用于使治疗剂增溶的药物溶液和方法
专利名称：用于使治疗剂增溶的药物溶液和方法
用于使治疗剂增溶的药物溶液和方法本发明申请要求在2008年3月28日提交的美国申请序列号61/040，281的权益 和优先权，其在此全部引入作为参考。
背景技术：
每年发现大量的潜在治疗剂，其中很多是水不溶性的或是水溶性差的。对于这样 的疏水性的化合物，直接注射是不可能的或是高度危险的，并可能导致溶血、静脉炎、超敏、 器官衰竭和/或死亡。这样的化合物被药剂师称作“亲脂性的”、“疏水性的”，或它们中最不 可溶的形式，“两憎的”。这些范畴内的治疗剂的一些例子是布洛芬、地西泮、灰黄霉素、环孢素、可的松、 阿地白介素、依托泊甙和紫杉醇(Kagkadis等人，PDAJ. Pharm. Sci. Tech. 1996 50(5) 317-323 ；Dardel Anaesth.Scand. 197620 221~24 ；Sweetana 禾口 Akers PDA J.Pharm. Sci. Tech. 1996 50(5) 330-342)。化疗药的给药是显著的问题。大部分的这些药的溶解性差，因此难以通过水性溶 剂递送以及难以以治疗有效水平被供给。此外，水可溶的化疗药一般被癌细胞和非癌细胞 两者所吸收，从而导致这类药剂缺乏特异性，并时常有不可接受的毒性。对于不能被配制成水性溶液的治疗剂，乳剂常常提供了一个成本有效和治疗可 接受的选择。然而，使静脉内注射用乳剂无菌和/或不含内毒素是困难的。通常用于药 用乳剂的油类包括来自甘油三酯类的可皂化油，例如，大豆油、芝麻油、棉籽油、红花油等 (Hansrani 等人，J. Parenter. Sci. Technol. 1983 37 145-150)。一种或多种表面活性剂用 于稳定乳剂，以及加入赋形剂使乳剂更加生物相容、更稳定和毒性更低。来自蛋黄或大豆的 卵磷脂是常用的表面活性剂。无菌生产的完成是通过在生产前对所有成分灭菌，随后在生 产的各阶段进行无菌操作来进行的。生产简易性的改进和无菌保证是通过加热或过滤的最 终灭菌和随后的清洁生产而获得的。然而，通过加热或过滤处理进行的最终灭菌，并不适合 所有的乳剂。维生素E的乳剂已经公开。例如，可注射维生素E乳剂由Hidiroglou和Karpinski 描述(Brit. J. Nutrit. 1988 59 509-518)描述用于绵羊的膳食补充，以及用于维生素E及 其衍生物的药代动力学研究。用于小鼠的可注射形式的维生素E由Kato等人制备(Chem. Pharm. Bull. 1993 41(3) :599_604)。胶束溶液是用吐温 80、BRIJ 58 和 HC0-60 配制的。异 丙醇用作共溶剂，然后经真空蒸发被除去；残留的油玻璃(oil glass)随后通过涡旋被聚 集在水中，作为胶束混悬液。乳剂也可以通过用大豆磷脂酰胆碱(卵磷脂)以及大豆油溶 解维生素E获得。加入水并超声处理制得乳剂。不含乙醇的α-生育酚乳剂，通过用作治 疗性药物的介质或载体的生物相容性表面活性剂来稳定，也已在美国专利号6，667，048和 6，660，286 中公开了。E-Ferol，一种用于新生儿维生素E的补充和治疗的维生素E乳剂，也由Alade等 人公开了 (Pediatrics (1986) 77 (4) :593_597)。用于乳化 E-Ferol 中 25mg/mL 的维生素 E 的表面活性剂混合物是由9 %的吐温80和1 %的吐温20组成。然而，这种添加物并不安全。使低溶性化合物增溶的一种备选方式是在非水性环境下直接增溶，例如，醇类
3(如乙醇)、二甲基亚砜、和/或甘油三乙酸酯。例如，WO 95/11039描述了使用维生素E(100 毫克)、卵磷脂(20毫克)、乙醇(100毫克)和EUTAN0L (500毫克)作为免疫抑制剂分子环 孢素(50毫克)的注射制剂。美国专利号5，689，846描述了紫杉醇的多种醇溶液。美国专 利号5，573，781公开了在乙醇、丁醇和己醇中的紫杉醇溶出，同在乙醇中递送相比，当在丁 醇、己醇中递送时，增加了紫杉醇的抗肿瘤活性。WO 95/31217公开了生育酚类可以用作实质上不溶于水的药物的溶剂和/或乳化 剂，特别是用于局部用制剂的制备。提及了维生素E-TPGS用作含高浓度α-生育酚的制剂 中的乳化剂的应用，由脂质层(α-生育酚)、药物和维生素E-TPGS构成的局部给药用制剂， 所述维生素E-TPGS作为乳化剂在该制剂中的量低于25% w/w。WO 97/03651公开了脂质介质药物递送组合物，其含有至少五种成分治疗性药 物、维生素E、溶解药物和维生素E的油、稳定剂(磷脂、卵磷脂或泊洛沙姆，泊洛沙姆是一种 聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物)和水。类似地，美国专利号6，962，691教导了由至少十种成分组成的局部用组合物阿 仑膦酸钠、聚维酮、聚维酮乙酸乙烯酯、维生素E、薄荷醇、异山梨酯二甲醚、丙酮、乙醇、四氟乙烷和二氯二氟甲烷。美国专利号4，393，073也教导了在含乙醇的药物组合物中维生素E作为活性成 分。发明概述本发明的一个方面涉及一种药物溶液，其包含溶解在一种或多种天然或合成的生 育酚类或生育三烯酚类或其任意组合以及一种或多种醇类或二醇类或其任意组合中的治 疗剂。在一些实施方案中，生育酚类和/或生育三烯酚类的量为约30%到约99% (重量/ 重量)以及醇类和/或二醇类的量是约至约70% (重量/重量)。本发明的另一个方面涉及生产这些药物溶液的方法。本发明的另一个方面涉及用这些药物溶液治疗患者的方法。发明详述本发明涉及一种或多种生育酚类和/或生育三烯酚类以及一种或多种醇类和/或 二醇类作为使治疗剂增溶、特别是使疏水性或亲脂性的治疗剂增溶的药学可接受溶剂的应 用。有利地，所得的药物溶液不是乳剂或囊泡，可以直接用于生产药物组合物。此外，相比 于纯的醇溶液，生育酚类和/或生育三烯酚类以及醇类和/或二醇类的组合对皮肤和/或 粘膜的刺激性更小，通常提供了比乳剂、脂质体、囊封体或环糊精更高的治疗剂载量。本发明上下文中的溶液是均勻的混合物，其由三种或更多种的物质组成。在这样 的混合物中，溶质溶解在被称为溶剂的其它物质中。根据本发明，药物溶液通过在作为溶剂 的生育酚类和/或生育三烯酚类以及醇类和/或二醇类中溶解治疗剂来形成。在本发明的 一个实施方案中，治疗剂完全溶解在生育酚类和/或生育三烯酚类以及醇类和/或二醇类 的溶剂中。在本发明的另一实施方案中，治疗剂可能不完全溶解，从而部分地溶解在生育酚 类和/或生育三烯酚类以及醇类和/或二醇类溶剂中。在这个具体实施方案中，治疗剂的 微粒可能存在于药物溶液中。任一实施方案所得的药物溶液可用于采用多种给药方式的多 种药物组合物中。生育酚类和/或生育三烯酚类以及醇类和/或二醇类的组合还用于使至少部分两憎的治疗剂增溶。在此实施方案中，溶液作为一种运输相，通过部分增溶来增加来自于治疗 剂的细分散混悬液中的两憎治疗剂的生物利用度。依照本发明中使用的生育酚类和/或生育三烯酚类包括天然和合成的化合物家 族，以母育酚或维生素E的通用名为人所知。α _生育酚是这个化合物家族中最丰富和最具 活性的形式，它由以下化学结构表示
权利要求
1.药物溶液，其包含溶解在一种或多种生育酚类或生育三烯酚类以及一种或多种醇类 或二醇类中的一种或多种治疗剂，
2.根据权利要求1的药物溶液，其中一种或多种生育酚类或生育三烯酚类的量是30% 到99%，以及一种或多种醇类或二醇类的量是到70%，所述量基于药物溶液的体积计。
3.根据权利要求1的药物溶液，其中一种或多种生育酚类或生育三烯酚类是α-生育酚。
4.根据权利要求1的药物溶液，其中一种或多种醇类或二醇类是乙醇。
5.药物溶液，由溶解在α-生育酚和乙醇中的治疗剂组成。
6.药物组合物，包含权利要求1-5中任一项的药物溶液。
7.权利要求6的药物组合物，进一步包含囊封的或微粉化形式的一种或多种附加治疗剂。
8.权利要求1-5中任一项的药物溶液，其中一种或多种治疗剂部分地溶解在一种或多 种生育酚类或生育三烯酚类以及一种或多种醇类或二醇类中。
9.使治疗剂增溶的方法，其包括将治疗剂溶解在一种或多种生育酚类或生育三烯酚类 以及一种或多种醇类或二醇类中形成药物溶液。
10.根据权利要求9的方法，其中一种或多种生育酚类或生育三烯酚类的量是30%到 99%，以及一种或多种醇类或二醇类的量是到70%，所述量基于药物溶液的体积计。
11.根据权利要求9的方法，其中一种或多种生育酚类或生育三烯酚类是α-生育酚。
12.根据权利要求9的方法，其中一种或多种醇类或二醇类是乙醇。
13.权利要求9-12中任一项的方法，其中治疗剂部分地溶解在一种或多种生育酚类或 生育三烯酚类以及一种或多种醇类或二醇类中。
全文摘要
本发明提供了一种包含疏水性或亲脂性的治疗剂的药物溶液，以及制备该药物溶液的方法。本发明的药物溶液通过将所述治疗剂溶解在一种或多种生育酚类或生育三烯酚类以及一种或多种醇类或二醇类中来制备。这些溶液被用于制备药物组合物。
文档编号A61K31/355GK101998828SQ200980111145
公开日2011年3月30日 申请日期2009年3月27日 优先权日2008年3月28日
发明者加里·托马斯·格沃茨, 安德鲁·洛克斯雷, 马克·米奇尼克 申请人:粒子科学有限公司
用于使治疗剂增溶的药物溶液和方法本发明申请要求在2008年3月28日提交的美国申请序列号61/040，281的权益 和优先权，其在此全部引入作为参考。
背景技术：
每年发现大量的潜在治疗剂，其中很多是水不溶性的或是水溶性差的。对于这样 的疏水性的化合物，直接注射是不可能的或是高度危险的，并可能导致溶血、静脉炎、超敏、 器官衰竭和/或死亡。这样的化合物被药剂师称作“亲脂性的”、“疏水性的”，或它们中最不 可溶的形式，“两憎的”。这些范畴内的治疗剂的一些例子是布洛芬、地西泮、灰黄霉素、环孢素、可的松、 阿地白介素、依托泊甙和紫杉醇(Kagkadis等人，PDAJ. Pharm. Sci. Tech. 1996 50(5) 317-323 ；Dardel Anaesth.Scand. 197620 221~24 ；Sweetana 禾口 Akers PDA J.Pharm. Sci. Tech. 1996 50(5) 330-342)。化疗药的给药是显著的问题。大部分的这些药的溶解性差，因此难以通过水性溶 剂递送以及难以以治疗有效水平被供给。此外，水可溶的化疗药一般被癌细胞和非癌细胞 两者所吸收，从而导致这类药剂缺乏特异性，并时常有不可接受的毒性。对于不能被配制成水性溶液的治疗剂，乳剂常常提供了一个成本有效和治疗可 接受的选择。然而，使静脉内注射用乳剂无菌和/或不含内毒素是困难的。通常用于药 用乳剂的油类包括来自甘油三酯类的可皂化油，例如，大豆油、芝麻油、棉籽油、红花油等 (Hansrani 等人，J. Parenter. Sci. Technol. 1983 37 145-150)。一种或多种表面活性剂用 于稳定乳剂，以及加入赋形剂使乳剂更加生物相容、更稳定和毒性更低。来自蛋黄或大豆的 卵磷脂是常用的表面活性剂。无菌生产的完成是通过在生产前对所有成分灭菌，随后在生 产的各阶段进行无菌操作来进行的。生产简易性的改进和无菌保证是通过加热或过滤的最 终灭菌和随后的清洁生产而获得的。然而，通过加热或过滤处理进行的最终灭菌，并不适合 所有的乳剂。维生素E的乳剂已经公开。例如，可注射维生素E乳剂由Hidiroglou和Karpinski 描述(Brit. J. Nutrit. 1988 59 509-518)描述用于绵羊的膳食补充，以及用于维生素E及 其衍生物的药代动力学研究。用于小鼠的可注射形式的维生素E由Kato等人制备(Chem. Pharm. Bull. 1993 41(3) :599_604)。胶束溶液是用吐温 80、BRIJ 58 和 HC0-60 配制的。异 丙醇用作共溶剂，然后经真空蒸发被除去；残留的油玻璃(oil glass)随后通过涡旋被聚 集在水中，作为胶束混悬液。乳剂也可以通过用大豆磷脂酰胆碱(卵磷脂)以及大豆油溶 解维生素E获得。加入水并超声处理制得乳剂。不含乙醇的α-生育酚乳剂，通过用作治 疗性药物的介质或载体的生物相容性表面活性剂来稳定，也已在美国专利号6，667，048和 6，660，286 中公开了。E-Ferol，一种用于新生儿维生素E的补充和治疗的维生素E乳剂，也由Alade等 人公开了 (Pediatrics (1986) 77 (4) :593_597)。用于乳化 E-Ferol 中 25mg/mL 的维生素 E 的表面活性剂混合物是由9 %的吐温80和1 %的吐温20组成。然而，这种添加物并不安全。使低溶性化合物增溶的一种备选方式是在非水性环境下直接增溶，例如，醇类
3(如乙醇)、二甲基亚砜、和/或甘油三乙酸酯。例如，WO 95/11039描述了使用维生素E(100 毫克)、卵磷脂(20毫克)、乙醇(100毫克)和EUTAN0L (500毫克)作为免疫抑制剂分子环 孢素(50毫克)的注射制剂。美国专利号5，689，846描述了紫杉醇的多种醇溶液。美国专 利号5，573，781公开了在乙醇、丁醇和己醇中的紫杉醇溶出，同在乙醇中递送相比，当在丁 醇、己醇中递送时，增加了紫杉醇的抗肿瘤活性。WO 95/31217公开了生育酚类可以用作实质上不溶于水的药物的溶剂和/或乳化 剂，特别是用于局部用制剂的制备。提及了维生素E-TPGS用作含高浓度α-生育酚的制剂 中的乳化剂的应用，由脂质层(α-生育酚)、药物和维生素E-TPGS构成的局部给药用制剂， 所述维生素E-TPGS作为乳化剂在该制剂中的量低于25% w/w。WO 97/03651公开了脂质介质药物递送组合物，其含有至少五种成分治疗性药 物、维生素E、溶解药物和维生素E的油、稳定剂(磷脂、卵磷脂或泊洛沙姆，泊洛沙姆是一种 聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物)和水。类似地，美国专利号6，962，691教导了由至少十种成分组成的局部用组合物阿 仑膦酸钠、聚维酮、聚维酮乙酸乙烯酯、维生素E、薄荷醇、异山梨酯二甲醚、丙酮、乙醇、四氟乙烷和二氯二氟甲烷。美国专利号4，393，073也教导了在含乙醇的药物组合物中维生素E作为活性成 分。发明概述本发明的一个方面涉及一种药物溶液，其包含溶解在一种或多种天然或合成的生 育酚类或生育三烯酚类或其任意组合以及一种或多种醇类或二醇类或其任意组合中的治 疗剂。在一些实施方案中，生育酚类和/或生育三烯酚类的量为约30%到约99% (重量/ 重量)以及醇类和/或二醇类的量是约至约70% (重量/重量)。本发明的另一个方面涉及生产这些药物溶液的方法。本发明的另一个方面涉及用这些药物溶液治疗患者的方法。发明详述本发明涉及一种或多种生育酚类和/或生育三烯酚类以及一种或多种醇类和/或 二醇类作为使治疗剂增溶、特别是使疏水性或亲脂性的治疗剂增溶的药学可接受溶剂的应 用。有利地，所得的药物溶液不是乳剂或囊泡，可以直接用于生产药物组合物。此外，相比 于纯的醇溶液，生育酚类和/或生育三烯酚类以及醇类和/或二醇类的组合对皮肤和/或 粘膜的刺激性更小，通常提供了比乳剂、脂质体、囊封体或环糊精更高的治疗剂载量。本发明上下文中的溶液是均勻的混合物，其由三种或更多种的物质组成。在这样 的混合物中，溶质溶解在被称为溶剂的其它物质中。根据本发明，药物溶液通过在作为溶剂 的生育酚类和/或生育三烯酚类以及醇类和/或二醇类中溶解治疗剂来形成。在本发明的 一个实施方案中，治疗剂完全溶解在生育酚类和/或生育三烯酚类以及醇类和/或二醇类 的溶剂中。在本发明的另一实施方案中，治疗剂可能不完全溶解，从而部分地溶解在生育酚 类和/或生育三烯酚类以及醇类和/或二醇类溶剂中。在这个具体实施方案中，治疗剂的 微粒可能存在于药物溶液中。任一实施方案所得的药物溶液可用于采用多种给药方式的多 种药物组合物中。生育酚类和/或生育三烯酚类以及醇类和/或二醇类的组合还用于使至少部分两憎的治疗剂增溶。在此实施方案中，溶液作为一种运输相，通过部分增溶来增加来自于治疗 剂的细分散混悬液中的两憎治疗剂的生物利用度。依照本发明中使用的生育酚类和/或生育三烯酚类包括天然和合成的化合物家 族，以母育酚或维生素E的通用名为人所知。α _生育酚是这个化合物家族中最丰富和最具 活性的形式，它由以下化学结构表示
权利要求
1.药物溶液，其包含溶解在一种或多种生育酚类或生育三烯酚类以及一种或多种醇类 或二醇类中的一种或多种治疗剂，
2.根据权利要求1的药物溶液，其中一种或多种生育酚类或生育三烯酚类的量是30% 到99%，以及一种或多种醇类或二醇类的量是到70%，所述量基于药物溶液的体积计。
3.根据权利要求1的药物溶液，其中一种或多种生育酚类或生育三烯酚类是α-生育酚。
4.根据权利要求1的药物溶液，其中一种或多种醇类或二醇类是乙醇。
5.药物溶液，由溶解在α-生育酚和乙醇中的治疗剂组成。
6.药物组合物，包含权利要求1-5中任一项的药物溶液。
7.权利要求6的药物组合物，进一步包含囊封的或微粉化形式的一种或多种附加治疗剂。
8.权利要求1-5中任一项的药物溶液，其中一种或多种治疗剂部分地溶解在一种或多 种生育酚类或生育三烯酚类以及一种或多种醇类或二醇类中。
9.使治疗剂增溶的方法，其包括将治疗剂溶解在一种或多种生育酚类或生育三烯酚类 以及一种或多种醇类或二醇类中形成药物溶液。
10.根据权利要求9的方法，其中一种或多种生育酚类或生育三烯酚类的量是30%到 99%，以及一种或多种醇类或二醇类的量是到70%，所述量基于药物溶液的体积计。
11.根据权利要求9的方法，其中一种或多种生育酚类或生育三烯酚类是α-生育酚。
12.根据权利要求9的方法，其中一种或多种醇类或二醇类是乙醇。
13.权利要求9-12中任一项的方法，其中治疗剂部分地溶解在一种或多种生育酚类或 生育三烯酚类以及一种或多种醇类或二醇类中。
全文摘要
本发明提供了一种包含疏水性或亲脂性的治疗剂的药物溶液，以及制备该药物溶液的方法。本发明的药物溶液通过将所述治疗剂溶解在一种或多种生育酚类或生育三烯酚类以及一种或多种醇类或二醇类中来制备。这些溶液被用于制备药物组合物。
文档编号A61K31/355GK101998828SQ200980111145
公开日2011年3月30日 申请日期2009年3月27日 优先权日2008年3月28日
发明者加里·托马斯·格沃茨, 安德鲁·洛克斯雷, 马克·米奇尼克 申请人:粒子科学有限公司
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