含有咪达那新的口腔内迅速崩解性片剂的制作方法
专利名称：含有咪达那新的口腔内迅速崩解性片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有咪达那新(imidafenacin)作为有效成分的口腔内速崩片。
背景技术：
咪达那新是具有毒蕈碱受体M3和Ml拮抗作用的化合物(专利文献1)，被提供作 为膀胱过度活动症的治疗药(非专利文献1)。作为以咪达那新为主成分的制药配方，已知 含有咪达那新的口服固体制剂、经皮吸收剂等(专利文献2、3)。专利文献2记载了，由于咪达那新制剂对光不稳定，因此通过用含有氧化钛和三 氧化二铁的涂层液被覆片剂以实现光稳定性。然而，专利文献2未公开为了光稳定化而在 对咪达那新的造粒物进行压片之前实施涂层的情况。另外，专利文献3是经皮吸收型的制剂，与口腔内速崩片的剂型不同。而专利文献4和专利文献5公开了 口服型的制剂。然而，专利文献4和专利文献5 的制剂是缓释性的剂型，专利文献4的剂型中，涉及了采用凝胶形成物质，例如采用羟丙基 甲基纤维素等，来控制药物释放的制剂，此外专利文献5的制剂涉及通过水不溶性高分子 或高级醇来控制药物释放的制剂。另一方面，为了改善患者的QOL(生命质量)，在制剂学上下工夫的制剂开发十分 盛行，口腔内迅速崩解性片剂是开发最多的制剂。口腔内迅速崩解性片剂即使用口腔内的 少量唾液也能瞬间崩解，因此服用容易，是最适合于普通片剂的吞咽困难的老年人或小儿 的制剂。此外由于不用水即可服用因此还具有不受服用场所或时间的限制的优点。但是，口腔内迅速崩解性片剂难以在保持崩解性的同时用氧化钛、三氧化二铁对 片剂进行涂层，对于含有光稳定性咪达那新的口腔内迅速崩解性片剂至今还未报道。非专利文献1 =Bioorg. Med. Chem.，1999 年，第 7 卷，1151-1161 页专利文献1 日本特开平7-215943号公报专利文献2 :W001/34147 Al小册子专利文献3 :W02006/082888 Al 小册子专利文献4 :W02005/011682 Al 小册子专利文献5 :W02006/0808481 Al 小册子
发明内容
发明要解决的问题本发明提供不摄取水分即可服用、光稳定性优异的含有咪达那新的口腔内迅速崩 解性片剂。本发明人为了解决上述问题进行了深入研究，结果发现通过使用以特定涂层剂被 覆的咪达那新造粒物或咪达那新颗粒，可以得到光稳定性优异的口腔内迅速崩解性片剂， 同时通过在外层配合崩解剂可以得到崩解性也优异的口腔内迅速崩解性片剂，从而完成了 本发明。
S卩，本发明提供口腔内迅速崩解性片剂，其特征在于包含(1)用聚维酮或胃溶性高分子被覆的、含有咪达那新的造粒物或者咪达那新颗粒、 与(2)含有赋形剂和崩解剂的组合物的混合物，且所述混合物被压缩成形。该口腔内速崩片可通过以下方法得到用聚维酮或胃溶性高分子被覆含有咪达那 新的造粒物或咪达那新颗粒，然后与含有赋形剂和崩解剂的组合物混合，接着将该混合物 压缩成形。根据本发明，可提供口腔内崩解性和光稳定性优异的含有咪达那新的口腔内迅速 崩解性片剂，使得对吞咽困难的老年或小儿患者的给药变得容易。
具体实施例方式以下对本发明进行详细说明，本申请说明书中口腔内迅速崩解性片剂是指，在口 腔内在唾液的存在下，不咀嚼地在约90秒、优选约60秒、更优选少于40秒的时间内崩解的 固体药物制剂。另外，作为本发明的优选实施方式，可以列举不显示出缓释性的口腔内迅速 崩解性片剂。本发明的口腔内迅速崩解性片剂中所使用的有效成分即咪达那新，是对膀胱具有 选择性抗胆碱作用的尿频 尿失禁治疗药，即4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2- 二苯基丁基酰 胺。本发明的口腔内迅速崩解性片剂用涂层剂被覆含有咪达那新的造粒物或咪达那 新颗粒。含有咪达那新的造粒物可容易地通过干式造粒法、搅拌造粒法、挤出造粒法、流动 床造粒法、旋转流动床造粒法、喷雾造粒法等造粒方法来制造。这些造粒法对于本领域技术 人员是显而易见的。作为造粒法，优选地，可适当列举流动床造粒法或旋转流动床造粒法。采用后述方 法进行测定时，造粒物的平均粒径优选为0. 1 350 μ m、更优选为50 200 μ m。造粒物或粉末只要不损害本发明的效果，则可以配合药物成分以外的成分。从光 稳定性的观点考虑，造粒物中配合的赋形剂优选为淀粉、更优选为部分α化淀粉。另外，从药物成分的稳定性、片剂容易制造的观点考虑，含有咪达那新的造粒物可 以是在造粒后进行干燥的造粒物。干燥方法只要是可以在药物制剂的制造中使用的方法则 没有特别限制。为了光稳定化，用涂层剂被覆含有咪达那新的造粒物和咪达那新颗粒。本发明中 所使用的涂层剂为聚维酮或胃溶性高分子。聚维酮为水溶性的高分子，如果药物在口腔内崩解，则通常作为从喉部到胃部溶 解的非缓释性物质来使用。作为这种聚维酮，例如可列举AIFUTACT Κ-30(第一工业制药)、 Kollidon (BASF ” ^ ” > )、PLASD0NE( T ^ ^ — .)、聚维酮(五协产业)。胃溶性高分子是具有可溶于胃液性质的高分子化合物，可适宜地列举甲基丙烯酸 氨基烧基酯共聚物 E (商品名EUDRAGIT ElOO (Rohm GmbH & Co. KG)、EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG))、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯(商品名AEA “三共”(三共，”〒”夕))等。被覆造粒物中涂层剂(聚维酮或胃溶性高分子)的含有量没有特别限制，相对于 被覆前造粒物1质量份，例如，优选为约0.001 10质量份、更优选为约0. 01 1质量份、 特优选为约0. 05 0. 5质量份。另外，使用涂层剂的被覆法只要是可以在药物制剂的制造中使用的方法则没有特 别限制。在本发明的口腔内迅速崩解性片剂中，含有赋形剂和崩解剂的组合物与经被覆的 含有咪达那新的造粒物或咪达那新颗粒组合使用。此处所使用的赋形剂，只要是可以在药物制剂的制造中使用的赋形剂则没有特别 限制，可以适当使用。作为这种赋形剂，例如可优选药物添加物辞典[日本药物添加剂协 会，药事日报社(2007年)]中记载的赋形剂。例如，作为赋形剂可适当列举乳糖、葡萄糖 等糖类；D-山梨醇、甘露醇等糖醇类；结晶纤维素等纤维素类；部分α化淀粉、玉米淀粉等 淀粉类等。作为赋形剂，优选为糖醇。作为本发明中所使用的崩解剂，只要是可以在药物制剂的制造中使用的崩解剂则 没有特别限制，可以使用各种崩解剂。作为这种崩解剂，例如可适当使用药物添加物辞典 [日本药物添加剂协会，药事日报社(2007年)]中记载的崩解剂。作为崩解剂，例如可使用 羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、甲基纤维素等纤维素类；交 联聚维酮等。从快速崩解和方便饮用(口感良好)的观点考虑，优选使用交联聚维酮。崩 解剂的配合量在片剂中优选为1 10质量％优选、更优选为2 6质量％。根据需要，本发明的口腔内迅速崩解性片剂可以配合能在药物制剂的制造中使用 的添加物。具体而言，可以使用药物添加物辞典[日本药物添加剂协会，药事日报社(2007 年)]中记载的添加物，例如，作为润滑剂可列举硬脂酸及其金属盐类、以及滑石粉、轻质无 水硅酸、含水二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯等；作为甘味剂可列举糖类、糖醇类、阿斯巴甜、糖精 及其盐类、甘草酸及其盐类、甜菊素、以及乙酰氨基磺酸钾等；作为矫味剂可列举柠檬酸、柠 檬酸钠、琥珀酸酸、酒石酸以及富马酸等；作为着色剂可列举三氧化二铁、黄色三氧化二铁、 焦糖、核黄素以及铝色淀等；作为香料可列举薄荷醇和橙油等。在本发明的口腔内迅速崩解性片剂的制备中，经被覆的含有咪达那新的造粒物或 咪达那新颗粒与含有赋形剂和崩解剂的组合物混合。相对于经被覆的含有咪达那新的造粒 物或咪达那新颗粒1质量份，含有赋形剂和崩解剂的组合物的量例如为1 50质量份，优 选为3 25质量份。经被覆的含有咪达那新的造粒物或咪达那新颗粒与含有赋形剂和崩解剂的组合 物，例如可在V字型混合机、金刚石混合机(diamond mixer)、鼓式混合机等装置中进行混合。然后，对由此制成的混合物进行压缩成形，制备本发明的口腔内迅速崩解性片剂。压缩成形例如可以适宜地使用旋转式压片机等压片机进行。但是，本发明的口腔 内迅速崩解性片剂的形状只要不会损害本发明的效果则没有特别限制。例如，可以制为中 空、多角形和凹型等特殊形状。另外，为了增加片剂在舌头上的接触面积，使口腔内的水分 迅速浸透到片剂内部，从而提高口腔内速崩解性，可以减少片剂的厚度、增大片剂的直径成 形为扁平状的片剂。
压缩成形的压力，例如可为300 2000kg、优选为600 1000kg，可以在室温、 60% RH下进行。以下，列举实施例、比较例和试验例对本发明进行更具体的说明。含有咪达那新的造粒物和涂层颗粒的评价方法如下所示。[粒度分布测定]使用筛式粒度分布测定器(ATM，>二 7々〉7夕一)，采用开孔 为 75、106、150、180、212、355μπι 的筛进行测定。另外，通过粒度分布测定计算出平均粒径(50%直径)。口腔内迅速崩解性片剂的评价方法的评价方法如下所示。[硬度试验]使用片剂硬度计(R田精工社制)进行测定。用5片进行试验，求出 其平均值。[崩解试验]使用崩解试验机(富山产业社制)进行测定。用6片进行试验，求出 其平均值。试验液使用水，测定到片剂完全崩解并溶解为止的时间。应以说明，以下的实施例和比较例中所使用的以商品名表示的化合物如下所述。1.商品名Starch 1500G(日本力，- > )部分α化淀粉2.商品名CEOLUS ΡΗ-301和ΡΗ_102(旭化成夕S力X )结晶纤维素3.商品名 Kollidon 90F(BASF)聚维酮4.商品名EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co. KG)甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁 酯_甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E5.商品名HPC-SSL(日本曹达)羟丙基纤维素6.商品名 Neusilin US2 (富士化学工业)正硅铝酸镁(magnesium metasilicate aluminate)7.商品名硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)8.商品名 PEARLIT0L(R0QUETTE JAPAN) :D_ 甘露醇9.商品名 Kollidon CL-F(BASF)交联聚维酮10.商品名 Polyplasdone XL-IO(ISP)交联聚维酮11.商品名 CARPREX#67 (DSL ” \ )含水二氧化硅12.商品名ETHOCEL 7Premium(日进化成)乙基纤维素13.商品名TC-5RW(信越化学)羟丙基甲基纤维素14.商品名AEA(三共，λ 7 r V > )聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯15.商品名 Kollidon 25 (BASF)聚维酮实施例1将咪达那新4. 0g、Kollidon 90F(BASF)2g 溶解到纯水 118. 2g、乙醇 275. 8g 的 混合溶液中。将Starch 1500G(日本力，二 > ) 394g装入旋转流动床造粒机(夕· ^卜> 制、NQ-160)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度 70°C )，得到含有咪达那新的造粒物。另外，将胃溶性高分子、EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co. KG)60g、硬脂酸镁(植物 性)(太平化学产业)30g溶解到纯水273g、乙醇637g的混合溶液中。将含有咪达那新的造粒物300g装入旋转流动床造粒机(Ψ ^卜 >制、NQ-160)中， 采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量20g/min、喷雾气压0. 15MPa、给气温度80°C )，得到涂层
6被覆颗粒。再将该涂层被覆颗粒5. 2g 与 PEARLIT0L(R0QUETTE JAPAN) 63. 76g、Kollidon CL-F (BASF) 2. 16g及CARPREX#67 (DSL ” W ) 0. 16g混合，然后加入硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)0. 72g并混合，之后使用单冲压片机在压片压力670kg下制成每片含有咪 达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度5. Ikg (η = 5)。实施例2将咪达那新25. 0g、Kollidon 90F(BASF) 12. 5g 溶解到纯水 738. 75g、乙醇 1723. 75g的混合溶液中。将Starch 1500G(日本力，二 > )4962. 5g装入流动床造粒 机(7 口 4 >卜产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气 压0.3MPa、给气温度70°C )，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径128 μ m)。另外，将 EUDRAGITEPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解到 纯水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合溶液中。将含有咪达那新的造粒物3750g装入流动床造 粒机(7 口 4 >卜产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气 压0. 3MPa、给气温度80°C )，得到涂层颗粒(平均粒径117 μ m)。再将该涂层颗粒2600g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN) 14640g、Kollidon CL-F (BASF) 540g和CARPREX#67 (DSL ” Y " > ) 40g混合，然后加入硬脂酸镁(植物性)(太 平化学产业)180g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力9kN下制成每片含有咪达那 新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度5. 6kg(η = 5)、崩解时间12秒(η = 6)。实施例3将咪达那新20. Og、Kollidon 90F(BASF)IO. Og 溶解到纯水 591g、乙醇 1379g 的 混合溶液中。将Starch 1500G(日本力，^ > ) 4970g装入流动床造粒机(7 π彳 > 卜产 业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温度 700C )，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径124μ m)。另外，将EUDRAGIT EPO (RohmGmbH & Co.KG)750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解到纯水3412. 5g、乙醇 7962. 5g的混合溶液中。将含有咪达那新的造粒物3750g装入流动床造粒机(7 α 4 >卜 产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温 度80°C )，得到涂层颗粒(平均粒径120 μ m)。再将该涂层颗粒3250g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN) 13990g、Kollidon CL-F (BASF) 540g和CARPREX#67 (DSL ” Y " > ) 40g混合，然后加入硬脂酸镁(植物性)(太 平化学产业)180g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力9kN下制成每片含有咪达那 新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度4. 9kg(η = 5)、崩解时间10秒(η = 6)。实施例4将咪达那新16. 7g、Kollidon 90F(BASF) 8. 3g 溶解到纯水 483. 5g、乙醇 1151. 5g 的混合溶液中。将Starch 1500G(日本力，^ > )4975g装入流动床造粒机(7 α彳 > 卜 产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温 度70°C )，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径119μπι)。另外，将EUDRAGITEPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解到纯水3412. 5g、乙醇 7962. 5g的混合溶液中。将含有咪达那新的造粒物3750g装入流动床造粒机(7 α 4 >卜 产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温
7度80°C )，得到涂层颗粒(平均粒径115 μ m)。再将该涂层颗粒3900g、PEARLIT0L(R0QUETTE JAPAN) 13340g、Kollidon CL-F (BASF) 540g和CARPREX#67 (DSL ” Y " > ) 40g混合，然后加入硬脂酸镁(植物性)(太 平化学产业)180g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力9kN下制成每片含有咪达那 新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度5. 2kg(η = 5)、崩解时间16秒(η = 6)。实施例5将咪达那新25. Og、Kollidon 90F(BASF) 12. 5g 溶解到纯水 738. 75g、乙醇 1723. 75g 的混合溶液中。将 Starch 1500G(日本力 7 ^ > ) 2500g 和 CEOLUS PH_301(旭化 成夕彡力斤^；' ) 2462. 5g装入流动床造粒机(7 α 4 >卜产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布 该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温度70°C )，得到含有咪达那新的造粒 物(平均粒径85μπι)。另外，将 EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH &Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物 性)(太平化学产业)375g溶解到纯水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合溶液中。将含有咪达 那新的造粒物3750g装入流动床造粒机(7 π 4 >卜产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该 溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温度80°C )，得到涂层颗粒(平均粒径 118 μ m)。再将该涂层颗粒2600g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN) 14640g、Kollidon CL-F (BASF) 540g和CARPREX#67 (DSL ” Y " > ) 40g混合，然后加入硬脂酸镁(植物性)(太 平化学产业)180g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力7. 7kN下制成每片含咪达那 新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度5. 2kg(η = 5)、崩解时间12秒(η = 6)。实施例6将咪达那新25. Og,EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 125g和硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)62. 5g溶解到纯水915g、乙醇1372. 5g的混合溶液中。将Starch 1500G(日 本力，二 > )4787. 5g装入流动床造粒机(7 α 4 >卜产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布 该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温度70°C )，得到含有咪达那新的造粒 物(平均粒径115μπι)。另外，将 EUDRAGIT EPO(RohmGmbH & Co. KG)940g、硬脂酸镁(植 物性)(太平化学产业)470g溶解到纯水5702. 8g、乙醇8554. 2g的混合溶液中。将含有咪 达那新的造粒物4700g装入流动床造粒机(7 π 4 >卜产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布 该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MP a、给气温度80°C )，得到涂层颗粒(平均粒 径:123ym)。再将该涂层颗粒2600g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN) 14640g、Kollidon CL-F (BASF) 540g和CARPREX#67 (DSL ” Y " > ) 40g混合，然后加入硬脂酸镁(植物性)(太 平化学产业)180g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力8. 6kN下制成每片含有咪达 那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度5. 6kg (η = 5)、崩解时间12秒(η = 6)。比较例1将咪达那新4. Og、Kollidon 90F(BASF) 2g溶解到纯水197g、乙醇197g的混合溶液 中。将Starch 1500G(日本力7 二 > ) 394g装入旋转流动床造粒机(夕· >卜 > 制、NQ-160) 内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度50°C)，得到含 有咪达那新的造粒物(平均粒径134μπι)。
再将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 Polyplasdone XL-IO (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSL ” \ ) Ig 混合，然后加入硬脂酸镁 (植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力800kg下制成 每片含有咪达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度4. 7kg(η = 5)。比较例2将咪达那新4. 0g、Kollidon 90F(BASF)4g溶解到纯水196g、乙醇196g的混合溶 液中。将PEARLITOL (ROQUETTE JAPAN) 392g装入旋转流动床造粒机(义 > 卜 >制、NQ-160) 内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度50°C)，得到含 有咪达那新的造粒物。再将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 Polyplasdone XL-IO (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSL ” \ ) Ig 混合，然后加入硬脂酸镁 (植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力IOOOkg下制成 每片含咪达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度7. 2kg(η = 5)。比较例3将咪达那新2. Og溶解到纯水100g、乙醇IOOg的混合溶液中。将NeusiIin US2 (富 士化学工业)200g装入旋转流动床造粒机(夕^卜 >制、NQ-160)内，采用顶喷法涂布该溶 液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度50°C )，得到含有咪达那新的造粒物。再将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 Polyplasdone XL-IO (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSL ” \ ) Ig 混合，然后加入硬脂酸镁 (植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力700kg下制成 每片含咪达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度7. 2kg(η = 5)。比较例4将咪达那新4. Og、Polyplasdone XL-IO (ISP) 40g 溶解到纯水 178g、乙醇 178g 的 混合溶液中。将Starch 1500G(日本力，二 > ) 356g装入旋转流动床造粒机(夕· ^卜> 制、NQ-160)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度 50°C )，得到含有咪达那新的造粒物。再将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 Polyplasdone XL-IO (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSL ” \ ) Ig 混合，然后加入硬脂酸镁 (植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力850kg下制成 每片含咪达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度4. 8kg(η = 5)。比较例5将咪达那新4. Og、HPC-SSL(日本曹达)40g溶解到纯水178g、乙醇178g的混 合溶液中。将Starch 1500G(日本力，二 > ) 356g装入旋转流动床造粒机(夕卜> 制、NQ-160)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度 50°C )，得到含有咪达那新的造粒物。再将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 Polyplasdone XL-IO (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSL ” \ ) Ig 混合，然后加入硬脂酸镁 (植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力IOOOkg下制成 每片含咪达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度6. 7kg(η = 5)。
比较例6将咪达那新3. 0g、Kollidon 90F(BASF)9g溶解到纯水144g、乙醇144g的混合溶液 中。将Polyplasdone XL-10 (ISP) 288g装入旋转流动床造粒机(夕^卜 >制、NQ-160)内， 采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度50°C )，得到含有 咪达那新的造粒物。再将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 Polyplasdone XL-IO (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSL ” \ ) Ig 混合，然后加入硬脂酸镁 (植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力IOOOkg下制成 每片含咪达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度6. 7kg(η = 5)。试验例1对实施例1 6和比较例1 6的制剂实施光稳定性试验。D65LAMP4500LxX约 12日的分解物生成量的结果如表1所示。应予说明，分解物的定量通过液相色谱法(HPLC 法)来进行评价。HPLC 法色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶(平均粒径5 μ m，内径4. 6mm X长度250mm) ( ^ 一工A寸^工> 7株式会社商品名Inertsil 0DS-3)A液向烯磷酸(1 — 200)中加入二乙胺，将pH值调整至6. O。B液液相色谱用乙腈C液液相色谱用甲醇流动相改变A液、B液和C液的混合比控制浓度梯度。检测器UV测定波长220nm[表1]
权利要求
口腔内迅速崩解性片剂，其特征在于包含(1)用聚维酮或胃溶性高分子被覆的、含有咪达那新的造粒物或者咪达那新颗粒、与(2)含有赋形剂和崩解剂的组合物的混合物，且所述混合物被压缩成形。
2.权利要求1所述的口腔内迅速崩解性片剂，其中所述胃溶性高分子为甲基丙烯酸氨 基烷基酯共聚物。
3.权利要求1或2所述的口腔内迅速崩解性片剂，其中所述造粒物含有赋形剂和粘合剂。
全文摘要
本发明提供光稳定性优异的含有咪达那新的口腔内迅速崩解性片剂。其含有(1)用聚维酮或胃溶性高分子被覆的、含有咪达那新的造粒物或者咪达那新颗粒、与(2)含有赋形剂和崩解剂的组合物，且所述组合物被压缩成形。
文档编号A61K31/4164GK101983054SQ20098011183
公开日2011年3月2日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年1月31日
发明者石崎敏广, 青木芳延 申请人:杏林制药株式会社
技术领域：
本发明涉及含有咪达那新(imidafenacin)作为有效成分的口腔内速崩片。
背景技术：
咪达那新是具有毒蕈碱受体M3和Ml拮抗作用的化合物(专利文献1)，被提供作 为膀胱过度活动症的治疗药(非专利文献1)。作为以咪达那新为主成分的制药配方，已知 含有咪达那新的口服固体制剂、经皮吸收剂等(专利文献2、3)。专利文献2记载了，由于咪达那新制剂对光不稳定，因此通过用含有氧化钛和三 氧化二铁的涂层液被覆片剂以实现光稳定性。然而，专利文献2未公开为了光稳定化而在 对咪达那新的造粒物进行压片之前实施涂层的情况。另外，专利文献3是经皮吸收型的制剂，与口腔内速崩片的剂型不同。而专利文献4和专利文献5公开了 口服型的制剂。然而，专利文献4和专利文献5 的制剂是缓释性的剂型，专利文献4的剂型中，涉及了采用凝胶形成物质，例如采用羟丙基 甲基纤维素等，来控制药物释放的制剂，此外专利文献5的制剂涉及通过水不溶性高分子 或高级醇来控制药物释放的制剂。另一方面，为了改善患者的QOL(生命质量)，在制剂学上下工夫的制剂开发十分 盛行，口腔内迅速崩解性片剂是开发最多的制剂。口腔内迅速崩解性片剂即使用口腔内的 少量唾液也能瞬间崩解，因此服用容易，是最适合于普通片剂的吞咽困难的老年人或小儿 的制剂。此外由于不用水即可服用因此还具有不受服用场所或时间的限制的优点。但是，口腔内迅速崩解性片剂难以在保持崩解性的同时用氧化钛、三氧化二铁对 片剂进行涂层，对于含有光稳定性咪达那新的口腔内迅速崩解性片剂至今还未报道。非专利文献1 =Bioorg. Med. Chem.，1999 年，第 7 卷，1151-1161 页专利文献1 日本特开平7-215943号公报专利文献2 :W001/34147 Al小册子专利文献3 :W02006/082888 Al 小册子专利文献4 :W02005/011682 Al 小册子专利文献5 :W02006/0808481 Al 小册子
发明内容
发明要解决的问题本发明提供不摄取水分即可服用、光稳定性优异的含有咪达那新的口腔内迅速崩 解性片剂。本发明人为了解决上述问题进行了深入研究，结果发现通过使用以特定涂层剂被 覆的咪达那新造粒物或咪达那新颗粒，可以得到光稳定性优异的口腔内迅速崩解性片剂， 同时通过在外层配合崩解剂可以得到崩解性也优异的口腔内迅速崩解性片剂，从而完成了 本发明。
S卩，本发明提供口腔内迅速崩解性片剂，其特征在于包含(1)用聚维酮或胃溶性高分子被覆的、含有咪达那新的造粒物或者咪达那新颗粒、 与(2)含有赋形剂和崩解剂的组合物的混合物，且所述混合物被压缩成形。该口腔内速崩片可通过以下方法得到用聚维酮或胃溶性高分子被覆含有咪达那 新的造粒物或咪达那新颗粒，然后与含有赋形剂和崩解剂的组合物混合，接着将该混合物 压缩成形。根据本发明，可提供口腔内崩解性和光稳定性优异的含有咪达那新的口腔内迅速 崩解性片剂，使得对吞咽困难的老年或小儿患者的给药变得容易。
具体实施例方式以下对本发明进行详细说明，本申请说明书中口腔内迅速崩解性片剂是指，在口 腔内在唾液的存在下，不咀嚼地在约90秒、优选约60秒、更优选少于40秒的时间内崩解的 固体药物制剂。另外，作为本发明的优选实施方式，可以列举不显示出缓释性的口腔内迅速 崩解性片剂。本发明的口腔内迅速崩解性片剂中所使用的有效成分即咪达那新，是对膀胱具有 选择性抗胆碱作用的尿频 尿失禁治疗药，即4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2- 二苯基丁基酰 胺。本发明的口腔内迅速崩解性片剂用涂层剂被覆含有咪达那新的造粒物或咪达那 新颗粒。含有咪达那新的造粒物可容易地通过干式造粒法、搅拌造粒法、挤出造粒法、流动 床造粒法、旋转流动床造粒法、喷雾造粒法等造粒方法来制造。这些造粒法对于本领域技术 人员是显而易见的。作为造粒法，优选地，可适当列举流动床造粒法或旋转流动床造粒法。采用后述方 法进行测定时，造粒物的平均粒径优选为0. 1 350 μ m、更优选为50 200 μ m。造粒物或粉末只要不损害本发明的效果，则可以配合药物成分以外的成分。从光 稳定性的观点考虑，造粒物中配合的赋形剂优选为淀粉、更优选为部分α化淀粉。另外，从药物成分的稳定性、片剂容易制造的观点考虑，含有咪达那新的造粒物可 以是在造粒后进行干燥的造粒物。干燥方法只要是可以在药物制剂的制造中使用的方法则 没有特别限制。为了光稳定化，用涂层剂被覆含有咪达那新的造粒物和咪达那新颗粒。本发明中 所使用的涂层剂为聚维酮或胃溶性高分子。聚维酮为水溶性的高分子，如果药物在口腔内崩解，则通常作为从喉部到胃部溶 解的非缓释性物质来使用。作为这种聚维酮，例如可列举AIFUTACT Κ-30(第一工业制药)、 Kollidon (BASF ” ^ ” > )、PLASD0NE( T ^ ^ — .)、聚维酮(五协产业)。胃溶性高分子是具有可溶于胃液性质的高分子化合物，可适宜地列举甲基丙烯酸 氨基烧基酯共聚物 E (商品名EUDRAGIT ElOO (Rohm GmbH & Co. KG)、EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG))、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯(商品名AEA “三共”(三共，”〒”夕))等。被覆造粒物中涂层剂(聚维酮或胃溶性高分子)的含有量没有特别限制，相对于 被覆前造粒物1质量份，例如，优选为约0.001 10质量份、更优选为约0. 01 1质量份、 特优选为约0. 05 0. 5质量份。另外，使用涂层剂的被覆法只要是可以在药物制剂的制造中使用的方法则没有特 别限制。在本发明的口腔内迅速崩解性片剂中，含有赋形剂和崩解剂的组合物与经被覆的 含有咪达那新的造粒物或咪达那新颗粒组合使用。此处所使用的赋形剂，只要是可以在药物制剂的制造中使用的赋形剂则没有特别 限制，可以适当使用。作为这种赋形剂，例如可优选药物添加物辞典[日本药物添加剂协 会，药事日报社(2007年)]中记载的赋形剂。例如，作为赋形剂可适当列举乳糖、葡萄糖 等糖类；D-山梨醇、甘露醇等糖醇类；结晶纤维素等纤维素类；部分α化淀粉、玉米淀粉等 淀粉类等。作为赋形剂，优选为糖醇。作为本发明中所使用的崩解剂，只要是可以在药物制剂的制造中使用的崩解剂则 没有特别限制，可以使用各种崩解剂。作为这种崩解剂，例如可适当使用药物添加物辞典 [日本药物添加剂协会，药事日报社(2007年)]中记载的崩解剂。作为崩解剂，例如可使用 羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、甲基纤维素等纤维素类；交 联聚维酮等。从快速崩解和方便饮用(口感良好)的观点考虑，优选使用交联聚维酮。崩 解剂的配合量在片剂中优选为1 10质量％优选、更优选为2 6质量％。根据需要，本发明的口腔内迅速崩解性片剂可以配合能在药物制剂的制造中使用 的添加物。具体而言，可以使用药物添加物辞典[日本药物添加剂协会，药事日报社(2007 年)]中记载的添加物，例如，作为润滑剂可列举硬脂酸及其金属盐类、以及滑石粉、轻质无 水硅酸、含水二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯等；作为甘味剂可列举糖类、糖醇类、阿斯巴甜、糖精 及其盐类、甘草酸及其盐类、甜菊素、以及乙酰氨基磺酸钾等；作为矫味剂可列举柠檬酸、柠 檬酸钠、琥珀酸酸、酒石酸以及富马酸等；作为着色剂可列举三氧化二铁、黄色三氧化二铁、 焦糖、核黄素以及铝色淀等；作为香料可列举薄荷醇和橙油等。在本发明的口腔内迅速崩解性片剂的制备中，经被覆的含有咪达那新的造粒物或 咪达那新颗粒与含有赋形剂和崩解剂的组合物混合。相对于经被覆的含有咪达那新的造粒 物或咪达那新颗粒1质量份，含有赋形剂和崩解剂的组合物的量例如为1 50质量份，优 选为3 25质量份。经被覆的含有咪达那新的造粒物或咪达那新颗粒与含有赋形剂和崩解剂的组合 物，例如可在V字型混合机、金刚石混合机(diamond mixer)、鼓式混合机等装置中进行混合。然后，对由此制成的混合物进行压缩成形，制备本发明的口腔内迅速崩解性片剂。压缩成形例如可以适宜地使用旋转式压片机等压片机进行。但是，本发明的口腔 内迅速崩解性片剂的形状只要不会损害本发明的效果则没有特别限制。例如，可以制为中 空、多角形和凹型等特殊形状。另外，为了增加片剂在舌头上的接触面积，使口腔内的水分 迅速浸透到片剂内部，从而提高口腔内速崩解性，可以减少片剂的厚度、增大片剂的直径成 形为扁平状的片剂。
压缩成形的压力，例如可为300 2000kg、优选为600 1000kg，可以在室温、 60% RH下进行。以下，列举实施例、比较例和试验例对本发明进行更具体的说明。含有咪达那新的造粒物和涂层颗粒的评价方法如下所示。[粒度分布测定]使用筛式粒度分布测定器(ATM，>二 7々〉7夕一)，采用开孔 为 75、106、150、180、212、355μπι 的筛进行测定。另外，通过粒度分布测定计算出平均粒径(50%直径)。口腔内迅速崩解性片剂的评价方法的评价方法如下所示。[硬度试验]使用片剂硬度计(R田精工社制)进行测定。用5片进行试验，求出 其平均值。[崩解试验]使用崩解试验机(富山产业社制)进行测定。用6片进行试验，求出 其平均值。试验液使用水，测定到片剂完全崩解并溶解为止的时间。应以说明，以下的实施例和比较例中所使用的以商品名表示的化合物如下所述。1.商品名Starch 1500G(日本力，- > )部分α化淀粉2.商品名CEOLUS ΡΗ-301和ΡΗ_102(旭化成夕S力X )结晶纤维素3.商品名 Kollidon 90F(BASF)聚维酮4.商品名EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co. KG)甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁 酯_甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E5.商品名HPC-SSL(日本曹达)羟丙基纤维素6.商品名 Neusilin US2 (富士化学工业)正硅铝酸镁(magnesium metasilicate aluminate)7.商品名硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)8.商品名 PEARLIT0L(R0QUETTE JAPAN) :D_ 甘露醇9.商品名 Kollidon CL-F(BASF)交联聚维酮10.商品名 Polyplasdone XL-IO(ISP)交联聚维酮11.商品名 CARPREX#67 (DSL ” \ )含水二氧化硅12.商品名ETHOCEL 7Premium(日进化成)乙基纤维素13.商品名TC-5RW(信越化学)羟丙基甲基纤维素14.商品名AEA(三共，λ 7 r V > )聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯15.商品名 Kollidon 25 (BASF)聚维酮实施例1将咪达那新4. 0g、Kollidon 90F(BASF)2g 溶解到纯水 118. 2g、乙醇 275. 8g 的 混合溶液中。将Starch 1500G(日本力，二 > ) 394g装入旋转流动床造粒机(夕· ^卜> 制、NQ-160)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度 70°C )，得到含有咪达那新的造粒物。另外，将胃溶性高分子、EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co. KG)60g、硬脂酸镁(植物 性)(太平化学产业)30g溶解到纯水273g、乙醇637g的混合溶液中。将含有咪达那新的造粒物300g装入旋转流动床造粒机(Ψ ^卜 >制、NQ-160)中， 采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量20g/min、喷雾气压0. 15MPa、给气温度80°C )，得到涂层
6被覆颗粒。再将该涂层被覆颗粒5. 2g 与 PEARLIT0L(R0QUETTE JAPAN) 63. 76g、Kollidon CL-F (BASF) 2. 16g及CARPREX#67 (DSL ” W ) 0. 16g混合，然后加入硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)0. 72g并混合，之后使用单冲压片机在压片压力670kg下制成每片含有咪 达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度5. Ikg (η = 5)。实施例2将咪达那新25. 0g、Kollidon 90F(BASF) 12. 5g 溶解到纯水 738. 75g、乙醇 1723. 75g的混合溶液中。将Starch 1500G(日本力，二 > )4962. 5g装入流动床造粒 机(7 口 4 >卜产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气 压0.3MPa、给气温度70°C )，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径128 μ m)。另外，将 EUDRAGITEPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解到 纯水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合溶液中。将含有咪达那新的造粒物3750g装入流动床造 粒机(7 口 4 >卜产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气 压0. 3MPa、给气温度80°C )，得到涂层颗粒(平均粒径117 μ m)。再将该涂层颗粒2600g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN) 14640g、Kollidon CL-F (BASF) 540g和CARPREX#67 (DSL ” Y " > ) 40g混合，然后加入硬脂酸镁(植物性)(太 平化学产业)180g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力9kN下制成每片含有咪达那 新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度5. 6kg(η = 5)、崩解时间12秒(η = 6)。实施例3将咪达那新20. Og、Kollidon 90F(BASF)IO. Og 溶解到纯水 591g、乙醇 1379g 的 混合溶液中。将Starch 1500G(日本力，^ > ) 4970g装入流动床造粒机(7 π彳 > 卜产 业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温度 700C )，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径124μ m)。另外，将EUDRAGIT EPO (RohmGmbH & Co.KG)750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解到纯水3412. 5g、乙醇 7962. 5g的混合溶液中。将含有咪达那新的造粒物3750g装入流动床造粒机(7 α 4 >卜 产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温 度80°C )，得到涂层颗粒(平均粒径120 μ m)。再将该涂层颗粒3250g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN) 13990g、Kollidon CL-F (BASF) 540g和CARPREX#67 (DSL ” Y " > ) 40g混合，然后加入硬脂酸镁(植物性)(太 平化学产业)180g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力9kN下制成每片含有咪达那 新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度4. 9kg(η = 5)、崩解时间10秒(η = 6)。实施例4将咪达那新16. 7g、Kollidon 90F(BASF) 8. 3g 溶解到纯水 483. 5g、乙醇 1151. 5g 的混合溶液中。将Starch 1500G(日本力，^ > )4975g装入流动床造粒机(7 α彳 > 卜 产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温 度70°C )，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径119μπι)。另外，将EUDRAGITEPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解到纯水3412. 5g、乙醇 7962. 5g的混合溶液中。将含有咪达那新的造粒物3750g装入流动床造粒机(7 α 4 >卜 产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温
7度80°C )，得到涂层颗粒(平均粒径115 μ m)。再将该涂层颗粒3900g、PEARLIT0L(R0QUETTE JAPAN) 13340g、Kollidon CL-F (BASF) 540g和CARPREX#67 (DSL ” Y " > ) 40g混合，然后加入硬脂酸镁(植物性)(太 平化学产业)180g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力9kN下制成每片含有咪达那 新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度5. 2kg(η = 5)、崩解时间16秒(η = 6)。实施例5将咪达那新25. Og、Kollidon 90F(BASF) 12. 5g 溶解到纯水 738. 75g、乙醇 1723. 75g 的混合溶液中。将 Starch 1500G(日本力 7 ^ > ) 2500g 和 CEOLUS PH_301(旭化 成夕彡力斤^；' ) 2462. 5g装入流动床造粒机(7 α 4 >卜产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布 该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温度70°C )，得到含有咪达那新的造粒 物(平均粒径85μπι)。另外，将 EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH &Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物 性)(太平化学产业)375g溶解到纯水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合溶液中。将含有咪达 那新的造粒物3750g装入流动床造粒机(7 π 4 >卜产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布该 溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温度80°C )，得到涂层颗粒(平均粒径 118 μ m)。再将该涂层颗粒2600g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN) 14640g、Kollidon CL-F (BASF) 540g和CARPREX#67 (DSL ” Y " > ) 40g混合，然后加入硬脂酸镁(植物性)(太 平化学产业)180g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力7. 7kN下制成每片含咪达那 新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度5. 2kg(η = 5)、崩解时间12秒(η = 6)。实施例6将咪达那新25. Og,EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 125g和硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)62. 5g溶解到纯水915g、乙醇1372. 5g的混合溶液中。将Starch 1500G(日 本力，二 > )4787. 5g装入流动床造粒机(7 α 4 >卜产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布 该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MPa、给气温度70°C )，得到含有咪达那新的造粒 物(平均粒径115μπι)。另外，将 EUDRAGIT EPO(RohmGmbH & Co. KG)940g、硬脂酸镁(植 物性)(太平化学产业)470g溶解到纯水5702. 8g、乙醇8554. 2g的混合溶液中。将含有咪 达那新的造粒物4700g装入流动床造粒机(7 π 4 >卜产业制、FL-5)内，采用顶喷法涂布 该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾气压0. 3MP a、给气温度80°C )，得到涂层颗粒(平均粒 径:123ym)。再将该涂层颗粒2600g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN) 14640g、Kollidon CL-F (BASF) 540g和CARPREX#67 (DSL ” Y " > ) 40g混合，然后加入硬脂酸镁(植物性)(太 平化学产业)180g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力8. 6kN下制成每片含有咪达 那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度5. 6kg (η = 5)、崩解时间12秒(η = 6)。比较例1将咪达那新4. Og、Kollidon 90F(BASF) 2g溶解到纯水197g、乙醇197g的混合溶液 中。将Starch 1500G(日本力7 二 > ) 394g装入旋转流动床造粒机(夕· >卜 > 制、NQ-160) 内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度50°C)，得到含 有咪达那新的造粒物(平均粒径134μπι)。
再将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 Polyplasdone XL-IO (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSL ” \ ) Ig 混合，然后加入硬脂酸镁 (植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力800kg下制成 每片含有咪达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度4. 7kg(η = 5)。比较例2将咪达那新4. 0g、Kollidon 90F(BASF)4g溶解到纯水196g、乙醇196g的混合溶 液中。将PEARLITOL (ROQUETTE JAPAN) 392g装入旋转流动床造粒机(义 > 卜 >制、NQ-160) 内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度50°C)，得到含 有咪达那新的造粒物。再将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 Polyplasdone XL-IO (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSL ” \ ) Ig 混合，然后加入硬脂酸镁 (植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力IOOOkg下制成 每片含咪达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度7. 2kg(η = 5)。比较例3将咪达那新2. Og溶解到纯水100g、乙醇IOOg的混合溶液中。将NeusiIin US2 (富 士化学工业)200g装入旋转流动床造粒机(夕^卜 >制、NQ-160)内，采用顶喷法涂布该溶 液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度50°C )，得到含有咪达那新的造粒物。再将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 Polyplasdone XL-IO (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSL ” \ ) Ig 混合，然后加入硬脂酸镁 (植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力700kg下制成 每片含咪达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度7. 2kg(η = 5)。比较例4将咪达那新4. Og、Polyplasdone XL-IO (ISP) 40g 溶解到纯水 178g、乙醇 178g 的 混合溶液中。将Starch 1500G(日本力，二 > ) 356g装入旋转流动床造粒机(夕· ^卜> 制、NQ-160)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度 50°C )，得到含有咪达那新的造粒物。再将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 Polyplasdone XL-IO (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSL ” \ ) Ig 混合，然后加入硬脂酸镁 (植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力850kg下制成 每片含咪达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度4. 8kg(η = 5)。比较例5将咪达那新4. Og、HPC-SSL(日本曹达)40g溶解到纯水178g、乙醇178g的混 合溶液中。将Starch 1500G(日本力，二 > ) 356g装入旋转流动床造粒机(夕卜> 制、NQ-160)内，采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度 50°C )，得到含有咪达那新的造粒物。再将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 Polyplasdone XL-IO (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSL ” \ ) Ig 混合，然后加入硬脂酸镁 (植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力IOOOkg下制成 每片含咪达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度6. 7kg(η = 5)。
比较例6将咪达那新3. 0g、Kollidon 90F(BASF)9g溶解到纯水144g、乙醇144g的混合溶液 中。将Polyplasdone XL-10 (ISP) 288g装入旋转流动床造粒机(夕^卜 >制、NQ-160)内， 采用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾气压0. IMPa、给气温度50°C )，得到含有 咪达那新的造粒物。再将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 Polyplasdone XL-IO (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSL ” \ ) Ig 混合，然后加入硬脂酸镁 (植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合，之后使用旋转式压片机在压片压力IOOOkg下制成 每片含咪达那新0. Img的ISOmg的片剂。所得的片剂显示出硬度6. 7kg(η = 5)。试验例1对实施例1 6和比较例1 6的制剂实施光稳定性试验。D65LAMP4500LxX约 12日的分解物生成量的结果如表1所示。应予说明，分解物的定量通过液相色谱法(HPLC 法)来进行评价。HPLC 法色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶(平均粒径5 μ m，内径4. 6mm X长度250mm) ( ^ 一工A寸^工> 7株式会社商品名Inertsil 0DS-3)A液向烯磷酸(1 — 200)中加入二乙胺，将pH值调整至6. O。B液液相色谱用乙腈C液液相色谱用甲醇流动相改变A液、B液和C液的混合比控制浓度梯度。检测器UV测定波长220nm[表1]
权利要求
口腔内迅速崩解性片剂，其特征在于包含(1)用聚维酮或胃溶性高分子被覆的、含有咪达那新的造粒物或者咪达那新颗粒、与(2)含有赋形剂和崩解剂的组合物的混合物，且所述混合物被压缩成形。
2.权利要求1所述的口腔内迅速崩解性片剂，其中所述胃溶性高分子为甲基丙烯酸氨 基烷基酯共聚物。
3.权利要求1或2所述的口腔内迅速崩解性片剂，其中所述造粒物含有赋形剂和粘合剂。
全文摘要
本发明提供光稳定性优异的含有咪达那新的口腔内迅速崩解性片剂。其含有(1)用聚维酮或胃溶性高分子被覆的、含有咪达那新的造粒物或者咪达那新颗粒、与(2)含有赋形剂和崩解剂的组合物，且所述组合物被压缩成形。
文档编号A61K31/4164GK101983054SQ20098011183
公开日2011年3月2日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年1月31日
发明者石崎敏广, 青木芳延 申请人:杏林制药株式会社
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