与其它抗糖尿病药组合的dpp-iv抑制剂、包含此类制剂的片剂，和其用途和制备方法
专利名称：与其它抗糖尿病药组合的dpp-iv抑制剂、包含此类制剂的片剂，和其用途和制备方法
与其它抗糖尿病药组合的DPP-IV抑制剂、包含此类制剂的 片剂，和其用途和制备方法本发明涉及包含DPP-4抑制剂药物和组合药物(partner drug)的固定剂量组合 的药物组合物，其制备方法，及其治疗某些疾病的用途。更详细的方面，本发明涉及所选二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制剂药物与某些组合药 物的固定剂量组合(fixed dose combination, FDC)的口服固体剂型。该FDC制剂在化学 上稳定的，且a)显示出与自由组合相似的体外溶出特性和/或与其生物等价，或b)允许将 体外和体内性能调节至期望水平。在一个优选实施方案中，本发明涉及化学上稳定的FDC 制剂，其能在合理的片剂大小下保持各单独实体的相应单片剂的初始溶出特性。酶DPP_4(也称为⑶26)是一种丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽从在N末端具有 脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白质的N-末端裂解。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰生物活 性肽包括肽GLP-I在内的血浆水平，且被认为是用于治疗糖尿病的具有前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途在 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769 或 WO 2007/014886 中公开；或在 WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901, WO 2005/097798 ；WO 2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670、WO 2007/128721 或 WO 2007/128761 中公开。作为其它的DPP-4抑制剂，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin)(MK-0431)，其具有以下结构式A，其为 (3R) -3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5· 6. 7. 8-四氢 _5Η_[1· 2. 4]三唑并[4. 3-a]吡 嗪-7-基]-4-(2. 4. 5-三氟苯基)丁 -1-酮，也称为(2R)-4-氧代-4_[3_(三氟甲 基)-5· 6-二氢[1.2. 4]三唑并[4. 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2. 4. 5-三氟苯基)丁 _2_胺，
权利要求
药物组合物，其包含下列物质或由下列物质制成DPP 4抑制剂、组合药物、一种或多种药物赋形剂，和用于稳定所述DPP 4抑制剂免于降解的亲核试剂和/或碱性试剂。
2.权利要求1的药物组合物，其包含DPP-4抑制剂、组合药物、一种或多种药物赋形剂， 和用于稳定所述DPP-4抑制剂免于降解的缓冲剂。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂经过稳定免于化学降解。
4.权利要求1、2或3的药物组合物，其中所述组合药物选自双胍，包括盐酸二甲双胍、 噻唑烷酮，包括盐酸吡格列酮、他汀，包括阿托伐他汀，和ARB，包括替米沙坦。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述亲核试剂和/或碱性试剂或缓冲剂 为具有分子内氨基和碱性特征的碱性氨基酸，包括L-精氨酸、L-赖氨酸和L-组氨酸。
6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂具有分子内游离伯氨 基或仲氨基。
7.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂选自维格列汀、沙格列 汀和阿格列汀。
8.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂为1_[(4-甲基-喹唑 啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤 游离碱。
9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂以约0.5毫克至约20 毫克，尤其是约0. 5毫克至约10毫克的剂量范围存在。
10.权利要求8或9的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂以0.5、1、2. 5、5或10毫克的剂量强度存在。
11.权利要求8、9或10的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂以2.5毫克的剂量强度存在。
12.权利要求1-11中任一项的药物组合物，其中所述组合药物为盐酸二甲双胍。
13.权利要求12的药物组合物，其中盐酸二甲双胍以约100毫克至约1500毫克的剂量范围存在。
14.权利要求12或13的药物组合物，其中盐酸二甲双胍以250、500、625、750、850或 1000毫克的剂量强度存在。
15.权利要求12、13或14的药物组合物，其中盐酸二甲双胍为以500毫克、850毫克或 1000毫克的剂量强度存在。
16.权利要求1-15中任一项的药物组合物，其中所述亲核试剂和/或碱性试剂或缓冲 剂为L-精氨酸。
17.权利要求16的药物组合物，其中L-精氨酸以约1毫克至约50毫克，优选约1毫克 至约25毫克存在。
18.权利要求16或17的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂和L-精氨酸以约1 20 至约10 1、或约1 15至约10 1，优选约1 10至约10 1的重量比存在。
19.权利要求1-18中任一项的药物组合物，其中所述赋形剂选自一种或多种填充剂， 包括D-甘露醇、玉米淀粉和预胶化淀粉；粘合剂，包括共聚维酮；润滑剂，包括硬脂酸镁；和 助流剂，包括胶体无水二氧化硅。
20.权利要求1-19中任一项的药物组合物，其包含作为粘合剂的共聚维酮。
21.权利要求20的药物组合物，其进一步包含一种或多种下列物质填充剂玉米淀粉、 润滑剂硬脂酸镁，和助流剂胶体无水二氧化硅。
22.权利要求1-21中任一项的药物组合物，其为片剂剂型。
23.权利要求22的药物组合物，其中所述片剂选自单层片剂、双层片剂、压制包衣片剂 (包括双层片片剂和牛眼片剂)，和用于负载药物的膜包衣片剂。
24.权利要求22或23的药物组合物，其中所述片剂包含膜包衣。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述膜包衣包含膜包衣剂，例如羟丙甲纤维素；增 塑剂，例如丙二醇；任选地助流剂，例如滑石；和任选地一种或多种色素，例如二氧化钛、氧 化铁红和/或氧化铁黄。
26.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中该药物组合物为单层片剂，其中可实施 一种或多种下列情况-盐酸二甲双胍的百分比为整个片芯的约85重量％， -DPP-4抑制剂的百分比为整个片芯的约0. 2重量％ -0. 4重量％， -L-精氨酸的百分比为整个片芯的约2重量％， -该片剂破碎强度高于或等于100N， -该片剂脆碎度低于或等于0. 5%， -该片剂厚度为约5. 7-约8. 4毫米， -该片芯重量为约590-约1180毫克，和 -该片剂崩解时间小于或等于15分钟。
27.权利要求22-26中任一项的药物组合物，其为立即释放剂型，特征在于在溶出测试 中，45分钟后，至少75重量％的各活性成份溶解。
28.固体药物组合物，其包含下列物质或由下列物质制成1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤， 盐酸二甲双胍， L-精氨酸，和一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂和/或一种或多种润滑剂。
29.权利要求8或28的药物组合物，其中1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲 基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤具有X90 < 200微米的粒 度分布。
30.一种制备权利要求1、2、19或28的药物组合物的方法，该方法包括将活性成份和 L-精氨酸掺入一种或多种药物赋形剂，例如一种或多种选自下列的药物赋形剂D-甘露 醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、共聚维酮、硬脂酸镁，和胶体无水二氧化硅。
31.前述权利要求中任一项的药物组合物，其通过混合所述成分制成。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，其包含DPP-4抑制剂药物与组合药物的固定剂量组合，其制备方法，及其治疗某些疾病的用途。
文档编号A61K45/06GK101983073SQ200980112028
公开日2011年3月2日 申请日期2009年4月2日 优先权日2008年4月3日
发明者丸山芽含, 托马斯·弗里德尔, 江草健司, 藤田晃, 西冈孝章, 迈克尔·布朗 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
与其它抗糖尿病药组合的DPP-IV抑制剂、包含此类制剂的 片剂，和其用途和制备方法本发明涉及包含DPP-4抑制剂药物和组合药物(partner drug)的固定剂量组合 的药物组合物，其制备方法，及其治疗某些疾病的用途。更详细的方面，本发明涉及所选二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制剂药物与某些组合药 物的固定剂量组合(fixed dose combination, FDC)的口服固体剂型。该FDC制剂在化学 上稳定的，且a)显示出与自由组合相似的体外溶出特性和/或与其生物等价，或b)允许将 体外和体内性能调节至期望水平。在一个优选实施方案中，本发明涉及化学上稳定的FDC 制剂，其能在合理的片剂大小下保持各单独实体的相应单片剂的初始溶出特性。酶DPP_4(也称为⑶26)是一种丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽从在N末端具有 脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白质的N-末端裂解。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰生物活 性肽包括肽GLP-I在内的血浆水平，且被认为是用于治疗糖尿病的具有前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途在 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769 或 WO 2007/014886 中公开；或在 WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901, WO 2005/097798 ；WO 2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670、WO 2007/128721 或 WO 2007/128761 中公开。作为其它的DPP-4抑制剂，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin)(MK-0431)，其具有以下结构式A，其为 (3R) -3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5· 6. 7. 8-四氢 _5Η_[1· 2. 4]三唑并[4. 3-a]吡 嗪-7-基]-4-(2. 4. 5-三氟苯基)丁 -1-酮，也称为(2R)-4-氧代-4_[3_(三氟甲 基)-5· 6-二氢[1.2. 4]三唑并[4. 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2. 4. 5-三氟苯基)丁 _2_胺，
权利要求
药物组合物，其包含下列物质或由下列物质制成DPP 4抑制剂、组合药物、一种或多种药物赋形剂，和用于稳定所述DPP 4抑制剂免于降解的亲核试剂和/或碱性试剂。
2.权利要求1的药物组合物，其包含DPP-4抑制剂、组合药物、一种或多种药物赋形剂， 和用于稳定所述DPP-4抑制剂免于降解的缓冲剂。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂经过稳定免于化学降解。
4.权利要求1、2或3的药物组合物，其中所述组合药物选自双胍，包括盐酸二甲双胍、 噻唑烷酮，包括盐酸吡格列酮、他汀，包括阿托伐他汀，和ARB，包括替米沙坦。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述亲核试剂和/或碱性试剂或缓冲剂 为具有分子内氨基和碱性特征的碱性氨基酸，包括L-精氨酸、L-赖氨酸和L-组氨酸。
6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂具有分子内游离伯氨 基或仲氨基。
7.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂选自维格列汀、沙格列 汀和阿格列汀。
8.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂为1_[(4-甲基-喹唑 啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤 游离碱。
9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂以约0.5毫克至约20 毫克，尤其是约0. 5毫克至约10毫克的剂量范围存在。
10.权利要求8或9的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂以0.5、1、2. 5、5或10毫克的剂量强度存在。
11.权利要求8、9或10的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂以2.5毫克的剂量强度存在。
12.权利要求1-11中任一项的药物组合物，其中所述组合药物为盐酸二甲双胍。
13.权利要求12的药物组合物，其中盐酸二甲双胍以约100毫克至约1500毫克的剂量范围存在。
14.权利要求12或13的药物组合物，其中盐酸二甲双胍以250、500、625、750、850或 1000毫克的剂量强度存在。
15.权利要求12、13或14的药物组合物，其中盐酸二甲双胍为以500毫克、850毫克或 1000毫克的剂量强度存在。
16.权利要求1-15中任一项的药物组合物，其中所述亲核试剂和/或碱性试剂或缓冲 剂为L-精氨酸。
17.权利要求16的药物组合物，其中L-精氨酸以约1毫克至约50毫克，优选约1毫克 至约25毫克存在。
18.权利要求16或17的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂和L-精氨酸以约1 20 至约10 1、或约1 15至约10 1，优选约1 10至约10 1的重量比存在。
19.权利要求1-18中任一项的药物组合物，其中所述赋形剂选自一种或多种填充剂， 包括D-甘露醇、玉米淀粉和预胶化淀粉；粘合剂，包括共聚维酮；润滑剂，包括硬脂酸镁；和 助流剂，包括胶体无水二氧化硅。
20.权利要求1-19中任一项的药物组合物，其包含作为粘合剂的共聚维酮。
21.权利要求20的药物组合物，其进一步包含一种或多种下列物质填充剂玉米淀粉、 润滑剂硬脂酸镁，和助流剂胶体无水二氧化硅。
22.权利要求1-21中任一项的药物组合物，其为片剂剂型。
23.权利要求22的药物组合物，其中所述片剂选自单层片剂、双层片剂、压制包衣片剂 (包括双层片片剂和牛眼片剂)，和用于负载药物的膜包衣片剂。
24.权利要求22或23的药物组合物，其中所述片剂包含膜包衣。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述膜包衣包含膜包衣剂，例如羟丙甲纤维素；增 塑剂，例如丙二醇；任选地助流剂，例如滑石；和任选地一种或多种色素，例如二氧化钛、氧 化铁红和/或氧化铁黄。
26.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中该药物组合物为单层片剂，其中可实施 一种或多种下列情况-盐酸二甲双胍的百分比为整个片芯的约85重量％， -DPP-4抑制剂的百分比为整个片芯的约0. 2重量％ -0. 4重量％， -L-精氨酸的百分比为整个片芯的约2重量％， -该片剂破碎强度高于或等于100N， -该片剂脆碎度低于或等于0. 5%， -该片剂厚度为约5. 7-约8. 4毫米， -该片芯重量为约590-约1180毫克，和 -该片剂崩解时间小于或等于15分钟。
27.权利要求22-26中任一项的药物组合物，其为立即释放剂型，特征在于在溶出测试 中，45分钟后，至少75重量％的各活性成份溶解。
28.固体药物组合物，其包含下列物质或由下列物质制成1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤， 盐酸二甲双胍， L-精氨酸，和一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂和/或一种或多种润滑剂。
29.权利要求8或28的药物组合物，其中1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲 基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤具有X90 < 200微米的粒 度分布。
30.一种制备权利要求1、2、19或28的药物组合物的方法，该方法包括将活性成份和 L-精氨酸掺入一种或多种药物赋形剂，例如一种或多种选自下列的药物赋形剂D-甘露 醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、共聚维酮、硬脂酸镁，和胶体无水二氧化硅。
31.前述权利要求中任一项的药物组合物，其通过混合所述成分制成。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，其包含DPP-4抑制剂药物与组合药物的固定剂量组合，其制备方法，及其治疗某些疾病的用途。
文档编号A61K45/06GK101983073SQ200980112028
公开日2011年3月2日 申请日期2009年4月2日 优先权日2008年4月3日
发明者丸山芽含, 托马斯·弗里德尔, 江草健司, 藤田晃, 西冈孝章, 迈克尔·布朗 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
最新回复(0)