某种化学物质、组合物和方法
专利名称：某种化学物质、组合物和方法
某种化学物质、组合物和方法本申请要求于2008年2月4日提交的美国临时专利申请61/026，067的权益，为 此将其引入本申请作为参考。本发明提供用于调节骨骼肌节(skeletal sarcomere)的收缩性的某种化学物 质。本发明还提供用于治疗一种或多种症状或疾病例如神经肌肉障碍(neuromuscular disorders)(例如，ALS)、具有肌肉消瘦的症状(conditions havingmuscle wasting) (例如，肌肉减少症(sarcopenia)和恶病质综合征(cachexiasyndromes))、跛行 (claudication)、脆弱(frailty)、代谢综合征(metabolicsyndrome)、与废用相关的肌肉 萎缩(muscle atrophy associated with disuse)、肌肉疲劳(muscle fatigue)以及其它 急性和慢性症状和疾病的某类化学物质、药用组合物和方法。与所有其它细胞相比，骨骼和心肌细胞的细胞骨架是独特的。其由称作肌节的紧 密堆积细胞骨骼蛋白质的近似结晶阵列组成。所述肌节优雅地组织为细肌丝和粗肌丝的指 状突阵列(interdigitating array)。所述粗肌丝由肌球蛋白(即负责将ATP水解的化学 能转换为力和定向移动的动力蛋白)组成。所述细肌丝由以螺旋状阵列排列的肌动蛋白 单体组成。存在四种与肌动蛋白丝结合的调节蛋白，这使收缩受到钙离子的调节。细胞内 钙流入引发了肌肉收缩(muscle contraction)；粗肌丝和细肌丝受到肌球蛋白动力结构域 (myosin motordomains)与细肌动蛋白丝的反复相互作用的驱动彼此滑过。肌球蛋白是所有动力蛋白中研究最广泛的蛋白质。在人类细胞的十三类不同的肌 球蛋白中，肌球蛋白-II类负责骨骼肌、心肌和平滑肌的收缩。这类肌球蛋白与其它十二 类不同的肌球蛋白的氨基酸组成和整体结构明显不同。肌球蛋白-II由经长α螺旋缠 绕尾部(long alpha-helical coiled-coiled tail)连接在一起的两个球形头部结构域 (globular head domains)组成，所述长α螺旋缠绕尾部与其它肌球蛋白-II装配，形成 肌节粗肌丝的芯。所述球形头部具有催化结构域，在所述催化结构域中，发生肌动蛋白结合 和肌球蛋白的ATP功能。一旦与肌动蛋白肌丝结合，磷酸的释放(参考ATP到ADP)导致催 化结构域的结构构象改变，这反之改变从所述球形头部延伸的轻链结合杠杆臂域的取向； 这种运动称作动力打击(powerstroke)。与肌动蛋白相关的肌球蛋白头部取向的变化导致 其部分粗肌丝相对于其结合的细肌动蛋白肌丝移动。来自肌动蛋白肌丝的球形头部(也是 Ca2+调节的)的非结合(im-binding)连同催化结构域和轻链返回到它们初始构象/取向 的恢复完成了收缩和舒张循环竞争，负责细胞内运动和肌肉收缩。原肌凝蛋白(Tropomyosin)和肌钙蛋白(troponin)介导钙对肌动蛋白和肌球蛋 白的相互作用的影响。骨骼肌钙蛋白复合物一次调节多个肌动蛋白单元的活动，并且由三 种多肽链组成结合钙离子的骨骼肌钙蛋白C ；结合肌动蛋白的肌钙蛋白I ；和结合原肌凝 蛋白的肌钙蛋白T。肌钙蛋白(三种多肽的复合物)是与脊椎动物肌肉中的肌动蛋白丝紧密相关的辅 助蛋白质。肌钙蛋白复合物与原肌凝蛋白的肌肉形式一起介导肌球蛋白三磷酸腺苷酶活性 的Ca2+依赖性，由此调节肌肉收缩。肌钙蛋白多肽Τ、I和C分别由于它们的原肌凝蛋白结 合、抑制性和钙结合活性而命名。肌钙蛋白T结合到原肌凝蛋白并且被认为是负责将肌钙蛋白复合物定位于肌肉细肌丝上。肌钙蛋白I结合到肌动蛋白，并且由肌钙蛋白I和T以 及原肌凝蛋白形成的复合物抑制肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用。肌钙蛋白C能够结合至 多四个钙分子。研究表明，当肌肉中的钙水平提高时，肌钙蛋白C导致肌钙蛋白I放开其对 肌动蛋白分子的保持(hold)，这导致了原肌凝蛋白分子移位，从而曝露出肌动蛋白上的肌 球蛋白结合位点并且刺激肌球蛋白三磷酸腺苷酶活性。人类骨骼肌由不同种类的收缩纤维组成，通过它们的肌球蛋白类型进行分类并且 称作慢纤维或快纤维。表1总结了构成这些肌肉类型的不同蛋白质。
权利要求
选自下式I的化合物及其可药用盐和互变异构体的至少一种化学物质式I其中，R3选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；R4选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R5选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、任选取代的氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基、硫烷基和亚磺酰基；和R6选自氢、卤素、羟基、低级烷基和低级卤代烷基。FPA00001233511000011.tif
2.权利要求1的至少一种化学物质，其中R4选自任选取代的苯基、任选取代的噁二唑 基、任选取代的吡唑基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的四唑基和 任选取代的吡啶基。
3.权利要求2的至少一种化学物质，其中R4选自任选取代的苯基、任选取代的吡 啶-2-基和任选取代的吡啶-4-基。
4.权利要求3的至少一种化学物质，其中R4选自苯基、吡啶-2-基和吡啶-4-基，其中 各个基团任选取代有独立选自任选取代的低级烷基、卤素、氰基、磺酰基、任选取代的低级 烷氧基、氨基羰基、任选取代的氨基、烷氧基羰基和酰基中的一个或两个基团。
5.权利要求2的至少一种化学物质，其中R4为任选取代的吡唑基。
6.权利要求5的至少一种化学物质，其中R4为吡唑-1-基或吡唑-3-基，其中各个基 团任选取代有独立选自低级烷基、卤素和低级烷氧基中的一个或两个基团。
7.权利要求6的至少一种化学物质，其中R4为吡唑-1-基。
8.权利要求1的至少一种化学物质，其中式I的化合物选自下式II的化合物
9.权利要求8的至少一种化学物质，其中Rltl选自氢、卤素、任选取代的甲氧基、任选取 代的甲基和氰基。
10.权利要求9的至少一种化学物质，其中Rltl选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲氧基、三氟 甲基、甲基和氰基。
11.权利要求10的至少一种化学物质，其中Rltl选自氢、氯和氟。
12.权利要求8 11中任一项的至少一种化学物质，其中R11为氢。
13.权利要求8 12中任一项的至少一种化学物质，其中R9选自氢、低级烷基和卤素。
14.权利要求13的至少一种化学物质，其中R9选自氟、氯、甲基和氢。
15.权利要求14的至少一种化学物质，其中R9选自氟和氢。
16.权利要求8 15中任一项的至少一种化学物质，其中R12为氢。
17.权利要求8 16中任一项的至少一种化学物质，其中R8选自氢、卤素、任选取代的 甲基、任选取代的烷氧基和氰基。
18.权利要求17的至少一种化学物质，其中R8选自氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、甲基和氰基
19.
20 .
21.权利要求18的至少一种化学物质，R8选自氢和氟。 权利要求19的至少一种化学物质，R8为氢。权利要求1 20中任一项的至少一种化学物质，其中R6选自氢、卤素和低级烷基。
22.权利要求21的至少一种化学物质，其中R6为氢。
23.权利要求1 22中任一项的至少一种化学物质，其中R5选自氢、卤素、任选取代的 烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基和硫烷基。
24.权利要求23的至少一种化学物质，其中R5选自氢、卤素和任选取代的炔基。
25.权利要求24的至少一种化学物质，其中R5选自氢、氟、氯和溴。
26.权利要求25的至少一种化学物质，其中R5为氯。
27.权利要求1 26中任一项的至少一种化学物质，其中R3选自任选取代的杂环烷基、 任选取代的环烷基和任选取代的低级烷基。
28.权利要求27的至少一种化学物质，其中R3为低级烷基，所述低级烷基任选取代有 选自任选取代的苯基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的杂芳基、卤素 和任选取代的杂环烷基中的一个或多个基团。
29.权利要求28的至少一种化学物质，其中R3选自烯基、戊基、环丙基、丁基、丙基、乙 基和甲基，其中各个基团任选取代有选自任选取代的苯基、羟基、任选取代的烷氧基、任选 取代的氨基和任选取代的杂环烷基中的一个或多个基团。
30.权利要求29的至少一种化学物质，其中R3选自3-戊基、异丙基、叔丁基、1-乙 基-2-羟基乙基、1-乙基-2-羟基乙基、1-甲基-2-羟基乙基、1-甲基-2-羟基乙基、1-甲 基-2-羟基乙基、1-乙基-3-羟基丙基、1-羟甲基丙基、3-羟基丙基、2-羟基乙基、异丙基、 1-羟甲基-3-甲基丁基、1-(甲氧基甲基)丙基、1-乙基-2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-叔 丁基、1-乙基-2-羟基-2-甲基丙基和2-羟基-1-(2-甲基丙基)乙基。
31.权利要求30的至少一种化学物质，其中R3选自3-戊基、异丙基、1-乙基-2-羟基乙 基、1-甲基-2-羟基乙基、叔丁基、1-乙基-3-羟基丙基、1-羟甲基-3-甲基丁基、1_(甲氧 基甲基)丙基、1-乙基-2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-叔丁基以及(S)-1-羟基-戊-3-基 和(S)-I-羟基-丁-2-基。
32.权利要求31的至少一种化学物质，其中R3选自3-戊基、异丙基、(S)-I-羟 基-戊-3-基和⑶-1-羟基-丁 -2-基。
33.权利要求29的至少一种化学物质，其中R3为甲基丙基。
34.权利要求1的至少一种化学物质，其中式I的化合物选自 7-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)-6_氯-l-(乙基丙基)咪唑并[4，5_b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(2_甲基(1，2，3，4-四唑-5-基))咪唑并[4，5_b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-2-甲氧基-7-(2-甲基(1，2，3，4-四唑_5_基))咪唑并[4， 5-b]吡啶；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(5_甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[4，5_b]吡啶_2_醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-苯基咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吡啶-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-7- (4-氯苯基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吡啶-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (3-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；1-(乙基丙基)-7-苯基咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(嘧啶-5-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-7- (3-氯苯基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲腈；3-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲腈； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (4-甲基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；1-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-4-(甲磺酰基)苯；4-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酰胺；6-氯-1-(乙基丙基)-7-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(甲氧基甲基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (4-甲氧基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-3-(甲磺酰基)苯； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (4-羟基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； {3-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}-N，N-二甲基 甲酰胺；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (3-甲氧基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 3-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酰胺； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[3-(甲氧基甲基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； {4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}-N，N-二甲基 甲酰胺；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (2-甲基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吲哚-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (2-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (6-甲氧基-吡啶-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (3-羟基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；N-{4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}乙酰胺；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吡唑-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吡唑-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；7_ (3，4-二氟苯基)-6-氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (3-甲基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；7-[4-(氨基甲基)苯基]-6-氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (2-甲氧基-吡啶-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (5-甲氧基-吡啶-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-7- (4-氯-3-氟苯基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (4-(吗啉-4-基)苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； {4-[6_氯-1-(乙基丙基)-2_羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}(甲磺酰基)6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(羟基甲基)苯基]咪唑并[4，5_b]吡啶-2-醇； 3-[6_氯-1-(乙基丙基)-2_羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酸甲酯；3-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酸；6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(1-羟基-异丙基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 2-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酸； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[3-(1-羟基-异丙基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(4-氯苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(4-氯苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；4-(6-氯-2-羟基-1-(戊-3-基)-IH-咪唑并[4，5_b]吡啶-7-基)-2-氟苯甲腈； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (2-甲基-吡啶-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；4- (6-氯-2-羟基-1-(戊-3-基)-IH-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吡啶-2-甲腈； 7_ [3-(氨基甲基)苯基]-6-氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[2-(甲氧基甲基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(6-甲氧基-吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；7-(1Η-吲唑-5-基)-6_氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 7-(1Η-吲唑-6-基)-6_氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (5-羟基-吡啶-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；N-({4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}甲基)乙 酰胺；7-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-6_氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； (叔丁氧基)-N-{4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}-N-甲基甲酰胺；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (2-氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 4-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酸；1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(羟基乙基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-7- (4-氟苯基)-1-甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-7-(4-氟苯基)-1-(丙-2-烯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6_氯_7-(4-氟苯基)-1-(甲基乙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；2-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲腈；7-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-6_氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 7-{2-[( 二甲基氨基)甲基]苯基}-6_氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；2-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲醛；3-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲醛；N-({3-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}甲基)乙 酰胺；2-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酰胺； 6-氯-7- (2-氯-4-甲基苯基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-7- (2-氯-4-甲氧基苯基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS) -2-羟基-异丙基)-6-氯-7- (4-氯苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1- ((IS) -2"羟基-异丙基)-6"氯-7" (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (5-甲基嘧啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-苯基咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇；1-((IR) -2-羟基-异丙基)-6-氯-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(1-甲基-(IH-吲唑-5-基))咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(1-甲基-(IH-吲唑-6-基))咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 6_氯-7-(5-氯(吡啶-3-基))-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；2-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶基]丙_1，3_二醇； 1-(叔丁基)-6-氯-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (6-甲基-吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (4-甲基-吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (5-甲基-吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (6-甲基-吡啶-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[2-三氟甲基(吡啶-4-基)]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6_氯-1-(1-乙基-2-羟基乙基)-7-(卩比啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(2-羟基乙基)-7-苯基咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IR)-1-乙基-3-羟基丙基)-6-氯-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-1-乙基-3-羟基丙基)-6-氯-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-7- (3-氯吡啶-4-基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((1S)-1-乙基-2-羟基乙基)-7-(3，4-二氟苯基)-6_氯咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (5-氟吡啶-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-7- (4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS) -3-羟基-1-甲基丙基)-6-氯-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； (2S)-2-氨基-3-甲基丁酸(2S)-2-[7-(3，4-二氟苯基)-6_氯-2-羟基咪唑并[4， 5-b]吡啶-1-基]丁基酯；1-((1S)-1-乙基-2-羟基乙基)-6_氯-7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (3-氟吡啶-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(4-甲基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 4-[1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲腈；6-氯-7-(5-氯吡啶-2-基)-1-(甲基乙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-7- (5-氯吡啶-2-基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6_氯-7-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；6-氯_7-(5-氟吡啶-2-基)-1-(甲基乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 磷酸二氢2-[7-(3，4_ 二氟苯基)-6_氯-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]丁基酯；磷酸二氢(2S)-2-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]丁基酯；(2S) -2-氨基-3-甲基丁酸(2S) -2- [6-氯-7- (4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5_b]吡 啶-ι-基]丁基酯；6-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]吡啶-3-甲腈； 6-[l-((lS)-l-乙基-2-羟基乙基)-6_氯-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶_7_基]吡 啶-3-甲腈；1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6，7-二 (4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 6_氯_7-(4-氟苯基)-1-[2-羟基-1-(2-甲基丙基)乙基]咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；1-((IR)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶_2_醇； l-[(lS)-l-(甲氧基甲基)丙基]-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-((1R)-1-乙基-2-羟基乙基)-7-(3，4_ 二氟苯基)-6_氯咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；l-[(lR)-l-(甲氧基甲基)丙基]-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-( (IS)-I-乙基-2-羟基-2-甲基丙基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；l-[(lR)-l-(甲氧基甲基)丙基]-6-氯-7-(5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(噻吩-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(噻吩-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-7- (5-氯噻吩-2-基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(噻吩-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(噻吩-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-((IS)-1-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7- (5-氯噻吩-2-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；6-氯-7- (4-氟苯基)-1- (2-羟基-叔丁基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IR)-1-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7- (5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-7-(4-氯苯基)-6-氟咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(吡嗪-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氟-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6_氯-7-(5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；1-((1R)-1-乙基-2-羟基-2-甲基丙基)-6_氯-7-(5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4， 5-b]吡啶-2-醇；l-[(lS)-l-(甲氧基甲基)丙基]-6-氯-7-(5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；1-((1S)-1-乙基-2-羟基-2-甲基丙基)-6_氯-7-(5-氟吡啶_2_基)咪唑并[4， 5-b]吡啶-2-醇；1-( (IR)-I-乙基-2-羟基-2-甲基丙基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；乙酸(2S)-2-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶基]丁酯； 1-[(IS)-2-羟基-1-(2-甲基丙基)乙基]-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；6-氯-1-环戊基-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；1-((IR)-2-氨基-1-乙基乙基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；和1-((IR) -2-氨基-1-乙基乙基)-6-氯-7- (5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇。
35.权利要求1的至少一种化学物质，其中式I的化合物选自N-{(2S)-2-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5_b]吡啶-1-基]丁基}乙酰胺；1-( (IS)-2-氨基-1-乙基乙基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-((IS) -2-氨基-1-乙基乙基)-6-氯-7- (5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；N-{(2R)-2-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5_b]吡啶-1-基]丁基}乙酰胺；1-( (IS)-I-乙基-3-羟基-3-甲基丁基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；1-((IR)-I-乙基-3-羟基-3-甲基丁基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吡唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；2-{(IS)-I-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶基]丙基}丙_1，3_二6-氯-1-(甲基乙基)-7-(卩比唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(吡唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (1-甲基吡唑-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-1-甲基丙基)-6-氯咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IR)-1-甲基丙基)-6-氯-7-(吡唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-1-甲基丙基)-6-氯-7-(吡唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-l-[2-甲氧基-l-(甲氧基甲基)乙基]_7-(卩比唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(咪唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IR)-1-甲基丙基)-7-(吡唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；和6-氯-1-(甲基丙基)-7_(吡唑-1-基)咪唑并[4，5_b]吡啶-2-醇。
36.一种药用组合物，其包含可药用载体和权利要求1 35中任一项的至少一种化学 物质。
37.权利要求36的药用组合物，其中所述药用组合物以选自片剂、胶囊剂、粉剂、液体 制剂、混悬剂、栓剂和气溶胶的形式配制。
38.一种包装的药用组合物，包含权利要求36或37的药用组合物和使用所述药用组合 物治疗患有下述疾病的患者的说明书，所述疾病选自神经肌肉障碍、具有肌肉消瘦的症状、 跛行、脆弱、代谢综合征、与废用相关的肌肉萎缩和肌肉疲劳。
39.一种包装的药用组合物，包含权利要求36或37的药用组合物和使用所述组合物治 疗患有响应于对骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌凝蛋白、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙 蛋白I、骨骼肌钙蛋白T、骨骼肌和骨骼肌节中一种或多种的调节的疾病的患者的说明书。
40.一种治疗具有选自神经肌肉障碍、具有肌肉消瘦的症状、跛行、脆弱、代谢综合征、 与废用相关的肌肉萎缩和肌肉疲劳的病症的患者的方法，所述方法包括对所述患者给予治 疗有效量的权利要求1 35中任一项的至少一种化学物质。
41.一种治疗具有响应于对骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌凝蛋白、骨骼肌钙 蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼肌钙蛋白T、骨骼肌和骨骼肌节中一种或多种的调节的病症的 患者的方法，所述方法包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求1 35中任一项的至少 一种化学物质。
42.一种提高骨骼肌的功能或活性的方法，所述方法包括使所述骨骼肌与有效量的权 利要求1 35中任一项的至少一种化学物质接触。
43.一种提高骨骼肌的功效的方法，所述方法包括提供有效量的权利要求1 35中任 一项的至少一种化学物质并且使所述至少一种化学物质选择性地结合到所述骨骼肌的快 骨骼肌纤维的肌钙蛋白复合物，从而增强所述骨骼肌的功效。
44.一种延长快骨骼肌纤维疲劳的时间的方法，所述方法包括提供有效量的权利要求1 35中任一项的至少一种化学物质；使所述至少一种化学物质选择性地结合到所述骨骼肌的快骨骼肌纤维的肌钙蛋白复 合物；和使所述快骨骼肌纤维以与未用所述化学物质处理的快骨骼肌纤维相比增强的力和延 长的疲劳时间响应。
45.一种用于敏化快骨骼肌纤维以产生响应较低浓度钙离子的力的方法，所述方法包括提供有效量的权利要求1 35中任一项的至少一种化学物质；和使所述至少一种化学物质选择性地结合到所述快骨骼肌纤维的肌节的肌钙蛋白复合 物并且提高所述肌节对钙离子的敏感度，从而使所述快骨骼肌纤维产生响应较低浓度钙离子的力。
46.一种延长骨骼肌疲劳的时间的方法，所述方法包括提供有效量的权利要求1 35中任一项的至少一种化学物质；和使所述至少一种化学物质在形成结合的复合物的第一钙离子浓度下选择性地结合到 快骨骼肌纤维的肌节的肌钙蛋白复合物，从而所述快骨骼肌纤维以与暴露于所述第一钙离子浓度但是不含所述结合的复合物的快骨骼肌纤维相比增强的力和/或延长疲劳的时间 响应。
全文摘要
本发明提供某类化学物质，用于调节骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌凝蛋白、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼肌钙蛋白T、骨骼肌(包括其亚型和片段)以及骨骼肌节的方法，和用于治疗神经肌肉障碍、具有肌肉消瘦的症状、跛行、脆弱、代谢综合征、与废用相关的肌肉萎缩和肌肉疲劳、以及其它适应症的方法。
文档编号A61K31/535GK101983061SQ200980112160
公开日2011年3月2日 申请日期2009年2月2日 优先权日2008年2月4日
发明者亚历克斯·穆西, 卢克·W·阿什克拉夫特, 古斯塔夫·伯格纳斯, 布拉德利·P·摩根, 布赖恩·斯托尔特兹, 斯科特·科利比, 杨喆, 杰夫·加德纳, 王建潮 申请人:赛特凯恩蒂克公司
某种化学物质、组合物和方法本申请要求于2008年2月4日提交的美国临时专利申请61/026，067的权益，为 此将其引入本申请作为参考。本发明提供用于调节骨骼肌节(skeletal sarcomere)的收缩性的某种化学物 质。本发明还提供用于治疗一种或多种症状或疾病例如神经肌肉障碍(neuromuscular disorders)(例如，ALS)、具有肌肉消瘦的症状(conditions havingmuscle wasting) (例如，肌肉减少症(sarcopenia)和恶病质综合征(cachexiasyndromes))、跛行 (claudication)、脆弱(frailty)、代谢综合征(metabolicsyndrome)、与废用相关的肌肉 萎缩(muscle atrophy associated with disuse)、肌肉疲劳(muscle fatigue)以及其它 急性和慢性症状和疾病的某类化学物质、药用组合物和方法。与所有其它细胞相比，骨骼和心肌细胞的细胞骨架是独特的。其由称作肌节的紧 密堆积细胞骨骼蛋白质的近似结晶阵列组成。所述肌节优雅地组织为细肌丝和粗肌丝的指 状突阵列(interdigitating array)。所述粗肌丝由肌球蛋白(即负责将ATP水解的化学 能转换为力和定向移动的动力蛋白)组成。所述细肌丝由以螺旋状阵列排列的肌动蛋白 单体组成。存在四种与肌动蛋白丝结合的调节蛋白，这使收缩受到钙离子的调节。细胞内 钙流入引发了肌肉收缩(muscle contraction)；粗肌丝和细肌丝受到肌球蛋白动力结构域 (myosin motordomains)与细肌动蛋白丝的反复相互作用的驱动彼此滑过。肌球蛋白是所有动力蛋白中研究最广泛的蛋白质。在人类细胞的十三类不同的肌 球蛋白中，肌球蛋白-II类负责骨骼肌、心肌和平滑肌的收缩。这类肌球蛋白与其它十二 类不同的肌球蛋白的氨基酸组成和整体结构明显不同。肌球蛋白-II由经长α螺旋缠 绕尾部(long alpha-helical coiled-coiled tail)连接在一起的两个球形头部结构域 (globular head domains)组成，所述长α螺旋缠绕尾部与其它肌球蛋白-II装配，形成 肌节粗肌丝的芯。所述球形头部具有催化结构域，在所述催化结构域中，发生肌动蛋白结合 和肌球蛋白的ATP功能。一旦与肌动蛋白肌丝结合，磷酸的释放(参考ATP到ADP)导致催 化结构域的结构构象改变，这反之改变从所述球形头部延伸的轻链结合杠杆臂域的取向； 这种运动称作动力打击(powerstroke)。与肌动蛋白相关的肌球蛋白头部取向的变化导致 其部分粗肌丝相对于其结合的细肌动蛋白肌丝移动。来自肌动蛋白肌丝的球形头部(也是 Ca2+调节的)的非结合(im-binding)连同催化结构域和轻链返回到它们初始构象/取向 的恢复完成了收缩和舒张循环竞争，负责细胞内运动和肌肉收缩。原肌凝蛋白(Tropomyosin)和肌钙蛋白(troponin)介导钙对肌动蛋白和肌球蛋 白的相互作用的影响。骨骼肌钙蛋白复合物一次调节多个肌动蛋白单元的活动，并且由三 种多肽链组成结合钙离子的骨骼肌钙蛋白C ；结合肌动蛋白的肌钙蛋白I ；和结合原肌凝 蛋白的肌钙蛋白T。肌钙蛋白(三种多肽的复合物)是与脊椎动物肌肉中的肌动蛋白丝紧密相关的辅 助蛋白质。肌钙蛋白复合物与原肌凝蛋白的肌肉形式一起介导肌球蛋白三磷酸腺苷酶活性 的Ca2+依赖性，由此调节肌肉收缩。肌钙蛋白多肽Τ、I和C分别由于它们的原肌凝蛋白结 合、抑制性和钙结合活性而命名。肌钙蛋白T结合到原肌凝蛋白并且被认为是负责将肌钙蛋白复合物定位于肌肉细肌丝上。肌钙蛋白I结合到肌动蛋白，并且由肌钙蛋白I和T以 及原肌凝蛋白形成的复合物抑制肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用。肌钙蛋白C能够结合至 多四个钙分子。研究表明，当肌肉中的钙水平提高时，肌钙蛋白C导致肌钙蛋白I放开其对 肌动蛋白分子的保持(hold)，这导致了原肌凝蛋白分子移位，从而曝露出肌动蛋白上的肌 球蛋白结合位点并且刺激肌球蛋白三磷酸腺苷酶活性。人类骨骼肌由不同种类的收缩纤维组成，通过它们的肌球蛋白类型进行分类并且 称作慢纤维或快纤维。表1总结了构成这些肌肉类型的不同蛋白质。
权利要求
选自下式I的化合物及其可药用盐和互变异构体的至少一种化学物质式I其中，R3选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；R4选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R5选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、任选取代的氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基、硫烷基和亚磺酰基；和R6选自氢、卤素、羟基、低级烷基和低级卤代烷基。FPA00001233511000011.tif
2.权利要求1的至少一种化学物质，其中R4选自任选取代的苯基、任选取代的噁二唑 基、任选取代的吡唑基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的四唑基和 任选取代的吡啶基。
3.权利要求2的至少一种化学物质，其中R4选自任选取代的苯基、任选取代的吡 啶-2-基和任选取代的吡啶-4-基。
4.权利要求3的至少一种化学物质，其中R4选自苯基、吡啶-2-基和吡啶-4-基，其中 各个基团任选取代有独立选自任选取代的低级烷基、卤素、氰基、磺酰基、任选取代的低级 烷氧基、氨基羰基、任选取代的氨基、烷氧基羰基和酰基中的一个或两个基团。
5.权利要求2的至少一种化学物质，其中R4为任选取代的吡唑基。
6.权利要求5的至少一种化学物质，其中R4为吡唑-1-基或吡唑-3-基，其中各个基 团任选取代有独立选自低级烷基、卤素和低级烷氧基中的一个或两个基团。
7.权利要求6的至少一种化学物质，其中R4为吡唑-1-基。
8.权利要求1的至少一种化学物质，其中式I的化合物选自下式II的化合物
9.权利要求8的至少一种化学物质，其中Rltl选自氢、卤素、任选取代的甲氧基、任选取 代的甲基和氰基。
10.权利要求9的至少一种化学物质，其中Rltl选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲氧基、三氟 甲基、甲基和氰基。
11.权利要求10的至少一种化学物质，其中Rltl选自氢、氯和氟。
12.权利要求8 11中任一项的至少一种化学物质，其中R11为氢。
13.权利要求8 12中任一项的至少一种化学物质，其中R9选自氢、低级烷基和卤素。
14.权利要求13的至少一种化学物质，其中R9选自氟、氯、甲基和氢。
15.权利要求14的至少一种化学物质，其中R9选自氟和氢。
16.权利要求8 15中任一项的至少一种化学物质，其中R12为氢。
17.权利要求8 16中任一项的至少一种化学物质，其中R8选自氢、卤素、任选取代的 甲基、任选取代的烷氧基和氰基。
18.权利要求17的至少一种化学物质，其中R8选自氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、甲基和氰基
19.
20 .
21.权利要求18的至少一种化学物质，R8选自氢和氟。 权利要求19的至少一种化学物质，R8为氢。权利要求1 20中任一项的至少一种化学物质，其中R6选自氢、卤素和低级烷基。
22.权利要求21的至少一种化学物质，其中R6为氢。
23.权利要求1 22中任一项的至少一种化学物质，其中R5选自氢、卤素、任选取代的 烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基和硫烷基。
24.权利要求23的至少一种化学物质，其中R5选自氢、卤素和任选取代的炔基。
25.权利要求24的至少一种化学物质，其中R5选自氢、氟、氯和溴。
26.权利要求25的至少一种化学物质，其中R5为氯。
27.权利要求1 26中任一项的至少一种化学物质，其中R3选自任选取代的杂环烷基、 任选取代的环烷基和任选取代的低级烷基。
28.权利要求27的至少一种化学物质，其中R3为低级烷基，所述低级烷基任选取代有 选自任选取代的苯基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的杂芳基、卤素 和任选取代的杂环烷基中的一个或多个基团。
29.权利要求28的至少一种化学物质，其中R3选自烯基、戊基、环丙基、丁基、丙基、乙 基和甲基，其中各个基团任选取代有选自任选取代的苯基、羟基、任选取代的烷氧基、任选 取代的氨基和任选取代的杂环烷基中的一个或多个基团。
30.权利要求29的至少一种化学物质，其中R3选自3-戊基、异丙基、叔丁基、1-乙 基-2-羟基乙基、1-乙基-2-羟基乙基、1-甲基-2-羟基乙基、1-甲基-2-羟基乙基、1-甲 基-2-羟基乙基、1-乙基-3-羟基丙基、1-羟甲基丙基、3-羟基丙基、2-羟基乙基、异丙基、 1-羟甲基-3-甲基丁基、1-(甲氧基甲基)丙基、1-乙基-2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-叔 丁基、1-乙基-2-羟基-2-甲基丙基和2-羟基-1-(2-甲基丙基)乙基。
31.权利要求30的至少一种化学物质，其中R3选自3-戊基、异丙基、1-乙基-2-羟基乙 基、1-甲基-2-羟基乙基、叔丁基、1-乙基-3-羟基丙基、1-羟甲基-3-甲基丁基、1_(甲氧 基甲基)丙基、1-乙基-2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-叔丁基以及(S)-1-羟基-戊-3-基 和(S)-I-羟基-丁-2-基。
32.权利要求31的至少一种化学物质，其中R3选自3-戊基、异丙基、(S)-I-羟 基-戊-3-基和⑶-1-羟基-丁 -2-基。
33.权利要求29的至少一种化学物质，其中R3为甲基丙基。
34.权利要求1的至少一种化学物质，其中式I的化合物选自 7-(2Η-1，2，3，4-四唑-5-基)-6_氯-l-(乙基丙基)咪唑并[4，5_b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(2_甲基(1，2，3，4-四唑-5-基))咪唑并[4，5_b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-2-甲氧基-7-(2-甲基(1，2，3，4-四唑_5_基))咪唑并[4， 5-b]吡啶；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(5_甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[4，5_b]吡啶_2_醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-苯基咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吡啶-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-7- (4-氯苯基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吡啶-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (3-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；1-(乙基丙基)-7-苯基咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(嘧啶-5-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-7- (3-氯苯基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲腈；3-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲腈； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (4-甲基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；1-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-4-(甲磺酰基)苯；4-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酰胺；6-氯-1-(乙基丙基)-7-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(甲氧基甲基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (4-甲氧基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-3-(甲磺酰基)苯； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (4-羟基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； {3-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}-N，N-二甲基 甲酰胺；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (3-甲氧基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 3-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酰胺； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[3-(甲氧基甲基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； {4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}-N，N-二甲基 甲酰胺；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (2-甲基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吲哚-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (2-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (6-甲氧基-吡啶-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (3-羟基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；N-{4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}乙酰胺；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吡唑-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吡唑-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；7_ (3，4-二氟苯基)-6-氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (3-甲基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；7-[4-(氨基甲基)苯基]-6-氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (2-甲氧基-吡啶-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (5-甲氧基-吡啶-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-7- (4-氯-3-氟苯基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (4-(吗啉-4-基)苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； {4-[6_氯-1-(乙基丙基)-2_羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}(甲磺酰基)6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(羟基甲基)苯基]咪唑并[4，5_b]吡啶-2-醇； 3-[6_氯-1-(乙基丙基)-2_羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酸甲酯；3-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酸；6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(1-羟基-异丙基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 2-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酸； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[3-(1-羟基-异丙基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(4-氯苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(4-氯苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；4-(6-氯-2-羟基-1-(戊-3-基)-IH-咪唑并[4，5_b]吡啶-7-基)-2-氟苯甲腈； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (2-甲基-吡啶-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；4- (6-氯-2-羟基-1-(戊-3-基)-IH-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吡啶-2-甲腈； 7_ [3-(氨基甲基)苯基]-6-氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[2-(甲氧基甲基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(6-甲氧基-吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；7-(1Η-吲唑-5-基)-6_氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 7-(1Η-吲唑-6-基)-6_氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (5-羟基-吡啶-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；N-({4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}甲基)乙 酰胺；7-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-6_氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； (叔丁氧基)-N-{4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}-N-甲基甲酰胺；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (2-氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 4-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酸；1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(羟基乙基)苯基]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-7- (4-氟苯基)-1-甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-7-(4-氟苯基)-1-(丙-2-烯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6_氯_7-(4-氟苯基)-1-(甲基乙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；2-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲腈；7-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-6_氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 7-{2-[( 二甲基氨基)甲基]苯基}-6_氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；2-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲醛；3-[6_氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲醛；N-({3-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯基}甲基)乙 酰胺；2-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲酰胺； 6-氯-7- (2-氯-4-甲基苯基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-7- (2-氯-4-甲氧基苯基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS) -2-羟基-异丙基)-6-氯-7- (4-氯苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1- ((IS) -2"羟基-异丙基)-6"氯-7" (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (5-甲基嘧啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-苯基咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇；1-((IR) -2-羟基-异丙基)-6-氯-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(1-甲基-(IH-吲唑-5-基))咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(1-甲基-(IH-吲唑-6-基))咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 6_氯-7-(5-氯(吡啶-3-基))-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；2-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶基]丙_1，3_二醇； 1-(叔丁基)-6-氯-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (6-甲基-吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (4-甲基-吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (5-甲基-吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (6-甲基-吡啶-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[2-三氟甲基(吡啶-4-基)]咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6_氯-1-(1-乙基-2-羟基乙基)-7-(卩比啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(2-羟基乙基)-7-苯基咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IR)-1-乙基-3-羟基丙基)-6-氯-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-1-乙基-3-羟基丙基)-6-氯-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-7- (3-氯吡啶-4-基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((1S)-1-乙基-2-羟基乙基)-7-(3，4-二氟苯基)-6_氯咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (5-氟吡啶-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-7- (4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS) -3-羟基-1-甲基丙基)-6-氯-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； (2S)-2-氨基-3-甲基丁酸(2S)-2-[7-(3，4-二氟苯基)-6_氯-2-羟基咪唑并[4， 5-b]吡啶-1-基]丁基酯；1-((1S)-1-乙基-2-羟基乙基)-6_氯-7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7- (5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (3-氟吡啶-4-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(4-甲基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 4-[1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]苯甲腈；6-氯-7-(5-氯吡啶-2-基)-1-(甲基乙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-7- (5-氯吡啶-2-基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6_氯-7-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；6-氯_7-(5-氟吡啶-2-基)-1-(甲基乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 磷酸二氢2-[7-(3，4_ 二氟苯基)-6_氯-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]丁基酯；磷酸二氢(2S)-2-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]丁基酯；(2S) -2-氨基-3-甲基丁酸(2S) -2- [6-氯-7- (4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5_b]吡 啶-ι-基]丁基酯；6-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]吡啶-3-甲腈； 6-[l-((lS)-l-乙基-2-羟基乙基)-6_氯-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶_7_基]吡 啶-3-甲腈；1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6，7-二 (4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 6_氯_7-(4-氟苯基)-1-[2-羟基-1-(2-甲基丙基)乙基]咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；1-((IR)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶_2_醇； l-[(lS)-l-(甲氧基甲基)丙基]-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-((1R)-1-乙基-2-羟基乙基)-7-(3，4_ 二氟苯基)-6_氯咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；l-[(lR)-l-(甲氧基甲基)丙基]-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-( (IS)-I-乙基-2-羟基-2-甲基丙基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；l-[(lR)-l-(甲氧基甲基)丙基]-6-氯-7-(5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(噻吩-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(噻吩-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-7- (5-氯噻吩-2-基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(噻吩-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(噻吩-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-((IS)-1-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7- (5-氯噻吩-2-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；6-氯-7- (4-氟苯基)-1- (2-羟基-叔丁基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IR)-1-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7- (5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-7-(4-氯苯基)-6-氟咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(吡嗪-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-( (IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氟-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6_氯-7-(5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；1-((1R)-1-乙基-2-羟基-2-甲基丙基)-6_氯-7-(5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4， 5-b]吡啶-2-醇；l-[(lS)-l-(甲氧基甲基)丙基]-6-氯-7-(5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；1-((1S)-1-乙基-2-羟基-2-甲基丙基)-6_氯-7-(5-氟吡啶_2_基)咪唑并[4， 5-b]吡啶-2-醇；1-( (IR)-I-乙基-2-羟基-2-甲基丙基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；乙酸(2S)-2-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶基]丁酯； 1-[(IS)-2-羟基-1-(2-甲基丙基)乙基]-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；6-氯-1-环戊基-7- (4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；1-((IR)-2-氨基-1-乙基乙基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；和1-((IR) -2-氨基-1-乙基乙基)-6-氯-7- (5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇。
35.权利要求1的至少一种化学物质，其中式I的化合物选自N-{(2S)-2-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5_b]吡啶-1-基]丁基}乙酰胺；1-( (IS)-2-氨基-1-乙基乙基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 1-((IS) -2-氨基-1-乙基乙基)-6-氯-7- (5-氟吡啶-2-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；N-{(2R)-2-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5_b]吡啶-1-基]丁基}乙酰胺；1-( (IS)-I-乙基-3-羟基-3-甲基丁基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；1-((IR)-I-乙基-3-羟基-3-甲基丁基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4，5_b]吡 啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(吡唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；2-{(IS)-I-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羟基咪唑并[4，5-b]吡啶基]丙基}丙_1，3_二6-氯-1-(甲基乙基)-7-(卩比唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-I-乙基-2-羟基乙基)-6-氯-7-(吡唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶_2_醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7- (1-甲基吡唑-3-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-1-甲基丙基)-6-氯咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IR)-1-甲基丙基)-6-氯-7-(吡唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IS)-1-甲基丙基)-6-氯-7-(吡唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-l-[2-甲氧基-l-(甲氧基甲基)乙基]_7-(卩比唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)-7-(咪唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇； 1-((IR)-1-甲基丙基)-7-(吡唑-1-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-醇；和6-氯-1-(甲基丙基)-7_(吡唑-1-基)咪唑并[4，5_b]吡啶-2-醇。
36.一种药用组合物，其包含可药用载体和权利要求1 35中任一项的至少一种化学 物质。
37.权利要求36的药用组合物，其中所述药用组合物以选自片剂、胶囊剂、粉剂、液体 制剂、混悬剂、栓剂和气溶胶的形式配制。
38.一种包装的药用组合物，包含权利要求36或37的药用组合物和使用所述药用组合 物治疗患有下述疾病的患者的说明书，所述疾病选自神经肌肉障碍、具有肌肉消瘦的症状、 跛行、脆弱、代谢综合征、与废用相关的肌肉萎缩和肌肉疲劳。
39.一种包装的药用组合物，包含权利要求36或37的药用组合物和使用所述组合物治 疗患有响应于对骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌凝蛋白、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙 蛋白I、骨骼肌钙蛋白T、骨骼肌和骨骼肌节中一种或多种的调节的疾病的患者的说明书。
40.一种治疗具有选自神经肌肉障碍、具有肌肉消瘦的症状、跛行、脆弱、代谢综合征、 与废用相关的肌肉萎缩和肌肉疲劳的病症的患者的方法，所述方法包括对所述患者给予治 疗有效量的权利要求1 35中任一项的至少一种化学物质。
41.一种治疗具有响应于对骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌凝蛋白、骨骼肌钙 蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼肌钙蛋白T、骨骼肌和骨骼肌节中一种或多种的调节的病症的 患者的方法，所述方法包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求1 35中任一项的至少 一种化学物质。
42.一种提高骨骼肌的功能或活性的方法，所述方法包括使所述骨骼肌与有效量的权 利要求1 35中任一项的至少一种化学物质接触。
43.一种提高骨骼肌的功效的方法，所述方法包括提供有效量的权利要求1 35中任 一项的至少一种化学物质并且使所述至少一种化学物质选择性地结合到所述骨骼肌的快 骨骼肌纤维的肌钙蛋白复合物，从而增强所述骨骼肌的功效。
44.一种延长快骨骼肌纤维疲劳的时间的方法，所述方法包括提供有效量的权利要求1 35中任一项的至少一种化学物质；使所述至少一种化学物质选择性地结合到所述骨骼肌的快骨骼肌纤维的肌钙蛋白复 合物；和使所述快骨骼肌纤维以与未用所述化学物质处理的快骨骼肌纤维相比增强的力和延 长的疲劳时间响应。
45.一种用于敏化快骨骼肌纤维以产生响应较低浓度钙离子的力的方法，所述方法包括提供有效量的权利要求1 35中任一项的至少一种化学物质；和使所述至少一种化学物质选择性地结合到所述快骨骼肌纤维的肌节的肌钙蛋白复合 物并且提高所述肌节对钙离子的敏感度，从而使所述快骨骼肌纤维产生响应较低浓度钙离子的力。
46.一种延长骨骼肌疲劳的时间的方法，所述方法包括提供有效量的权利要求1 35中任一项的至少一种化学物质；和使所述至少一种化学物质在形成结合的复合物的第一钙离子浓度下选择性地结合到 快骨骼肌纤维的肌节的肌钙蛋白复合物，从而所述快骨骼肌纤维以与暴露于所述第一钙离子浓度但是不含所述结合的复合物的快骨骼肌纤维相比增强的力和/或延长疲劳的时间 响应。
全文摘要
本发明提供某类化学物质，用于调节骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌凝蛋白、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼肌钙蛋白T、骨骼肌(包括其亚型和片段)以及骨骼肌节的方法，和用于治疗神经肌肉障碍、具有肌肉消瘦的症状、跛行、脆弱、代谢综合征、与废用相关的肌肉萎缩和肌肉疲劳、以及其它适应症的方法。
文档编号A61K31/535GK101983061SQ200980112160
公开日2011年3月2日 申请日期2009年2月2日 优先权日2008年2月4日
发明者亚历克斯·穆西, 卢克·W·阿什克拉夫特, 古斯塔夫·伯格纳斯, 布拉德利·P·摩根, 布赖恩·斯托尔特兹, 斯科特·科利比, 杨喆, 杰夫·加德纳, 王建潮 申请人:赛特凯恩蒂克公司
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