用于经皮药物递送系统的具有有效稳定性的托特罗定酸式盐的制作方法
专利名称：用于经皮药物递送系统的具有有效稳定性的托特罗定酸式盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及托特罗定酸式盐，其具有更优异的稳定性并且用作经皮药物递送系 统。
背景技术：
美国专利号5，382，600公开(经取代的)3，3_ 二苯基丙胺对治疗膀胱过度活动 症有效。特别是，上述专利教导2- [ (1R) -3- ( 二异丙基氨基)-1-苯基丙基)-4-甲基苯酚 可用于对膀胱过度活动症的治疗，其具有通用名托特罗定[式1]并且称为N，N- 二异丙 基-3- (2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。托特罗定是美国专利号5，382，600实施例22 中公开的化合物。托特罗定优选通过W0公开号98/29402中公开的方法来生产。H.Postlind等人报告托特罗定是毒蕈碱的受体拮抗剂[DrugMetabolism and Disposition, 26 (4) :289_293 (1998)]。它已作为Detrol (Pharmacia)市场化。托特罗 定以片剂形式口服给予以治疗膀胱过度活动症。托特罗定的活性代谢物是羟基托特罗定。美国专利号5，559，269和H. Postlind等人公开羟基托特罗定[Drug Metabolism and Disposition,26(4) :289_293(1998)]。美国专利号5，559，269教导上述化合物在对膀胱过度活动症的治疗中有效的，并 且报告羟基托特罗定具有抗毒蕈碱特性[Pharmacol. Toxicol. ,81 169-172 (1997)]。W0公开号98/29402公开甲烷磺酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸， 柠檬酸，酒石酸，富马酸，马来酸，CH3-(CH2)n-C00H(此处n是0-4的整数)，H00C_(CH2) n-COOH(此处n是0-4的整数)的托特罗定盐。W0公开号02/34245公开托特罗定治疗哮喘、C0PD和变态性鼻炎的用途。托特罗定，用于治疗膀胱过度活动症的商业治疗试剂，以覆膜片剂形式给予以在 胃肠道中释放，该片剂包含lmg、2mg或4mg的托特罗定L-酒石酸盐。关于药物，用户总是 在要求选择性递送形式以改善其生活品质，比如优秀的效力和/或方便的治疗。‘膀胱过度活动症’，是新造的医学词汇，它指具有尿频、尿急或紧急尿失禁的症状 的身体状况。‘尿频’是指人排尿多于8次每日并且其可以伴随排尿之后仍有排尿欲望的病症。‘尿急’是指当不再能忍住排尿并需要紧急排尿时的人的病症。‘紧急尿失禁’是指当因突然不能忍受的排尿欲望而漏出尿液时的人的病症。全世界约超过50百万人罹患‘膀胱过度活动症’。40岁或以上的成人的约22%患 有膀胱过度活动症症状。实际上，它在全部年龄群体的男性和女性中都有发展，但是在女性 中更频发。它由逼尿肌(过度活动膀胱的平滑肌)的极端频繁收缩引起。也就是说，膀胱 肌肉收缩频度超过正常情况，或当不需要时发生收缩，并因此发出排尿的突然信号。大多数 情况下的主要原因并未确认，但是在某些患者中其原因显得是神经传递的缺陷或手术或分 娩婴儿造成的神经元损伤。对于男性，同时患有前列腺肥大和膀胱过度活动症是很普遍的。
5
‘膀胱过度活动症’是通常伴随缺少睡眠、工作效率降低、回避性生活、抑郁和对疾 病缺乏认识并感到羞耻引起的社交恐怖症的疾病，并因此使生活质量大幅下降。调查了包 括膀胱过度活动症的疾病与生活质量的相关性而结果(SF-36问卷)显示膀胱过度活动症 与其它成人疾病比如糖尿病和高血压相比更强烈地降低生活质量。所以，迫切需要发展新 的药物化合物以恢复膀胱过度活动症患者的生活质量。从药理学角度来看，托特罗定(式1)优选呈游离碱形式。然而，其在生产过程期 间非常难以处理，原因是其是高粘度液体形式，这使收率下降并且具有不良的贮藏稳定性， 因此它一般以药学上可接受的酸的酸式盐形式给予。
目前用于治疗膀胱过度活动症的托特罗定酸式盐是托特罗定酒石酸盐(式2) [式1][式1]
权利要求
由下式3代表的托特罗定尿酸盐。[式3]FPA00001232377100011.tif
2.由下式4代表的托特罗定半己二酸盐。 [式4]
3.由下式5代表的托特罗定龙胆酸盐。 [式5]
4.由下式6代表的托特罗定苯磺酸盐。 [式6]
5.由下式7代表的托特罗定p-甲苯磺酸盐。
6.由下式8代表的托特罗定L-焦谷氨酸盐。 [式8]
7.由下式9代表的托特罗定苯甲酸盐。 [式9]
8.由下式10代表的托特罗定半萘-1，5-[式 10]I酸盐。
9.由下式11代表的托特罗定1-羟基-2-萘甲酸盐。
10.由下式12代表的托特罗定羟乙酸盐。 [式 12]
11.由下式13代表的托特罗定视黄酸盐。 [式 13]
12.用于治疗膀胱过度活动症的包含选自权利要求1至11中任一项的酸加成盐作为活 性成分的药物组合物。
13.用于治疗膀胱过度活动症的包含选自权利要求1至11中任一项的酸加成盐作为活 性成分的经皮药物递送系统组合物。
全文摘要
本发明涉及托特罗定酸式盐，其具有更优异的稳定性并用作经皮药物递送系统。更具体地，本发明涉及新的托特罗定酸式盐，其相比常规托特罗定酸式盐具有更优异的稳定性，其用作用于治疗膀胱过度活动症的药物组合物并且能够配制为经皮药物递送系统。
文档编号A61K31/137GK101980999SQ200980111347
公开日2011年2月23日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月20日
发明者崔源宰, 金南镐, 金容汉, 黄用渊 申请人:Sk化学株式会社
技术领域：
本发明涉及托特罗定酸式盐，其具有更优异的稳定性并且用作经皮药物递送系 统。
背景技术：
美国专利号5，382，600公开(经取代的)3，3_ 二苯基丙胺对治疗膀胱过度活动 症有效。特别是，上述专利教导2- [ (1R) -3- ( 二异丙基氨基)-1-苯基丙基)-4-甲基苯酚 可用于对膀胱过度活动症的治疗，其具有通用名托特罗定[式1]并且称为N，N- 二异丙 基-3- (2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。托特罗定是美国专利号5，382，600实施例22 中公开的化合物。托特罗定优选通过W0公开号98/29402中公开的方法来生产。H.Postlind等人报告托特罗定是毒蕈碱的受体拮抗剂[DrugMetabolism and Disposition, 26 (4) :289_293 (1998)]。它已作为Detrol (Pharmacia)市场化。托特罗 定以片剂形式口服给予以治疗膀胱过度活动症。托特罗定的活性代谢物是羟基托特罗定。美国专利号5，559，269和H. Postlind等人公开羟基托特罗定[Drug Metabolism and Disposition,26(4) :289_293(1998)]。美国专利号5，559，269教导上述化合物在对膀胱过度活动症的治疗中有效的，并 且报告羟基托特罗定具有抗毒蕈碱特性[Pharmacol. Toxicol. ,81 169-172 (1997)]。W0公开号98/29402公开甲烷磺酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸， 柠檬酸，酒石酸，富马酸，马来酸，CH3-(CH2)n-C00H(此处n是0-4的整数)，H00C_(CH2) n-COOH(此处n是0-4的整数)的托特罗定盐。W0公开号02/34245公开托特罗定治疗哮喘、C0PD和变态性鼻炎的用途。托特罗定，用于治疗膀胱过度活动症的商业治疗试剂，以覆膜片剂形式给予以在 胃肠道中释放，该片剂包含lmg、2mg或4mg的托特罗定L-酒石酸盐。关于药物，用户总是 在要求选择性递送形式以改善其生活品质，比如优秀的效力和/或方便的治疗。‘膀胱过度活动症’，是新造的医学词汇，它指具有尿频、尿急或紧急尿失禁的症状 的身体状况。‘尿频’是指人排尿多于8次每日并且其可以伴随排尿之后仍有排尿欲望的病症。‘尿急’是指当不再能忍住排尿并需要紧急排尿时的人的病症。‘紧急尿失禁’是指当因突然不能忍受的排尿欲望而漏出尿液时的人的病症。全世界约超过50百万人罹患‘膀胱过度活动症’。40岁或以上的成人的约22%患 有膀胱过度活动症症状。实际上，它在全部年龄群体的男性和女性中都有发展，但是在女性 中更频发。它由逼尿肌(过度活动膀胱的平滑肌)的极端频繁收缩引起。也就是说，膀胱 肌肉收缩频度超过正常情况，或当不需要时发生收缩，并因此发出排尿的突然信号。大多数 情况下的主要原因并未确认，但是在某些患者中其原因显得是神经传递的缺陷或手术或分 娩婴儿造成的神经元损伤。对于男性，同时患有前列腺肥大和膀胱过度活动症是很普遍的。
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‘膀胱过度活动症’是通常伴随缺少睡眠、工作效率降低、回避性生活、抑郁和对疾 病缺乏认识并感到羞耻引起的社交恐怖症的疾病，并因此使生活质量大幅下降。调查了包 括膀胱过度活动症的疾病与生活质量的相关性而结果(SF-36问卷)显示膀胱过度活动症 与其它成人疾病比如糖尿病和高血压相比更强烈地降低生活质量。所以，迫切需要发展新 的药物化合物以恢复膀胱过度活动症患者的生活质量。从药理学角度来看，托特罗定(式1)优选呈游离碱形式。然而，其在生产过程期 间非常难以处理，原因是其是高粘度液体形式，这使收率下降并且具有不良的贮藏稳定性， 因此它一般以药学上可接受的酸的酸式盐形式给予。
目前用于治疗膀胱过度活动症的托特罗定酸式盐是托特罗定酒石酸盐(式2) [式1][式1]
权利要求
由下式3代表的托特罗定尿酸盐。[式3]FPA00001232377100011.tif
2.由下式4代表的托特罗定半己二酸盐。 [式4]
3.由下式5代表的托特罗定龙胆酸盐。 [式5]
4.由下式6代表的托特罗定苯磺酸盐。 [式6]
5.由下式7代表的托特罗定p-甲苯磺酸盐。
6.由下式8代表的托特罗定L-焦谷氨酸盐。 [式8]
7.由下式9代表的托特罗定苯甲酸盐。 [式9]
8.由下式10代表的托特罗定半萘-1，5-[式 10]I酸盐。
9.由下式11代表的托特罗定1-羟基-2-萘甲酸盐。
10.由下式12代表的托特罗定羟乙酸盐。 [式 12]
11.由下式13代表的托特罗定视黄酸盐。 [式 13]
12.用于治疗膀胱过度活动症的包含选自权利要求1至11中任一项的酸加成盐作为活 性成分的药物组合物。
13.用于治疗膀胱过度活动症的包含选自权利要求1至11中任一项的酸加成盐作为活 性成分的经皮药物递送系统组合物。
全文摘要
本发明涉及托特罗定酸式盐，其具有更优异的稳定性并用作经皮药物递送系统。更具体地，本发明涉及新的托特罗定酸式盐，其相比常规托特罗定酸式盐具有更优异的稳定性，其用作用于治疗膀胱过度活动症的药物组合物并且能够配制为经皮药物递送系统。
文档编号A61K31/137GK101980999SQ200980111347
公开日2011年2月23日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月20日
发明者崔源宰, 金南镐, 金容汉, 黄用渊 申请人:Sk化学株式会社
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