以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法
专利名称：以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法
技术领域：
本发明涉及以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法。
背景技术：
咪达那新是具有毒蕈碱受体M3和Ml拮抗作用的化合物(专利文献1)，其被用作 膀胱过度活动症治疗药物(非专利文献1)。以咪达那新为主成分的制剂处方已知有含有咪 达那新的口服固体制剂、透皮吸收剂等(专利文献2、3)。专利文献2记载了由于咪达那新制剂对光不稳定，因而通过使用含有氧化钛和三 氧化二铁的涂液被覆片剂来谋求光稳定化的技术内容。但是，专利文献2是通过将咪达那 新的造粒物压片后，实施涂覆来得到产品，对于口腔内速崩片没有公开。另外，专利文献3是透皮吸收型的制剂，其与口腔内速崩片的剂型不同。专利文献4和5公开了 口服型制剂的制造方法。但是，专利文献4和5的制剂涉 及缓释性剂型的制造方法，在专利文献4的剂型中，使用了凝胶形成物质，使用这种凝胶形 成物质形成的片剂不能成为崩解性片剂。另外，专利文献5的制剂，没有记载通过在造粒时 使用40质量％以上的淀粉作为赋形剂，并将咪达那新进行造粒，由此可以大幅度提高光稳 定性。另一方面，以改善患者的Q0L(Quality of life)为目的，进行了制剂学方面的研 究，制剂开发得以盛行，口腔内速崩性片剂是开发最多的制剂。口腔内速崩片即使用口腔内 的少量唾液也可以瞬时崩解，从而易于服用，其对于普通片剂难以下咽的老年人或幼儿是 最佳的制剂。另外，由于没有水也可以服用，因此还有服用场所或时间没有限制的优点。但是，口腔内速崩片难以在保持崩解性的同时对片剂进行氧化钛·三氧化二铁涂 覆，对于以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片尚无报道。非专利文献llBioorg. Med. Chem.，1999 年、第 7 卷、1151-1161 页专利文献1特开平7-215943号公报专利文献2W001/34147A1说明书专利文献31W02006/082888A1说明书专利文献4W02005/011682A1说明书专利文献51W02006/0808481A1说明书
发明内容
本发明提供光稳定性和含量均一性优异的含有咪达那新的口腔内速崩片的制造 方法。本发明人为了解决上述课题进行了努力研究，结果发现通过将含有咪达那新的造 粒物用涂剂被覆，同时调节造粒物中咪达那新和淀粉的含量，可以制造片剂的光稳定性、含 量均一性优异的口腔内速崩片，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及口腔内速崩片的制造方法，其特征在于，具有以下工序
3
(A)通过将咪达那新与淀粉一起进行造粒，制造咪达那新的浓度为0. 001 3质 量％、且淀粉的浓度为40 99. 999质量％的造粒物的工序；(B)将工序(A)的造粒物用非纤维素系涂剂被覆的工序；(C)将工序(B)的造粒物与赋形剂和崩解剂混合，并进行压缩成形的工序。根据本发明，可以简便地制造光稳定性和含量均一性优异的含有咪达那新的口腔 内速崩片。
具体实施例方式以下，对本发明进行详细地说明。在本说明书中，口腔内速崩片是指固形医药制剂，其在口腔内于唾液的存在下、在 无咀嚼的情况下在约90秒、优选约60秒、进而优选比40秒短的时间内发生崩解。作为本发明口腔内速崩解性片剂中的有效成分的咪达那新是4-(2_甲基-1-咪唑 基)-2，2-二苯基丁酰胺，其属于对膀胱具有选择性抗胆碱作用的尿频·尿失禁治疗药物。 含在口腔内崩解性片剂中的咪达那新的含量优选在1片中为0. 05 0. 8mg，进而优选为 0. 1 0. 2mg。在本发明的方法中，首先，将咪达那新与淀粉一起造粒。根据需要，可以适当并用 其他赋形剂或粘合剂等。特别地，通过使用淀粉作为赋形剂，与其他赋形剂、例如D-甘露醇 或偏硅酸铝酸镁(magnesiummetasilicate aluminate)等相比，可以得到优异的光稳定性。咪达那新的量基于造粒物的质量，为0. 001 3质量％。下限值优选为0. 005质 量%，更优选0. 01质量％以上，进而更优选0. 05质量％以上，尤其优选0. 1质量％以上，特 别优选0. 2质量％以上。上限值从含量均一性的角度考虑，优选为2质量％以下，更优选1 质量％以下，进而更优选0. 8质量％以下，特别优选0. 6质量％以下。淀粉的量基于造粒物的质量，为40 99. 999质量％，优选50 99. 95质量％，进 而优选60 99. 9质量％，特别优选70 99. 8质量％。淀粉的量在该范围内，所得口腔内 速崩片可以得到优异的光稳定性。从光稳定性的角度考虑，优选淀粉是部分α化淀粉。根据需要，作为与淀粉并用的其他赋形剂，可以列举例如乳糖、葡萄糖等糖类、结 晶纤维素等纤维素类等。另外，粘合剂可以列举例如结晶纤维素、或糖类、糊精、羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、明胶、普鲁兰多糖(pullulan)等。含有咪达那新的造粒物可以通过例如干式造粒法、搅拌造粒法、挤压造粒法、流化 床造粒法、转动流化床造粒法、喷雾造粒法等造粒法进行制备。造粒法可以优选列举流化床 造粒法、或转动流化床造粒法。造粒物的平均粒径例如为0. 1 350 μ m,优选为50 200 μ m。只要不损害本发 明的效果，造粒物可以适当配合医药品成分、淀粉等赋形剂或粘合剂以外的成分。另外，从医药品成分的稳定性、片剂的制造容易性的角度考虑，含有咪达那新的造 粒物也可以进行造粒后干燥。干燥法只要是可在医药品制剂的制造中使用的方法即可，没 有特别地限定。含有咪达那新的造粒物为了光稳定化，可以进而用非纤维素系涂剂被覆。作为可 在本发明中使用的非纤维素系涂剂，可以是水溶性涂剂、或疏水性涂剂、或胃溶性涂剂，还可以是肠溶性涂剂。水溶性涂剂可以优选列举例如聚乙烯吡咯烷酮等pH非依赖性涂剂。另外，疏水性涂剂可以优选列举例如硬脂醇、或聚甲丙烯酸铵酯 (ammonio-methacrylate) ·共聚物等。胃溶性涂剂可以优选列举例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、或聚乙烯基缩醛
二乙氨基乙酸酯等。肠溶性涂剂可以优选列举甲基丙烯酸共聚物(L、S)等。被覆造粒物的涂剂的量没有特别地限定，优选相对于造粒物1质量份为约 0. 001 10质量份、进而优选为约0. 01 1质量份、特别优选为约0. 05 0. 5质量份。使 用涂剂的被覆法只要是可在医药品制剂的制造中使用的方法即可，没有特别地限定。例如， 被覆法可以优选列举喷雾法、浸渍法、热熔融法等。并且，涂剂中根据需要也可以添加硬脂酸镁等润滑剂等。本发明的口腔内速崩片可以通过在含有咪达那新的被覆造粒物中配合赋形剂和 崩解剂，接着进行压缩成形而得到。这里配合的赋形剂只要如上述那样，可用于医药品制剂的制造即可，没有特别地 限定，例如可以使用在医药品添加物事典[日本医药品添加剂协会、药事日报社(2007年)] 中记载的物质。可以列举例如乳糖、葡萄糖等糖类、D-山梨糖醇、甘露醇等糖醇类、结晶纤 维素等纤维素类、部分α化淀粉、玉米淀粉等淀粉类等。优选糖醇。与造粒物混合的崩解剂只要可用于医药品制剂的制造即可，没有特别地限定，可 以适当使用例如在医药品添加物事典[日本医药品添加剂协会、药事日报社(2007年)]中 记载的物质。例如可以使用羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素 钠，甲基纤维素等纤维素类、交联聚乙烯吡咯烷酮等，从迅速的崩解性和饮用的容易性(口 感良好)的角度考虑，优选使用交联聚乙烯吡咯烷酮。与造粒物一起配合的赋形剂和崩解剂的量相对于被覆的含有咪达那新的造粒物1 质量份，例如为1 50质量份，优选为3 25质量份。在本发明中，当在被覆造粒物中混合赋形剂和崩解剂时，根据需要可以适当配合 可在医药品制剂的制造中使用的添加剂。具体来说，可以使用在医药品添加物事典[日本 医药品添加剂协会、药事日报社(2007年)]中记载的添加剂。例如，滑润剂可以优选列举 硬脂酸和其金属盐类、以及滑石、轻质无水硅酸、含水二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯等，甜味剂可 以优选列举糖类、糖醇类、阿斯巴特、糖精和其盐类、甘草酸和其盐类、甜菊(stevia)、以及 乙酰磺胺酸钾(Acesulfame Potassium)等，矫味剂可以优选列举枸橼酸、枸橼酸钠、琥珀 酸、酒石酸和富马酸等，着色剂可以优选列举三氧化二铁、黄色三氧化二铁、焦糖、核黄素和 铝色淀等，香料可以优选列举薄荷醇和橙子油等。在本发明中，成形片剂的形状只要不损害本发明的效果，就没有特别地限定。例如 可以形成中空、多边形和凹型等特殊形状。另外，为了增加片剂在舌头上的接触面积、使口 腔内水分迅速向片剂内部浸透而提高口腔内速崩解性，也可以成形为扁平状的片剂，该扁 平状的片剂是使片厚变薄、片径增大的片剂。添加成分的混合可以使用通常的混合法，例如可以使用V字型混合机、金刚石混 合机(diamond mixer)、鼓式混合机等装置等。压缩成形可以使用通常的压片法，可以使用例如旋转式压片机等。压缩成形的压力例如为300 2000kg，优选为600 1000kg，可以在室温、60% RH
的条件下进行。以下，列举本发明的实施例、比较例和试验例来进而具体地说明本发明。含有咪达那新的造粒物和涂层颗粒的评价方法如下所示。[粒度分布测定]利用筛式粒度分布测定器(ATM、SoniCShifter Co.，Ltd)，使用 网眼为75、106、150、180、212、355μπι的筛进行测定。另外，利用粒度分布测定算出平均粒径(50%直径)。
口腔内速崩片的评价方法如下所示。[硬度试验]使用片剂硬度计(R田精工社制)进行测定。用5片进行试验，以其 平均值表示。[崩解试验]使用崩解试验仪(富山产业社制)进行测定。用6片进行试验，以其 平均值表示。试验溶液使用水，测定片剂直至完全崩解并溶解的时间。并且，在以下实施例和比较例中使用的、以商品名表示的化合物如下所示(例如， 参照医药品添加物辞典2007(药事日报社发行)等)。1.商品名 Starch 1500G(Colorcon Japan, LLC)部分 α 化淀粉2.商品名 CEOLUS ΡΗ-301 和 PH-102 (ASAHIKASEI Chemicals Co.，Ltd.)结晶纤 维素3.商品名Kollidon 90F(BASF)聚乙烯吡咯烷酮4.商品名Kollidon25 (BASF)聚乙烯吡咯烷酮5.商品名EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co. KG)甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁 酯_甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物或者甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E6.商品名 EUDRAGIT L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG)干燥甲基丙烯酸共聚物 LD7.商品名EUDRAGIT RSPO(Rohm GmbH & Co. KG)丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲 酯_甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物或者甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS8.商品名硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)9.商品名 PEARLIT0L(R0QUETTE JAPAN) :D_ 甘露醇10.商品名Kollidon CL-F(BASF)交联聚乙烯吡咯烷酮11.商品名polyplasdone XL-IO(ISP)交联聚乙烯吡咯烷酮12.商品名 CARPREX#67 (DSL JAPAN CO.，LTD.)含水二氧化硅13.商品名AEA(Sankyo LifeTech Co.，Ltd.)聚乙烯基缩醛二乙氨基乙酸酯14.商品名ETH0CEL7Premium(日进化成)乙基纤维素15.商品名TC-5RW(信越化学)羟丙基甲基纤维素实施例1将咪达那新25. 0g、Kollidon90F(BASF)12. 5g 溶解在精制水 738. 75g、乙醇 1723. 75g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co. ,Ltd.、FL_5)中装入Starch 1500G (Colorcon Japan, LLC) 4962. 5g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min，喷 雾空气压0. 3MPa,供气温度70V )，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径128 μ m,淀粉 含量99. 25 质量％ )。另外，将 EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解在精制水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合液中。在流化床造 粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶 喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒 (平均粒径117μπι)。进而，将该涂覆颗粒2600g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN) 14640g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO. , LTD.) 40g 混合后，添加硬脂酸镁(植物 性)(太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以9kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为5. 6kg(η = 5)，崩解时间为12 秒(η = 6)。实施例2将咪达那新20. Og、Kollidon 90F(BASF) 10. Og 溶解在精制水 591g、乙醇 1379g 的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan, LLC) 4970g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾 空气压0. 3MPa、供气温度70°C )，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径124 μ m、淀粉含 量99.4 质量％)。另外，将 EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)375g溶解在精制水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合液中。在流化床造粒机 (FREUND Industry Co.，Ltd. ,FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂 布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒(平均 粒径:120ym)。进而，将该涂覆颗粒3250g、PEARLITOL (ROQUETTE JAPAN) 13990g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO. , LTD.) 40g 混合后，添加硬脂酸镁(植物 性)(太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以9kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为4. 9kg(η = 5)，崩解时间为10 秒(η = 6)。实施例3将咪达那新16. 7g、Kollidon 90F(BASF)8. 3g 溶解在精制水 483. 5g、乙醇 1151. 5g 的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan, LLC) 4975g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾 空气压0. 3MPa、供气温度70V )，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径119 μ m、淀粉含 量99. 5 质量％)。另外，将 EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)375g溶解在精制水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合液中。在流化床造粒机 (FREUND Industry Co.，Ltd. ,FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂 布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒(平均 粒径:115ym)。进而，将该涂覆颗粒3900g、PEARLITOL (ROQUETTE JAPAN) 13340g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO. , LTD.) 40g 混合后，添加硬脂酸镁(植物 性)(太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以9kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为5. 2kg(η = 5)，崩解时间为16 秒(η = 6)。
实施例4将咪达那新25. 0g、Kollidon 90F(BASF) 12. 5g 溶解在精制水 738. 75g、乙醇 1723. 75g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入 Starch 1500G (Colorcon Japan，LLC) 2500g和 CE0LUSPH-301 (ASAHIKASEI Chemicals Co., Ltd.) 2462. 5g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气 温度70°C)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径85μπκ淀粉含量50质量％)。另外， 将EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶 解在精制水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.， Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量 lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒(平均粒径118 μ m)。进而，将该涂覆颗粒2600g、PEARLIT0L(R0QUETTE JAPAN) 14640g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD. )40g 混合后，添加硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以7. 7kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为5. 2kg(η = 5)，崩解时间为12 秒(η = 6)。实施例5将咪达那新20. Og、Kollidon 90F(BASF) 10. Og 溶解在精制水 591g、乙醇 1379g 的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)2500g 禾口 CE0LUSPH—301(ASAHIKASEI Chemicals Co., Ltd. )2470g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量120g/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温 度70°C)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径80μπκ淀粉含量50质量％)。另外，将 EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解 在精制水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co., Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量 lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒(平均粒径123 μ m)。进而，将该涂覆颗粒3250g、PEARLIT0L(R0QUETTE JAPAN) 13990g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD. )40g 混合后，添加硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以7. 2kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为5. 5kg(η = 5)，崩解时间为15 秒(η = 6)。实施例6将咪达那新16. 7g、Kollidon 90F(BASF)8. 3g 溶解在精制水 483. 5g、乙醇 1151. 5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入 Starch 1500G (Colorcon Japan，LLC) 2500g和 CE0LUSPH-301 (ASAHIKASEI Chemicals Co., Ltd. )2475g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量160g/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温 度70°C)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径87μπκ淀粉含量50质量％)。另外，将 EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解 在精制水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co., Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒(平均粒径99 μ m)。进而，将该涂覆颗粒3900g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN) 13340g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD. )40g 混合后，添加硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以7. 2kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为5. 4kg(η = 5)，崩解时间为12 秒(η = 6)。实施例7将咪达那新25. Og、EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 125g 和硬脂酸镁(植物 性)(太平化学产业)62. 5g溶解在精制水915g、乙醇1372. 5g的混合液中。在流化床造粒机 (FREUND Industry Co.，Ltd.、FL_5)中装入 Starch 1500G (Colorcon Japan, LLC) 4787. 5g, 并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度70°C )，得到 含有咪达那新的造粒物(平均粒径115μπκ淀粉含量95.75质量％)。另外，将EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 940g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)470g溶解在精制水 5702. 8g、乙醇 8554. 2g 的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL_5) 中装入含有咪达那新的造粒物4700g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾 空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒(平均粒径123 μ m)。进而，将该涂覆颗粒2600g、PEARLITOL (ROQUETTE JAPAN) 14640g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD. )40g混合后，添加硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以8. 6kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为5. 6kg(η = 5)，崩解时间为12 秒(η = 6)。比较例1将咪达那新4. Og、Kollidon 90F(BASF)4g溶解在精制水196g、乙醇196g的混 合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入PEARLITOL (ROQUETTE JAPAN) 392g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾空气压0. IMPa、供气温度 50°C )，得到含有咪达那新的造粒物。进而，将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 polyplasdoneXL-10 (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSLJAPAN CO.，LTD.) Ig 混合后，添加硬脂酸 镁(植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合后，使用旋转式压片机以IOOOkg的压片压力制 作每1片含有0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为7. 2kg(η = 5)。比较例2将咪达那新4. 0g、polyplasdoneXL-10 (ISP) 40g 溶解在精制水 178g、乙醇 178g 的 混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入Starch 1500G (Colorcon Japan, LLC) 356g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾空气压0. IMPa、供气 温度50°C )，得到含有咪达那新的造粒物(淀粉含量89质量％ )。进而，将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 polyplasdoneXL-10 (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSLJAPAN CO.，LTD.) Ig 混合后，添加硬脂酸 镁(植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合后，使用旋转式压片机以850kg的压片压力制作 每1片含有0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为4. 8kg(η = 5)。
9
试验例1对实施例1 6的制剂实施光稳定性试验。在D65灯4500勒克司X约12天的 条件下，分解物的生成量的结果示于表1。并且，分解物的定量利用液相色谱法(HPLC^i) 进行评价。用％表示的数值越高，表明光稳定性越差。HPLC 法柱子十八烷基硅烷键合硅胶(平均粒径5μπι、内径4.6mmX长度250mm) (GL ScienceCo. , Ltd 商品名 Inertsil 0DS-3)A液在稀磷酸(1 — 200)中添加二乙胺，调节pH至6.0B液液相色谱用乙腈C液液相色谱用甲醇供液改变A液，B液和C液的混合比来控制浓度梯度检测器:UV测定波长220nm[表1]
权利要求
口腔内速崩片的制造方法，其特征在于，具有以下工序(A)通过将咪达那新与淀粉一起进行造粒，制造咪达那新的浓度为0.001～3质量％、且淀粉的浓度为40～99.999质量％的造粒物的工序；(B)将工序(A)的造粒物用非纤维素系涂剂被覆的工序；(C)将工序(B)的造粒物与赋形剂和崩解剂混合，进行压缩成形的工序。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，工序(B)中使用的涂剂是甲基丙烯酸氨基烷 基酯共聚物。
全文摘要
提供光稳定性优异的、含有咪达那新的口腔内速崩片。具有以下工序(A)通过将咪达那新与淀粉一起进行造粒，制造咪达那新的浓度为0.001～3质量％、且淀粉的浓度为40～99.999质量％的造粒物的工序；(B)将工序(A)的造粒物用非纤维素系涂剂被覆的工序；(C)将工序(B)中得到的被覆造粒物与赋形剂和崩解剂混合，进行压缩成形的工序。
文档编号A61K9/22GK101983055SQ20098011193
公开日2011年3月2日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年1月31日
发明者石崎敏广, 青木芳延 申请人:杏林制药株式会社
技术领域：
本发明涉及以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法。
背景技术：
咪达那新是具有毒蕈碱受体M3和Ml拮抗作用的化合物(专利文献1)，其被用作 膀胱过度活动症治疗药物(非专利文献1)。以咪达那新为主成分的制剂处方已知有含有咪 达那新的口服固体制剂、透皮吸收剂等(专利文献2、3)。专利文献2记载了由于咪达那新制剂对光不稳定，因而通过使用含有氧化钛和三 氧化二铁的涂液被覆片剂来谋求光稳定化的技术内容。但是，专利文献2是通过将咪达那 新的造粒物压片后，实施涂覆来得到产品，对于口腔内速崩片没有公开。另外，专利文献3是透皮吸收型的制剂，其与口腔内速崩片的剂型不同。专利文献4和5公开了 口服型制剂的制造方法。但是，专利文献4和5的制剂涉 及缓释性剂型的制造方法，在专利文献4的剂型中，使用了凝胶形成物质，使用这种凝胶形 成物质形成的片剂不能成为崩解性片剂。另外，专利文献5的制剂，没有记载通过在造粒时 使用40质量％以上的淀粉作为赋形剂，并将咪达那新进行造粒，由此可以大幅度提高光稳 定性。另一方面，以改善患者的Q0L(Quality of life)为目的，进行了制剂学方面的研 究，制剂开发得以盛行，口腔内速崩性片剂是开发最多的制剂。口腔内速崩片即使用口腔内 的少量唾液也可以瞬时崩解，从而易于服用，其对于普通片剂难以下咽的老年人或幼儿是 最佳的制剂。另外，由于没有水也可以服用，因此还有服用场所或时间没有限制的优点。但是，口腔内速崩片难以在保持崩解性的同时对片剂进行氧化钛·三氧化二铁涂 覆，对于以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片尚无报道。非专利文献llBioorg. Med. Chem.，1999 年、第 7 卷、1151-1161 页专利文献1特开平7-215943号公报专利文献2W001/34147A1说明书专利文献31W02006/082888A1说明书专利文献4W02005/011682A1说明书专利文献51W02006/0808481A1说明书
发明内容
本发明提供光稳定性和含量均一性优异的含有咪达那新的口腔内速崩片的制造 方法。本发明人为了解决上述课题进行了努力研究，结果发现通过将含有咪达那新的造 粒物用涂剂被覆，同时调节造粒物中咪达那新和淀粉的含量，可以制造片剂的光稳定性、含 量均一性优异的口腔内速崩片，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及口腔内速崩片的制造方法，其特征在于，具有以下工序
3
(A)通过将咪达那新与淀粉一起进行造粒，制造咪达那新的浓度为0. 001 3质 量％、且淀粉的浓度为40 99. 999质量％的造粒物的工序；(B)将工序(A)的造粒物用非纤维素系涂剂被覆的工序；(C)将工序(B)的造粒物与赋形剂和崩解剂混合，并进行压缩成形的工序。根据本发明，可以简便地制造光稳定性和含量均一性优异的含有咪达那新的口腔 内速崩片。
具体实施例方式以下，对本发明进行详细地说明。在本说明书中，口腔内速崩片是指固形医药制剂，其在口腔内于唾液的存在下、在 无咀嚼的情况下在约90秒、优选约60秒、进而优选比40秒短的时间内发生崩解。作为本发明口腔内速崩解性片剂中的有效成分的咪达那新是4-(2_甲基-1-咪唑 基)-2，2-二苯基丁酰胺，其属于对膀胱具有选择性抗胆碱作用的尿频·尿失禁治疗药物。 含在口腔内崩解性片剂中的咪达那新的含量优选在1片中为0. 05 0. 8mg，进而优选为 0. 1 0. 2mg。在本发明的方法中，首先，将咪达那新与淀粉一起造粒。根据需要，可以适当并用 其他赋形剂或粘合剂等。特别地，通过使用淀粉作为赋形剂，与其他赋形剂、例如D-甘露醇 或偏硅酸铝酸镁(magnesiummetasilicate aluminate)等相比，可以得到优异的光稳定性。咪达那新的量基于造粒物的质量，为0. 001 3质量％。下限值优选为0. 005质 量%，更优选0. 01质量％以上，进而更优选0. 05质量％以上，尤其优选0. 1质量％以上，特 别优选0. 2质量％以上。上限值从含量均一性的角度考虑，优选为2质量％以下，更优选1 质量％以下，进而更优选0. 8质量％以下，特别优选0. 6质量％以下。淀粉的量基于造粒物的质量，为40 99. 999质量％，优选50 99. 95质量％，进 而优选60 99. 9质量％，特别优选70 99. 8质量％。淀粉的量在该范围内，所得口腔内 速崩片可以得到优异的光稳定性。从光稳定性的角度考虑，优选淀粉是部分α化淀粉。根据需要，作为与淀粉并用的其他赋形剂，可以列举例如乳糖、葡萄糖等糖类、结 晶纤维素等纤维素类等。另外，粘合剂可以列举例如结晶纤维素、或糖类、糊精、羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、明胶、普鲁兰多糖(pullulan)等。含有咪达那新的造粒物可以通过例如干式造粒法、搅拌造粒法、挤压造粒法、流化 床造粒法、转动流化床造粒法、喷雾造粒法等造粒法进行制备。造粒法可以优选列举流化床 造粒法、或转动流化床造粒法。造粒物的平均粒径例如为0. 1 350 μ m,优选为50 200 μ m。只要不损害本发 明的效果，造粒物可以适当配合医药品成分、淀粉等赋形剂或粘合剂以外的成分。另外，从医药品成分的稳定性、片剂的制造容易性的角度考虑，含有咪达那新的造 粒物也可以进行造粒后干燥。干燥法只要是可在医药品制剂的制造中使用的方法即可，没 有特别地限定。含有咪达那新的造粒物为了光稳定化，可以进而用非纤维素系涂剂被覆。作为可 在本发明中使用的非纤维素系涂剂，可以是水溶性涂剂、或疏水性涂剂、或胃溶性涂剂，还可以是肠溶性涂剂。水溶性涂剂可以优选列举例如聚乙烯吡咯烷酮等pH非依赖性涂剂。另外，疏水性涂剂可以优选列举例如硬脂醇、或聚甲丙烯酸铵酯 (ammonio-methacrylate) ·共聚物等。胃溶性涂剂可以优选列举例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、或聚乙烯基缩醛
二乙氨基乙酸酯等。肠溶性涂剂可以优选列举甲基丙烯酸共聚物(L、S)等。被覆造粒物的涂剂的量没有特别地限定，优选相对于造粒物1质量份为约 0. 001 10质量份、进而优选为约0. 01 1质量份、特别优选为约0. 05 0. 5质量份。使 用涂剂的被覆法只要是可在医药品制剂的制造中使用的方法即可，没有特别地限定。例如， 被覆法可以优选列举喷雾法、浸渍法、热熔融法等。并且，涂剂中根据需要也可以添加硬脂酸镁等润滑剂等。本发明的口腔内速崩片可以通过在含有咪达那新的被覆造粒物中配合赋形剂和 崩解剂，接着进行压缩成形而得到。这里配合的赋形剂只要如上述那样，可用于医药品制剂的制造即可，没有特别地 限定，例如可以使用在医药品添加物事典[日本医药品添加剂协会、药事日报社(2007年)] 中记载的物质。可以列举例如乳糖、葡萄糖等糖类、D-山梨糖醇、甘露醇等糖醇类、结晶纤 维素等纤维素类、部分α化淀粉、玉米淀粉等淀粉类等。优选糖醇。与造粒物混合的崩解剂只要可用于医药品制剂的制造即可，没有特别地限定，可 以适当使用例如在医药品添加物事典[日本医药品添加剂协会、药事日报社(2007年)]中 记载的物质。例如可以使用羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素 钠，甲基纤维素等纤维素类、交联聚乙烯吡咯烷酮等，从迅速的崩解性和饮用的容易性(口 感良好)的角度考虑，优选使用交联聚乙烯吡咯烷酮。与造粒物一起配合的赋形剂和崩解剂的量相对于被覆的含有咪达那新的造粒物1 质量份，例如为1 50质量份，优选为3 25质量份。在本发明中，当在被覆造粒物中混合赋形剂和崩解剂时，根据需要可以适当配合 可在医药品制剂的制造中使用的添加剂。具体来说，可以使用在医药品添加物事典[日本 医药品添加剂协会、药事日报社(2007年)]中记载的添加剂。例如，滑润剂可以优选列举 硬脂酸和其金属盐类、以及滑石、轻质无水硅酸、含水二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯等，甜味剂可 以优选列举糖类、糖醇类、阿斯巴特、糖精和其盐类、甘草酸和其盐类、甜菊(stevia)、以及 乙酰磺胺酸钾(Acesulfame Potassium)等，矫味剂可以优选列举枸橼酸、枸橼酸钠、琥珀 酸、酒石酸和富马酸等，着色剂可以优选列举三氧化二铁、黄色三氧化二铁、焦糖、核黄素和 铝色淀等，香料可以优选列举薄荷醇和橙子油等。在本发明中，成形片剂的形状只要不损害本发明的效果，就没有特别地限定。例如 可以形成中空、多边形和凹型等特殊形状。另外，为了增加片剂在舌头上的接触面积、使口 腔内水分迅速向片剂内部浸透而提高口腔内速崩解性，也可以成形为扁平状的片剂，该扁 平状的片剂是使片厚变薄、片径增大的片剂。添加成分的混合可以使用通常的混合法，例如可以使用V字型混合机、金刚石混 合机(diamond mixer)、鼓式混合机等装置等。压缩成形可以使用通常的压片法，可以使用例如旋转式压片机等。压缩成形的压力例如为300 2000kg，优选为600 1000kg，可以在室温、60% RH
的条件下进行。以下，列举本发明的实施例、比较例和试验例来进而具体地说明本发明。含有咪达那新的造粒物和涂层颗粒的评价方法如下所示。[粒度分布测定]利用筛式粒度分布测定器(ATM、SoniCShifter Co.，Ltd)，使用 网眼为75、106、150、180、212、355μπι的筛进行测定。另外，利用粒度分布测定算出平均粒径(50%直径)。
口腔内速崩片的评价方法如下所示。[硬度试验]使用片剂硬度计(R田精工社制)进行测定。用5片进行试验，以其 平均值表示。[崩解试验]使用崩解试验仪(富山产业社制)进行测定。用6片进行试验，以其 平均值表示。试验溶液使用水，测定片剂直至完全崩解并溶解的时间。并且，在以下实施例和比较例中使用的、以商品名表示的化合物如下所示(例如， 参照医药品添加物辞典2007(药事日报社发行)等)。1.商品名 Starch 1500G(Colorcon Japan, LLC)部分 α 化淀粉2.商品名 CEOLUS ΡΗ-301 和 PH-102 (ASAHIKASEI Chemicals Co.，Ltd.)结晶纤 维素3.商品名Kollidon 90F(BASF)聚乙烯吡咯烷酮4.商品名Kollidon25 (BASF)聚乙烯吡咯烷酮5.商品名EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co. KG)甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁 酯_甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物或者甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E6.商品名 EUDRAGIT L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG)干燥甲基丙烯酸共聚物 LD7.商品名EUDRAGIT RSPO(Rohm GmbH & Co. KG)丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲 酯_甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物或者甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS8.商品名硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)9.商品名 PEARLIT0L(R0QUETTE JAPAN) :D_ 甘露醇10.商品名Kollidon CL-F(BASF)交联聚乙烯吡咯烷酮11.商品名polyplasdone XL-IO(ISP)交联聚乙烯吡咯烷酮12.商品名 CARPREX#67 (DSL JAPAN CO.，LTD.)含水二氧化硅13.商品名AEA(Sankyo LifeTech Co.，Ltd.)聚乙烯基缩醛二乙氨基乙酸酯14.商品名ETH0CEL7Premium(日进化成)乙基纤维素15.商品名TC-5RW(信越化学)羟丙基甲基纤维素实施例1将咪达那新25. 0g、Kollidon90F(BASF)12. 5g 溶解在精制水 738. 75g、乙醇 1723. 75g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co. ,Ltd.、FL_5)中装入Starch 1500G (Colorcon Japan, LLC) 4962. 5g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min，喷 雾空气压0. 3MPa,供气温度70V )，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径128 μ m,淀粉 含量99. 25 质量％ )。另外，将 EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解在精制水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合液中。在流化床造 粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶 喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒 (平均粒径117μπι)。进而，将该涂覆颗粒2600g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN) 14640g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO. , LTD.) 40g 混合后，添加硬脂酸镁(植物 性)(太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以9kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为5. 6kg(η = 5)，崩解时间为12 秒(η = 6)。实施例2将咪达那新20. Og、Kollidon 90F(BASF) 10. Og 溶解在精制水 591g、乙醇 1379g 的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan, LLC) 4970g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾 空气压0. 3MPa、供气温度70°C )，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径124 μ m、淀粉含 量99.4 质量％)。另外，将 EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)375g溶解在精制水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合液中。在流化床造粒机 (FREUND Industry Co.，Ltd. ,FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂 布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒(平均 粒径:120ym)。进而，将该涂覆颗粒3250g、PEARLITOL (ROQUETTE JAPAN) 13990g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO. , LTD.) 40g 混合后，添加硬脂酸镁(植物 性)(太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以9kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为4. 9kg(η = 5)，崩解时间为10 秒(η = 6)。实施例3将咪达那新16. 7g、Kollidon 90F(BASF)8. 3g 溶解在精制水 483. 5g、乙醇 1151. 5g 的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan, LLC) 4975g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾 空气压0. 3MPa、供气温度70V )，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径119 μ m、淀粉含 量99. 5 质量％)。另外，将 EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)375g溶解在精制水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合液中。在流化床造粒机 (FREUND Industry Co.，Ltd. ,FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂 布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒(平均 粒径:115ym)。进而，将该涂覆颗粒3900g、PEARLITOL (ROQUETTE JAPAN) 13340g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO. , LTD.) 40g 混合后，添加硬脂酸镁(植物 性)(太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以9kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为5. 2kg(η = 5)，崩解时间为16 秒(η = 6)。
实施例4将咪达那新25. 0g、Kollidon 90F(BASF) 12. 5g 溶解在精制水 738. 75g、乙醇 1723. 75g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入 Starch 1500G (Colorcon Japan，LLC) 2500g和 CE0LUSPH-301 (ASAHIKASEI Chemicals Co., Ltd.) 2462. 5g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气 温度70°C)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径85μπκ淀粉含量50质量％)。另外， 将EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶 解在精制水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.， Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量 lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒(平均粒径118 μ m)。进而，将该涂覆颗粒2600g、PEARLIT0L(R0QUETTE JAPAN) 14640g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD. )40g 混合后，添加硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以7. 7kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为5. 2kg(η = 5)，崩解时间为12 秒(η = 6)。实施例5将咪达那新20. Og、Kollidon 90F(BASF) 10. Og 溶解在精制水 591g、乙醇 1379g 的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)2500g 禾口 CE0LUSPH—301(ASAHIKASEI Chemicals Co., Ltd. )2470g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量120g/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温 度70°C)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径80μπκ淀粉含量50质量％)。另外，将 EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解 在精制水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co., Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量 lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒(平均粒径123 μ m)。进而，将该涂覆颗粒3250g、PEARLIT0L(R0QUETTE JAPAN) 13990g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD. )40g 混合后，添加硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以7. 2kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为5. 5kg(η = 5)，崩解时间为15 秒(η = 6)。实施例6将咪达那新16. 7g、Kollidon 90F(BASF)8. 3g 溶解在精制水 483. 5g、乙醇 1151. 5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入 Starch 1500G (Colorcon Japan，LLC) 2500g和 CE0LUSPH-301 (ASAHIKASEI Chemicals Co., Ltd. )2475g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量160g/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温 度70°C)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径87μπκ淀粉含量50质量％)。另外，将 EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解 在精制水3412. 5g、乙醇7962. 5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co., Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒(平均粒径99 μ m)。进而，将该涂覆颗粒3900g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN) 13340g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD. )40g 混合后，添加硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以7. 2kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为5. 4kg(η = 5)，崩解时间为12 秒(η = 6)。实施例7将咪达那新25. Og、EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 125g 和硬脂酸镁(植物 性)(太平化学产业)62. 5g溶解在精制水915g、乙醇1372. 5g的混合液中。在流化床造粒机 (FREUND Industry Co.，Ltd.、FL_5)中装入 Starch 1500G (Colorcon Japan, LLC) 4787. 5g, 并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾空气压0. 3MPa、供气温度70°C )，得到 含有咪达那新的造粒物(平均粒径115μπκ淀粉含量95.75质量％)。另外，将EUDRAGIT EPO (Rohm GmbH & Co. KG) 940g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)470g溶解在精制水 5702. 8g、乙醇 8554. 2g 的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL_5) 中装入含有咪达那新的造粒物4700g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量lOOg/min、喷雾 空气压0. 3MPa、供气温度80°C )，得到涂覆颗粒(平均粒径123 μ m)。进而，将该涂覆颗粒2600g、PEARLITOL (ROQUETTE JAPAN) 14640g、Kollidon CL-F(BASF)540g*CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD. )40g混合后，添加硬脂酸镁(植物性) (太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以8. 6kN的压片压力制作每1片含有 0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为5. 6kg(η = 5)，崩解时间为12 秒(η = 6)。比较例1将咪达那新4. Og、Kollidon 90F(BASF)4g溶解在精制水196g、乙醇196g的混 合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入PEARLITOL (ROQUETTE JAPAN) 392g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾空气压0. IMPa、供气温度 50°C )，得到含有咪达那新的造粒物。进而，将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 polyplasdoneXL-10 (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSLJAPAN CO.，LTD.) Ig 混合后，添加硬脂酸 镁(植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合后，使用旋转式压片机以IOOOkg的压片压力制 作每1片含有0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为7. 2kg(η = 5)。比较例2将咪达那新4. 0g、polyplasdoneXL-10 (ISP) 40g 溶解在精制水 178g、乙醇 178g 的 混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入Starch 1500G (Colorcon Japan, LLC) 356g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾空气压0. IMPa、供气 温度50°C )，得到含有咪达那新的造粒物(淀粉含量89质量％ )。进而，将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL (ROQUETTEJAPAN) 374. 5g、 polyplasdoneXL-10 (ISP) 45g 和 CARPREX#67 (DSLJAPAN CO.，LTD.) Ig 混合后，添加硬脂酸 镁(植物性)(太平化学产业)4. 5g并混合后，使用旋转式压片机以850kg的压片压力制作 每1片含有0. Img咪达那新的、重量为ISOmg的片剂。所得片剂的硬度为4. 8kg(η = 5)。
9
试验例1对实施例1 6的制剂实施光稳定性试验。在D65灯4500勒克司X约12天的 条件下，分解物的生成量的结果示于表1。并且，分解物的定量利用液相色谱法(HPLC^i) 进行评价。用％表示的数值越高，表明光稳定性越差。HPLC 法柱子十八烷基硅烷键合硅胶(平均粒径5μπι、内径4.6mmX长度250mm) (GL ScienceCo. , Ltd 商品名 Inertsil 0DS-3)A液在稀磷酸(1 — 200)中添加二乙胺，调节pH至6.0B液液相色谱用乙腈C液液相色谱用甲醇供液改变A液，B液和C液的混合比来控制浓度梯度检测器:UV测定波长220nm[表1]
权利要求
口腔内速崩片的制造方法，其特征在于，具有以下工序(A)通过将咪达那新与淀粉一起进行造粒，制造咪达那新的浓度为0.001～3质量％、且淀粉的浓度为40～99.999质量％的造粒物的工序；(B)将工序(A)的造粒物用非纤维素系涂剂被覆的工序；(C)将工序(B)的造粒物与赋形剂和崩解剂混合，进行压缩成形的工序。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，工序(B)中使用的涂剂是甲基丙烯酸氨基烷 基酯共聚物。
全文摘要
提供光稳定性优异的、含有咪达那新的口腔内速崩片。具有以下工序(A)通过将咪达那新与淀粉一起进行造粒，制造咪达那新的浓度为0.001～3质量％、且淀粉的浓度为40～99.999质量％的造粒物的工序；(B)将工序(A)的造粒物用非纤维素系涂剂被覆的工序；(C)将工序(B)中得到的被覆造粒物与赋形剂和崩解剂混合，进行压缩成形的工序。
文档编号A61K9/22GK101983055SQ20098011193
公开日2011年3月2日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年1月31日
发明者石崎敏广, 青木芳延 申请人:杏林制药株式会社
最新回复(0)