于处理，例如治疗或预防自身免疫性疾病。
背景技术：
以类风湿性关节炎为代表的结缔组织疾病性关节炎等自身免疫性疾病，例如，通 过对软骨和/或骨的破坏不断发展产生了机能障碍，因此这种疾病极大地影响日常生活。迄今为止，在类风湿性关节炎和其他类型的关节炎的药物治疗方面，使用了非甾 体抗炎药(NSAID)、例如阿司匹林和吲哚美辛，金制剂，修饰疾病的抗风湿药(DMARD)、例如 D-青霉胺，免疫抑制剂、例如甲氨蝶呤，留体类药物等。软骨和/或骨的破坏不断发展是关 节炎的最大问题，但当前使用的治疗方法并不能完全抑制这种发展。此外，从副作用的观点 来看，前述药物难以长期使用。因此，这些治疗方法仍然不能提供令人满意的治疗。作为对自身免疫性疾病显示效果的药物，已知有，例如TNF α抑制剂(非专利文献 1)。TNFa抑制剂通过抑制TNF α的作用来抑制关节炎，TNF α是与滑膜炎和软骨和/或骨 的破坏有关的重要细胞因子。作为TNFa抑制剂，抗TNFa抗体和可溶性TNF α受体已在 市场上销售，甚至在当前，仍在进行药物的探索和研制。另一方面，已知具有抗关节炎作用的苯甲酮衍生物。已知这些苯甲酮衍生物抑制 转录因子AP-I，因此具有优良的抗关节炎作用(专利文献1)。此外，已知有组合使用数种抗关节炎药的方法(非专利文献2)。但是，能组合使用 的抗关节炎药物的数量是很有限的，因此还未达到令人满意的治疗效果。此外，人们还根本不知道组合使用TNFa抑制剂和具有抗关节炎作用的苯甲酮衍 生物的方法。专利文献1 国际公开W003/042150小册子非专利文献 1 :The New England Journal of Medicine (N. Engl. J. Med.), vol. 355，pp.704-712(2006)# 专禾I」文 K 2 :The New England Journal of Medicine (N. Engl. J. Med.), vol. 334，pp.1287-1291(1996)
发明内容
发明要解决的课题人们期望能开发出一种用于处理(例如治疗或预防)自身免疫性疾病的方法，以 及用于处理例如治疗或预防自身免疫性疾病的药物组合物。解决课题的手段在上述情况下，本发明人经过深入研究的结果，发现了一种组合使用下述通式[1]表示的苯甲酮衍生物或其盐和一种以上TNFa抑制剂的方法，可以用作处理例如治疗或预
防自身免疫性疾病的方法
权利要求
一种组合使用下述通式表示的苯甲酮衍生物或其盐和一种以上TNFα抑制剂来处理自身免疫性疾病的方法其中R1表示可取代的杂环基、取代的苯基或可取代的烷基；Z表示可取代的亚烷基；R2表示可取代的杂环基、可取代的烷氧羰基或杂环羰基或可被保护的羧基；R3表示氢原子、卤原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基、氨基甲酰基，或者可取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基或杂环基；R4表示可取代的烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷基、环烷基、杂环 氧基或杂环基；且R5表示氢原子、卤原子或羟基。FPA00001231768500011.tif
2.权利要求1的方法，其中R1表示可取代的杂环基或取代的苯基；R2表示可以被烷基 保护的羧基；R3表示可被保护的羟基；R4表示可取代的环烷氧基；R5表示氢原子；且Z表示 亚烷基。
3.权利要求1或2的方法，其中R1表示可取代的杂环基；R2表示羧基；且R3表示羟基。
4.权利要求1的方法，其中该苯甲酮衍生物是选自3-(5-(4-(环戊氧基)-2-羟基苯 甲酰基)-2-((3-羟基-1，2-苯并异嚙唑-6-基)甲氧基)苯基)丙酸2-(4-吗啉基)乙 酯、4-((2-(2_羧乙基)-4-(4-(环戊氧基)-2_羟基苯甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸和 3-(5-(4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-((4-(3-羟基-5-异魂唑基)苄基)氧基) 苯基)丙酸的化合物。
5.权利要求1的方法，其中该苯甲酮衍生物是3-(5-(4-(环戊氧基)-2_羟基苯甲酰 基)-2-((3-羟基-1，2-苯并异喊唑-6-基)甲氧基)苯基)丙酸。
6.权利要求1-5的方法，其中TNFα抑制剂是抗TNF α抗体。
7.权利要求1-6的方法，其中自身免疫性疾病是关节炎疾病。
8.处理自身免疫性疾病的药物组合物，包含下述通式表示的苯甲酮衍生物或其盐和一 种以上TNF α抑制剂
9.权利要求8的药物组合物，其中R1表示可取代的杂环基或取代的苯基；R2表示可以 被烷基保护的羧基；R3表示可被保护的羟基；R4表示可取代的环烷氧基；R5表示氢原子；且 Z表示亚烷基。
10.权利要求8或9的药物组合物，其中R1表示可取代的杂环基；R2表示羧基；且R3表示轻基。
11.权利要求8的药物组合物，其中该苯甲酮衍生物是选自3-(5-(4-(环戊氧 基)-2_羟基苯甲酰基)-2-((3_羟基-1，2-苯并异碌唑-6-基)甲氧基)苯基)丙酸 2-(4_吗啉基)乙酯，4-((2-(2_羧乙基)-4-(4-(环戊氧基)-2_羟基苯甲酰基)苯氧基) 甲基)苯甲酸，和3- (5- (4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2- ((4- (3-羟基-5-异喊唑 基)苄基)氧基)苯基)丙酸的化合物。
12.权利要求8的药物组合物，其中该苯甲酮衍生物是3-(5-(4-(环戊氧基)-2-羟基 苯甲酰基)-2-((3-羟基-1，2-苯并异嚙唑-6-基)甲氧基)苯基)丙酸。
13.权利要求8-12的药物组合物，其中TNFα抑制剂是抗TNF α抗体。
14.权利要求8-13的药物组合物，其中自身免疫性疾病是关节炎疾病。
全文摘要
本发明公开了下述通式(I)表示的苯甲酮衍生物或其盐与一种以上TNFα抑制剂的组合使用的用途，及一种包含苯甲酮衍生物或其盐和一种以上TNFα抑制剂的药物组合物。该用途和组合物用于治疗或预防自身免疫性疾病等。(在该式中，R1表示任选取代的杂环基、取代的苯基等；Z表示亚烷基等；R2表示可以被烷基保护的羧基等；R3表示任选被保护的羟基等；R4表示任选取代的环烷氧基等；且R5表示氢原子等。)。
文档编号A61K31/5377GK101980705SQ20098011105
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月27日
发明者盐泽俊一, 相川幸彦 申请人:富山化学工业株式会社
技术领域：
本发明涉及一种组合使用苯甲酮衍生物或其盐和TNFa抑制剂来处理，例如治疗 或预防自身免疫性疾病的方法。此外，本发明还涉及包含苯甲酮衍生物或其盐和TNFa抑 制剂的药物组合物，用于处理，例如治疗或预防自身免疫性疾病。
背景技术：
以类风湿性关节炎为代表的结缔组织疾病性关节炎等自身免疫性疾病，例如，通 过对软骨和/或骨的破坏不断发展产生了机能障碍，因此这种疾病极大地影响日常生活。迄今为止，在类风湿性关节炎和其他类型的关节炎的药物治疗方面，使用了非甾 体抗炎药(NSAID)、例如阿司匹林和吲哚美辛，金制剂，修饰疾病的抗风湿药(DMARD)、例如 D-青霉胺，免疫抑制剂、例如甲氨蝶呤，留体类药物等。软骨和/或骨的破坏不断发展是关 节炎的最大问题，但当前使用的治疗方法并不能完全抑制这种发展。此外，从副作用的观点 来看，前述药物难以长期使用。因此，这些治疗方法仍然不能提供令人满意的治疗。作为对自身免疫性疾病显示效果的药物，已知有，例如TNF α抑制剂(非专利文献 1)。TNFa抑制剂通过抑制TNF α的作用来抑制关节炎，TNF α是与滑膜炎和软骨和/或骨 的破坏有关的重要细胞因子。作为TNFa抑制剂，抗TNFa抗体和可溶性TNF α受体已在 市场上销售，甚至在当前，仍在进行药物的探索和研制。另一方面，已知具有抗关节炎作用的苯甲酮衍生物。已知这些苯甲酮衍生物抑制 转录因子AP-I，因此具有优良的抗关节炎作用(专利文献1)。此外，已知有组合使用数种抗关节炎药的方法(非专利文献2)。但是，能组合使用 的抗关节炎药物的数量是很有限的，因此还未达到令人满意的治疗效果。此外，人们还根本不知道组合使用TNFa抑制剂和具有抗关节炎作用的苯甲酮衍 生物的方法。专利文献1 国际公开W003/042150小册子非专利文献 1 :The New England Journal of Medicine (N. Engl. J. Med.), vol. 355，pp.704-712(2006)# 专禾I」文 K 2 :The New England Journal of Medicine (N. Engl. J. Med.), vol. 334，pp.1287-1291(1996)
发明内容
发明要解决的课题人们期望能开发出一种用于处理(例如治疗或预防)自身免疫性疾病的方法，以 及用于处理例如治疗或预防自身免疫性疾病的药物组合物。解决课题的手段在上述情况下，本发明人经过深入研究的结果，发现了一种组合使用下述通式[1]表示的苯甲酮衍生物或其盐和一种以上TNFa抑制剂的方法，可以用作处理例如治疗或预
防自身免疫性疾病的方法
权利要求
一种组合使用下述通式表示的苯甲酮衍生物或其盐和一种以上TNFα抑制剂来处理自身免疫性疾病的方法其中R1表示可取代的杂环基、取代的苯基或可取代的烷基；Z表示可取代的亚烷基；R2表示可取代的杂环基、可取代的烷氧羰基或杂环羰基或可被保护的羧基；R3表示氢原子、卤原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基、氨基甲酰基，或者可取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基或杂环基；R4表示可取代的烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷基、环烷基、杂环 氧基或杂环基；且R5表示氢原子、卤原子或羟基。FPA00001231768500011.tif
2.权利要求1的方法，其中R1表示可取代的杂环基或取代的苯基；R2表示可以被烷基 保护的羧基；R3表示可被保护的羟基；R4表示可取代的环烷氧基；R5表示氢原子；且Z表示 亚烷基。
3.权利要求1或2的方法，其中R1表示可取代的杂环基；R2表示羧基；且R3表示羟基。
4.权利要求1的方法，其中该苯甲酮衍生物是选自3-(5-(4-(环戊氧基)-2-羟基苯 甲酰基)-2-((3-羟基-1，2-苯并异嚙唑-6-基)甲氧基)苯基)丙酸2-(4-吗啉基)乙 酯、4-((2-(2_羧乙基)-4-(4-(环戊氧基)-2_羟基苯甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸和 3-(5-(4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-((4-(3-羟基-5-异魂唑基)苄基)氧基) 苯基)丙酸的化合物。
5.权利要求1的方法，其中该苯甲酮衍生物是3-(5-(4-(环戊氧基)-2_羟基苯甲酰 基)-2-((3-羟基-1，2-苯并异喊唑-6-基)甲氧基)苯基)丙酸。
6.权利要求1-5的方法，其中TNFα抑制剂是抗TNF α抗体。
7.权利要求1-6的方法，其中自身免疫性疾病是关节炎疾病。
8.处理自身免疫性疾病的药物组合物，包含下述通式表示的苯甲酮衍生物或其盐和一 种以上TNF α抑制剂
9.权利要求8的药物组合物，其中R1表示可取代的杂环基或取代的苯基；R2表示可以 被烷基保护的羧基；R3表示可被保护的羟基；R4表示可取代的环烷氧基；R5表示氢原子；且 Z表示亚烷基。
10.权利要求8或9的药物组合物，其中R1表示可取代的杂环基；R2表示羧基；且R3表示轻基。
11.权利要求8的药物组合物，其中该苯甲酮衍生物是选自3-(5-(4-(环戊氧 基)-2_羟基苯甲酰基)-2-((3_羟基-1，2-苯并异碌唑-6-基)甲氧基)苯基)丙酸 2-(4_吗啉基)乙酯，4-((2-(2_羧乙基)-4-(4-(环戊氧基)-2_羟基苯甲酰基)苯氧基) 甲基)苯甲酸，和3- (5- (4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2- ((4- (3-羟基-5-异喊唑 基)苄基)氧基)苯基)丙酸的化合物。
12.权利要求8的药物组合物，其中该苯甲酮衍生物是3-(5-(4-(环戊氧基)-2-羟基 苯甲酰基)-2-((3-羟基-1，2-苯并异嚙唑-6-基)甲氧基)苯基)丙酸。
13.权利要求8-12的药物组合物，其中TNFα抑制剂是抗TNF α抗体。
14.权利要求8-13的药物组合物，其中自身免疫性疾病是关节炎疾病。
全文摘要
本发明公开了下述通式(I)表示的苯甲酮衍生物或其盐与一种以上TNFα抑制剂的组合使用的用途，及一种包含苯甲酮衍生物或其盐和一种以上TNFα抑制剂的药物组合物。该用途和组合物用于治疗或预防自身免疫性疾病等。(在该式中，R1表示任选取代的杂环基、取代的苯基等；Z表示亚烷基等；R2表示可以被烷基保护的羧基等；R3表示任选被保护的羟基等；R4表示任选取代的环烷氧基等；且R5表示氢原子等。)。
文档编号A61K31/5377GK101980705SQ20098011105
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月27日
发明者盐泽俊一, 相川幸彦 申请人:富山化学工业株式会社
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