提高abca-1的化合物及其用途的制作方法
专利名称：提高abca-1的化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及对提高哺乳动物中细胞ABCA-I产量有用的化合物，并涉及在治疗冠 状动脉疾病中使用这样的化合物的方法。本发明也涉及含有这样的化合物的药物组合物。
背景技术：
胆固醇是高等生物体生长和存活所必需的。它是调节真核细胞膜流动性的脂质， 并且是类固醇激素如孕酮、睾酮等的前体。胆固醇可从饮食中获得，或可在肝和肠中内部合 成。胆固醇通过脂蛋白在体液中转运到特定靶，其中脂蛋白可根据增大的密度进行分类。例 如，低密度脂蛋白胆固醇(LDL)负责将胆固醇转运至肝和转运出肝，并转运至外周组织细 胞，在这里LDL受体结合LDL，并介导它进入细胞。尽管胆固醇对哺乳动物中的许多生物学过程是必不可少的，但升高的LDL胆固醇 血清水平是不期望的，因为已知它们促进整个身体动脉中的动脉粥样硬化斑块的形成，这 可导致，例如，冠状动脉疾病的发展。相反地，基于人临床数据和动物模型系统，已发现升高 的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平可阻止冠脉疾病的发展。一般地，过多的胆固醇通过高密度脂蛋白(HDL)参与的过程从身体除去。胆固 醇通过两个过程中的一个从细胞流出-要么通过被动转移到成熟的HDL，要么通过主动转 移到载脂蛋白A-I。后一个过程是通过称为ATP结合盒转运体1 (ABC-1，或可替换地称为 ABCA-1)的蛋白介导。在后一个过程中，贫脂(lipid-p00r)HDL前体获得磷脂和胆固醇，这 导致成熟的HDL颗粒的血浆水平增大。HDL胆固醇最终在称为“胆固醇逆向转运”的过程中 被转运到肝，在这里它要么被再循环，要么作为胆汁被排泄。旨在降低动脉中动脉粥样硬化斑块形成风险的一种治疗方法涉及降低血浆脂 质水平。这样的方法包括改变饮食，和/或用药物治疗，其中的药物为例如纤维酸的衍 生物(氯贝丁酯(clofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)和非诺贝特(fenofibrate)), 烟酸和HMG-CoA还原酶抑制剂，例如美非诺林(mevinolin)、美伐他汀(mevastatin)、普 伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)禾口洛伐他汀 (Iovastatin)，它们要么通过抑制胆固醇的细胞内合成，要么通过抑制经由LDL受体的摄 入而降低血浆LDL胆固醇水平。另外，胆汁酸结合树脂，例如消胆胺(cholestyrine)、考来 替泊(colestipol)和普罗布可(probucol)通过降低肠道吸收和增大肝中LDL-胆固醇的 分解代谢来减少LDL-胆固醇的水平。期望提供旨在降低动脉中形成动脉粥样硬化斑块风险的替换疗法，尤其对于缺乏 经HDL途径从动脉壁除去胆固醇能力的个体。假定HDL水平一般与ABCA-I的表达有关，增 大HDL水平的一种方法增大ABCA-I的表达。因此，期望提供这样的化合物，其是哺乳动物 中ABCA-I表达的有效刺激物，从而增大胆固醇的流出和提高血液中HDL胆固醇的水平。这
4将对治疗以低HDL水平为特征的各种疾病状态的治疗有用，特别是对于冠状动脉疾病的治
疗有用。 应当注意，已表明，提高巨噬细胞中ABCA-I的生产可局部降低冠状动脉中胆固醇 的沉积，而没有显著提高血浆HDL胆固醇。在这种情况下，即使在没有增加HDL胆固醇的情 况下，提高ABCA-I表达也是有利的。因此，如本文中描述的本发明的典型实例提供了这样的化合物，其提高ABCA-I基 因的细胞表达和/或提高ABCA-I蛋白表达，从而增大血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)
的水平并降低哺乳动物中的脂质水平。在具体的实施方式中，本发明涉及式I的化合物
权利要求
一种治疗哺乳动物的疾病状态的方法，所述哺乳动物的疾病状态可通过用能够增加ABCA 1表达的药剂治疗而被减轻，所述方法包括向需要其的哺乳动物给予治疗有效剂量的式I的化合物式I其中R是氢或低级烷基；R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；或R和YR1和与它们相连的氮原子一起表示可选取代的杂环基；R2是氢、卤素、三氟甲基、酰基、或氰基；R3是可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂环基；R4和R5独立地是氢或酰基；以及X和Y独立地为共价键或可选取代的亚烷基；前提条件是，当R1是甲基且Y是共价键时，当X是亚甲基或亚乙基时，R3不能为苯基。FPA00001233334900011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R3是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，R、R2、R4和R5都是氢。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，R3是可选取代的芳基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，R1是可选取代的环烷基，X是共价键，而R3是可 选取代的苯基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，Y是共价键，R1是可选取代的环戊基而R3是被卤 素或烷基取代的苯基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2-氟苯基，S卩(4S， 5S，2R，3R)-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]_2_ {6-[ (2-羟基环戊基)氨基]-嘌呤-9-基}四 氢呋喃_3，4-二醇。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是3-氟苯基，即 2- {6-[ ((1R，2R) -2-羟基环戊基)氨基]-嘌呤-9-基} (4S，5S，2R，3R) -5-[ (3-氟苯基硫 基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2-氯苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤_9_基} (4S，5S，2R，3R) _5_[ (2-氯苯基硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2，4-二氟苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(45，55，2札31 )-5-[(2，4-二氟苯基 硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
11.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是4-氯苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基} (4S，5S，2R，3R) _5_[ (4-氯苯基硫基) 甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
12.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是4-氟苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基} (4S，5S，2R，3R) _5_[ (4-氟苯基硫基) 甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
13.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2，6-二甲基苯基， 即 2-{6-[((1札21 )-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(45，55，21 ，310-5-[(2，6-二甲基 苯基硫基)甲基]四氢呋喃_3，4-二醇。
14.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2-甲苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基} (4S，5S，2R，3R)-5-[(2-甲基苯基硫 基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
15.根据权利要求4所述的方法，其中，Y是可选取代的低级亚烷基，R1和R3都是可选 取代的苯基，而X是共价键。
16.根据权利要求4所述的方法，其中，X和Y都是共价键，R1是可选取代的烷基或可 选取代的苯基，而R3是可选取代的苯基。
17.根据权利要求3所述的方法，其中，R3是可选取代的杂芳基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，X和Y都是共价键，R1是可选取代的环烷基， 而R3是可选取代的1，3-噻唑-2-基。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，Y是低级亚烷基，R1是可选取代的环烷基或可 选取代的苯基，而R3是可选取代的1，3-噻唑-2-基。
20.根据权利要求1所述的方法，其中，所述疾病状态是选自糖尿病、胰岛素抵抗、血脂 异常、冠状动脉疾病和炎症中的至少一种病症。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述疾病状态是冠状动脉疾病。
全文摘要
本申请公开了一种对治疗各种疾病状态，特别是胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、冠状动脉疾病和炎症有用的新的式(1)化合物。本发明的化合物升高ABCA-1基因的细胞表达以及增加ABCA-1蛋白水平，这可导致哺乳动物，特别是人的血浆中HDL水平的升高。式I
文档编号A61K31/7076GK101983062SQ200980111878
公开日2011年3月2日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月7日
发明者杰弗里·奇泽姆, 路易斯·贝拉尔迪内利, 阿尔温德·达尔拉 申请人:吉利德帕洛阿尔托股份有限公司
技术领域：
本发明涉及对提高哺乳动物中细胞ABCA-I产量有用的化合物，并涉及在治疗冠 状动脉疾病中使用这样的化合物的方法。本发明也涉及含有这样的化合物的药物组合物。
背景技术：
胆固醇是高等生物体生长和存活所必需的。它是调节真核细胞膜流动性的脂质， 并且是类固醇激素如孕酮、睾酮等的前体。胆固醇可从饮食中获得，或可在肝和肠中内部合 成。胆固醇通过脂蛋白在体液中转运到特定靶，其中脂蛋白可根据增大的密度进行分类。例 如，低密度脂蛋白胆固醇(LDL)负责将胆固醇转运至肝和转运出肝，并转运至外周组织细 胞，在这里LDL受体结合LDL，并介导它进入细胞。尽管胆固醇对哺乳动物中的许多生物学过程是必不可少的，但升高的LDL胆固醇 血清水平是不期望的，因为已知它们促进整个身体动脉中的动脉粥样硬化斑块的形成，这 可导致，例如，冠状动脉疾病的发展。相反地，基于人临床数据和动物模型系统，已发现升高 的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平可阻止冠脉疾病的发展。一般地，过多的胆固醇通过高密度脂蛋白(HDL)参与的过程从身体除去。胆固 醇通过两个过程中的一个从细胞流出-要么通过被动转移到成熟的HDL，要么通过主动转 移到载脂蛋白A-I。后一个过程是通过称为ATP结合盒转运体1 (ABC-1，或可替换地称为 ABCA-1)的蛋白介导。在后一个过程中，贫脂(lipid-p00r)HDL前体获得磷脂和胆固醇，这 导致成熟的HDL颗粒的血浆水平增大。HDL胆固醇最终在称为“胆固醇逆向转运”的过程中 被转运到肝，在这里它要么被再循环，要么作为胆汁被排泄。旨在降低动脉中动脉粥样硬化斑块形成风险的一种治疗方法涉及降低血浆脂 质水平。这样的方法包括改变饮食，和/或用药物治疗，其中的药物为例如纤维酸的衍 生物(氯贝丁酯(clofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)和非诺贝特(fenofibrate)), 烟酸和HMG-CoA还原酶抑制剂，例如美非诺林(mevinolin)、美伐他汀(mevastatin)、普 伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)禾口洛伐他汀 (Iovastatin)，它们要么通过抑制胆固醇的细胞内合成，要么通过抑制经由LDL受体的摄 入而降低血浆LDL胆固醇水平。另外，胆汁酸结合树脂，例如消胆胺(cholestyrine)、考来 替泊(colestipol)和普罗布可(probucol)通过降低肠道吸收和增大肝中LDL-胆固醇的 分解代谢来减少LDL-胆固醇的水平。期望提供旨在降低动脉中形成动脉粥样硬化斑块风险的替换疗法，尤其对于缺乏 经HDL途径从动脉壁除去胆固醇能力的个体。假定HDL水平一般与ABCA-I的表达有关，增 大HDL水平的一种方法增大ABCA-I的表达。因此，期望提供这样的化合物，其是哺乳动物 中ABCA-I表达的有效刺激物，从而增大胆固醇的流出和提高血液中HDL胆固醇的水平。这
4将对治疗以低HDL水平为特征的各种疾病状态的治疗有用，特别是对于冠状动脉疾病的治
疗有用。 应当注意，已表明，提高巨噬细胞中ABCA-I的生产可局部降低冠状动脉中胆固醇 的沉积，而没有显著提高血浆HDL胆固醇。在这种情况下，即使在没有增加HDL胆固醇的情 况下，提高ABCA-I表达也是有利的。因此，如本文中描述的本发明的典型实例提供了这样的化合物，其提高ABCA-I基 因的细胞表达和/或提高ABCA-I蛋白表达，从而增大血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)
的水平并降低哺乳动物中的脂质水平。在具体的实施方式中，本发明涉及式I的化合物
权利要求
一种治疗哺乳动物的疾病状态的方法，所述哺乳动物的疾病状态可通过用能够增加ABCA 1表达的药剂治疗而被减轻，所述方法包括向需要其的哺乳动物给予治疗有效剂量的式I的化合物式I其中R是氢或低级烷基；R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；或R和YR1和与它们相连的氮原子一起表示可选取代的杂环基；R2是氢、卤素、三氟甲基、酰基、或氰基；R3是可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂环基；R4和R5独立地是氢或酰基；以及X和Y独立地为共价键或可选取代的亚烷基；前提条件是，当R1是甲基且Y是共价键时，当X是亚甲基或亚乙基时，R3不能为苯基。FPA00001233334900011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R3是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，R、R2、R4和R5都是氢。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，R3是可选取代的芳基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，R1是可选取代的环烷基，X是共价键，而R3是可 选取代的苯基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，Y是共价键，R1是可选取代的环戊基而R3是被卤 素或烷基取代的苯基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2-氟苯基，S卩(4S， 5S，2R，3R)-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]_2_ {6-[ (2-羟基环戊基)氨基]-嘌呤-9-基}四 氢呋喃_3，4-二醇。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是3-氟苯基，即 2- {6-[ ((1R，2R) -2-羟基环戊基)氨基]-嘌呤-9-基} (4S，5S，2R，3R) -5-[ (3-氟苯基硫 基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2-氯苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤_9_基} (4S，5S，2R，3R) _5_[ (2-氯苯基硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2，4-二氟苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(45，55，2札31 )-5-[(2，4-二氟苯基 硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
11.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是4-氯苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基} (4S，5S，2R，3R) _5_[ (4-氯苯基硫基) 甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
12.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是4-氟苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基} (4S，5S，2R，3R) _5_[ (4-氟苯基硫基) 甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
13.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2，6-二甲基苯基， 即 2-{6-[((1札21 )-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(45，55，21 ，310-5-[(2，6-二甲基 苯基硫基)甲基]四氢呋喃_3，4-二醇。
14.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2-甲苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基} (4S，5S，2R，3R)-5-[(2-甲基苯基硫 基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
15.根据权利要求4所述的方法，其中，Y是可选取代的低级亚烷基，R1和R3都是可选 取代的苯基，而X是共价键。
16.根据权利要求4所述的方法，其中，X和Y都是共价键，R1是可选取代的烷基或可 选取代的苯基，而R3是可选取代的苯基。
17.根据权利要求3所述的方法，其中，R3是可选取代的杂芳基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，X和Y都是共价键，R1是可选取代的环烷基， 而R3是可选取代的1，3-噻唑-2-基。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，Y是低级亚烷基，R1是可选取代的环烷基或可 选取代的苯基，而R3是可选取代的1，3-噻唑-2-基。
20.根据权利要求1所述的方法，其中，所述疾病状态是选自糖尿病、胰岛素抵抗、血脂 异常、冠状动脉疾病和炎症中的至少一种病症。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述疾病状态是冠状动脉疾病。
全文摘要
本申请公开了一种对治疗各种疾病状态，特别是胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、冠状动脉疾病和炎症有用的新的式(1)化合物。本发明的化合物升高ABCA-1基因的细胞表达以及增加ABCA-1蛋白水平，这可导致哺乳动物，特别是人的血浆中HDL水平的升高。式I
文档编号A61K31/7076GK101983062SQ200980111878
公开日2011年3月2日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月7日
发明者杰弗里·奇泽姆, 路易斯·贝拉尔迪内利, 阿尔温德·达尔拉 申请人:吉利德帕洛阿尔托股份有限公司
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