新苯基吡咯衍生物的制作方法
专利名称：新苯基吡咯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯基吡咯化合物，或其药理学可接受的盐，其具有优良的葡糖激酶 激活活性并且可用作糖尿病等的治疗剂。
背景技术：
葡糖激酶(在本说明书中缩写为GK ； EC 2.7.1.1)是哺乳动物中存在的四种类型 的己糖激酶之一(己糖激酶IV)。己糖激酶是在细胞中的糖酵解体系的第一阶段中催化 葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸的酶，并且GK的表达主要定位在肝和胰腺β-细胞中。 在胰腺细胞中，GK的作用是调节葡萄糖-刺激的胰岛素分泌的细胞外葡萄糖浓度的 检测机构，而在肝中，GK的酶促反应用作限速步骤以便调节随后的反应如糖酵解和糖原 合成。虽然在肝中存在的和在胰腺β-细胞中存在的GK，由于剪接差异，在从N-末端 起的由15个氨基酸组成的序列方面不同，但是它们的酶学性质相同。与在ImM或更低 的葡萄糖浓度下除GK以外的三种类型的己糖激酶(类型I、II和III)的酶活性变饱和不 同，GK显示出低葡萄糖亲和力，并且其Km值在8-15ηΜ下接近于血液中的葡萄糖的生 理学水平的值。因此，GK-介导的胞内葡萄糖代谢作用的加速响应于血液葡萄糖水平的 变化，从正常的血糖水平(约5mM)至饭后血糖水平(10至15mM)。长期倡导在肝和胰腺细胞中GK起葡萄糖传感器的作用的假设(非专利文件 1至3)。新近的研究成果表明GK实际上在保持全身葡萄糖动态平衡中起重要作用，由 此验证这种假设。例如，葡糖激酶基因被破坏的小鼠显示出显著的高血糖症状并且在出 生不久以后死亡，而观察了 GK杂不足的小鼠具有欠缺的葡糖耐量和损害的葡萄糖-刺激 的胰岛素分泌(非专利文献4)。另一方面，观察了过度表达GK的正常小鼠显示了在肝 中的降低的血糖水平和提高的糖原含量，并且这些现象类似于其中人工诱发糖尿病的小 鼠中的那些(非专利文献5)。另外，GK还起人中的葡萄糖传感器的作用，并且新近研究已经显示了在保持葡 萄糖动态平衡中起重要作用。在显示出称为青春晚期糖尿病(MODY2)的幼稚发作型糖 尿病的形式的家族血统的GK基因中已经发现异常，并且在这些情况和GK活性之间清楚 地观察到相关性(非专利文献6)。另一方面，还曾发现家族血统具有增加GK活性的突 变，并且在这样的家族血统中已经观察到伴随提高的血浆胰岛素浓度的饥饿性低血糖的 症状(非专利文献7)。基于这些报道，通过在包括人的哺乳动物中起葡萄糖传感器的作 用，GK在血糖调节中起重要作用。因此，具有GK激活活性的物质被认为可用作用于治 疗包括II型糖尿病在内的糖代谢疾病的药物。因为GK活性物质能够被期待同时显示出 在肝中的葡萄糖吸收促进活性和葡萄糖释放抑制活性以及在胰腺细胞中的胰岛素分 泌促进活性，特别地，因此它们被预计能够显示出用现有药物不能获得的有效的治疗效果。最近已经测定胰腺β-细胞型GK以便被表达，其定位在大鼠脑的腹内侧下丘脑 (VMH)中。已经通常已知VMH是响应于葡萄糖浓度的神经元的位点。与当将葡萄糖给予大鼠室(rat ventricle)时食物摄入降低相反，当通过给予葡萄糖类似物——氨基葡萄 糖时，促进食物摄入(非专利文献8)。电生理学实验已经显示葡萄糖-响应性神经元通 过响应葡萄糖浓度(5至20mM)的生理变化而被激活，并且已经测定葡糖激酶类似地在末 梢组织中起葡萄糖传感器的作用(非专利文献9)。因此，不仅在肝和胰腺β -细胞中而 且在VMH中引起葡糖激酶激活的物质可以被期待显示出血糖降低活性以及矫正肥胖的活 性，这被认为是与许多II型糖尿病患者有关的问题。基于上述描述，具有GK激活活性的物质可用作糖尿病治疗方法和预防方法，或 者可用作糖尿病的慢性并发症的治疗方法和预防方法，后者包括糖尿病性视网膜病，糖 尿病性肾病，糖尿病性神经病变，缺血性心脏病和动脉硬化。此外，虽然过去已经报道了多种具有GK激活活性的化合物，但是这些具有与本 发明的化合物不同的结构。例如，虽然专利文献1描述了具有作为其基本要素的酰胺结 构的化合物，但是本发明的化合物具有作为其基本要素的吡咯结构，而非酰胺结构。另 外，虽然专利文献2描述了具有缩合的吡咯的化合物，但是本发明的化合物具有作为其 基本要素的非缩合的吡咯。此外，虽然专利文献3描述了具有3，5-二取代的吡唑或1， 2，4-三唑部分的化合物，但是这不同于本发明的2，5-二取代的吡唑结构。虽然，除 了上述出版物中所述的那些以外，已经报道了多种具有GK激活活性的化合物，但是全部 这些具有与本发明的化合物不同的结构(参见例如，专利文件4至15和非专利文件10和 11)。[专利文件1]国际公开W02005/080359[专利文件2]国际公开W02007/031739[专利文件3]国际公开W02007/061923
[专利文件4]国际公开W02000/058293[专利文件5]国际公开W02003/080585[专利文件6]国际公开W02005/066145[专利文件7]国际公开W02005/090332[专利文件8]国际公开WO2OO6/!1邪49[专利文件9]国际公开W02007/007886[专利文件10]国际公开W02007/037534[专利文件11]国际公开W02007/053765[专利文件12]国际公开W02007/117381[专利文件13]国际公开W02005/044801
[专利文件14]国际公开W02007/053662[专利文件15]国际公开W02008/l36428[非专利文件l]Am J Physiol. 1984 Sep ； 247 (3Pt 2) R527-36.[非专利文件2]Diabetes.l986Jan; 35(1) 61-7.[非专利文件3]Diabetes.l986 0ct; 35(10) 1163-73.[非专利文件4]Cell.l995 0ct6 ； 83(1) 69-78.[非专利文件5]Proc Natl Acad Sci U SA. 1996 Jul 9 ； 93(14) 7225-30.[非专利文件6讽&加比.1992八卩犷23;356(6371) 721-2.
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权利要求
1.具有通式⑴的化合物
2.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中取代基组α代表选自以下的取代基的基团卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、被1或2个羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷氧基)、甲酰基、羧基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基羰氧基、C2-C7烷氧基羰 氧基、硝基、氨基、单C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷 基磺酰基、C3-C6环烷基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基磺 酰基)、由式-V-NR5R6表示的基团(其中V代表羰基或磺酰基，和R5和R6可以是相同 的或不同的并且分别代表氢原子或C1-C6烷基，或R5和R6与键合于其的氮原子一起形成 可以被1或2个独立地选自C1-C6烷基和羟基的基团取代的4至6元饱和杂环，4至6元 饱和杂环可以进一步包含一个氧原子或氮原子)、单C2-C7烷基羰基氨基、单C1-C6烷基 氨基羰氧基、二-(C1-C6烷基)氨基羰氧基、单C2-C7烷氧羰基氨基、单C1-Ceg基磺酰 基氨基、氰基、任选在5位被C1-C6烷基取代的1，3，4-〃恶二唑-2-基和任选在5位被 C1-C6烷基取代的1，3，4-噻二唑-2-基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式⑴是通式(Ia)；
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中A是氧原子。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是C1-Ceg 基、C1-C6烷氧基或单C1-C6卤代烷基氨基。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是甲基或2-氯乙基氨基。
7.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中由A和R1与键 合于其的碳原子一起形成的并且可被1至3个独立地选自取代基组α的基团取代的杂环 基是可以被1至3个独立地选自取代基组γ的基团取代的2-吡啶基、5，6-二氢-4Η-1，3-Ρ恶嗪-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-Ρ恶唑-2-基、1，3，4-”恶二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基、4，5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基或4，5-二氢-1，3-苯并噻唑-2-基，并且取代基组Y表示由卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、被1或2个羟基取代的 C1-C6烷基、C1-Ceg氧基、羧基、单C1-Ceg基氨基羰基、二-(C1-C6烷基)氨基羰基 和羟基组成的基团。
8.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中由A和R1与 键合于其的碳原子一起形成并且可被1至3个独立地选自取代基组α的基团取代的杂环 基是1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4- 恶二唑-2-基、 4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基、4，5-二氢-1，3-▽恶唑-2-基、(5S)_5_ 甲基-4，5-二 氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(5R)-5-甲基-4，5-二氢-1，3-”恶唑-2-基、5-羟甲基-4，5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(5R)-5-羟甲基-4，5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(4R)_4_ 甲 基-4，5-二氢-1，3--恶唑-2-基、(4R)-4-乙基-4，5-二氢-1，3-“恶唑-2-基、 (4R)-4-羟甲基-4，5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(4S)_4_[(IR)-I-羟乙基]_4，5-二 氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(4S)-4-[(lS)_l-羟乙基]_4，5-二氢-1，3-，恶唑-2-基、(4R， 5S)_4，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(5S)_4_ 羟基-5-甲基-4，5-二 氢-1，3-喷唑-2-基、(4R，5S)-4-羟甲基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-嚅唑-2-基、 (4R，5R) -5-羟甲基-4-甲基-4，5- 二氢-1，3-喷唑-2-基、5-羧基-1，3-噻 唑-2-基、5-二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基基团、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 或 5，6-二氢-4H-1，3--恶嗪-2-基。
9.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中由A和R1与 键合于其的碳原子一起形成并且可被1至3个独立地选自取代基组α的基团取代的杂环 基是 4，5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(4R)-4-甲基-4，5-二氢-1，3-喷、唑-2-基、 (4R)-4-乙基-4，5-二氢-1，3-喷唑-2-基、(5S)_5_ 甲基-4，5-二氢-1，3-嗝 唑-2-基、(4R)-4-羟甲基-4，5-二氢-1，3--恶唑-2-基、(5R)-5-羟甲基-4，5-二 氢-1，3--恶唑-2-基、(4S)-4_[(1R)-1-羟乙基]-4，5-二氢-1，3-恶唑-2-基、 (4S)-4-[ (IS)-I-羟乙基]_4，5-二氢-1，3- 恶唑-2-基、(4R，5S)_4，5-二甲基-4， 5- 二氢-1，3-嚅唑-2-基、(4R，5S)-4-羟甲基-5-甲基-4，5- 二氢-1，3- Ρ恶 唑-2-基、(4R，5R) -5-羟甲基-4-甲基-4，5- 二氢-1，3- ^ 唑-2-基、1，3-噻 唑-2-基、5-羧基-1，3-噻唑-2-基、5-二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-甲 基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-Ρ恶二唑-2-基、4，5-二氢-1，3-噻 唑-2-基或5，6-二氢-4Η-1，3--恶嗪-2-基。
10.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中由A和R1 与键合于其的碳原子一起形成并且可被1至3个独立地选自取代基组α的基团取代的杂 环基是4，5-二氢-1，3-〃恶唑-2-基、(4R)-4-甲基-4，5-二氢-1，3-恶唑-2-基、 (4R)-4-乙基-4，5-二氢-1，3-喷唑-2-基、(5S)_5_ 甲基-4，5-二氢-1，3-嗝 唑-2-基、(4R)-4-羟甲基-4，5-二氢-1，3-#恶唑-2-基、(5R)-5-羟甲基-4，5-二 氢-1，3-嚅唑-2-基、(4S)-4_[(1R)-1-羟乙基]-4，5-二氢-1，3-嘌唑-2-基、 (4S)-4-[(IS)-I-羟乙基|_4，5-二氢-1，3-P恶唑-2-基、(4R，5S)_4，5-二甲基-4， 5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(4R，5S)-4-羟甲基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-恶唑-2-基 或(4R，5R)-5-羟甲基-4-甲基-4，5-二氢-1，3_〃恶唑-2-基。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2是可以 被1至5个独立地选自取代基组δ的基团取代的苯基或可以被1至3个独立地选自取代 基组δ的基团取代的2-吡啶基、3-吡啶基或2-吡嗪基，和取代基组δ表示由以下基团组成的基团卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 被1或2个羟基取代的C1-C6烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C1-Qg基磺酰 基、由式-V-NR5R6表示的基团(其中V代表羰基或磺酰基，和R5和R6可以是相同的或 不同的并且分别代表氢原子或C1-C6烷基，或R5和R6与键合于其的氮原子一起形成可以 被1或2个独立地选自C1-C6烷基和羟基的基团取代的4至6元饱和杂环，4至6元饱和杂环可以进一步包含一个氧原子或氮原子)、任选在5位被C1-C6烷基取代的1，3，4-F恶 二唑-2-基和任选在5位被C1-C6烷基取代的1，3，4-噻二唑-2-基。
12.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2是4-甲 基磺酰基苯基、4-(1-氮杂环丁烷基)羰基-2-氟苯基、2-氟-4-(1-吡咯烷基)羰基苯 基、5-(1-氮杂环丁烷基)羰基-3-氯-2-吡啶基、2-甲基磺酰基-5-吡啶基、5-(4_甲 基-1-哌嗪基)羰基-2-吡嗪基、2-甲基氨基羰基-5-吡啶基、2-甲基氨基磺酰基-5-吡 啶基或5-甲基磺酰基-2-吡嗪基。
13.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2是4-甲 基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基-5-吡啶基、5-甲基磺酰基-2-吡嗪基或5-(1_氮杂环丁 烷基)羰基-3-氯-2-吡啶基。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3是羟基 或甲氧基。
15.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中由通式⑴代表的化合物是(2S)-2-{3-[5-(4, 5-二氢-1，3-恶唑-2-基)-1H-吡咯 _2_ 基]_5-[4_ (甲基磺酰 基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4，5- 二 氢-1，3- -恶唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4，5- 二 氢-1，3- ”恶唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{ (5R) -2-[5- (3-[ (IS) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6_ (甲基磺酰基)吡啶_3_基] 氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-喝唑_5_基}甲醇、
16.(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4，5- 二 氢-1，3-喝唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R) -4-乙基-4，5- 二 氢-1，3-喷唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{ (4R) -2-[5- (3-[ (IS) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6_ (甲基磺酰基)吡啶_3_基] 氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-喷唑_4_基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R，5S)_4，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-嚅唑-2-基]-IH-吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R，5R)-2-[5-(3-[(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]_5_{[6_(甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4-甲基-4，5-二氢-1，3-喁唑-5-基}甲 醇、{ (4R，5S) -2-[5- (3-[ (IS) _2_甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6_ (甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-5-甲基-4，5-二氢-1，3-喝唑-4-基}甲 醇、(lS)-l-{(4S)-2-[5-(3-[(lS)_2-甲氧基甲基乙氧基]_5_{[6_(甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-嗝唑-4-基}乙醇、(lR)-l-{(4S)-2-[5-(3-[(lS)_2-甲氧基甲基乙氧基]_5_{[6_(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-嚅唑-4-基}乙醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4，5- 二 氢-1，3-喝唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{ (5R) -2-[5- (3-[ (IS) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5_ (甲基磺酰基)吡嗪_2_基] 氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3_ 恶唑_5_基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4，5- 二 氢-1，3-喉唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}"5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R) -4-乙基-4，5- 二 氢-1，3-喝唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R，5S)_4，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-喝唑-2-基]-IH-吡 咯-2-基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R，5S)-2-[5-(3-{[(2S)_l-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡 嗪-2-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-5-甲基-4，5-二氢-1，3-喷唑-4-基}甲(IS)-l-{ (4S) -2-[5- (3-{[ (2S) 甲氧基丙 _2_ 基]氧基}-5_{[5_ (甲基磺酰基)吡 嗪-2-基]氧基}苯基)-1Η-吡咯-2-基|-4，5-二氢-1，3-喝、唑-4-基}乙醇、或(IR)-l-{ (4S) -2-[5- (3-{[ (2S) 甲氧基丙 _2_ 基]氧基}-5_{[5_ (甲基磺酰基)吡 嗪-2-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-喁唑-4-基}乙醇。 16.根据权利要求1的化合物，其中由通式⑴代表的化合物是 (2S)-2-{3-[5-(4, 5-二氢-1，3-”恶唑-2-基)-1H-吡咯 _2_ 基]_5-[4_ (甲基磺酰 基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4，5- 二 氢-1，3-喷唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4，5- 二 氢-1，3- ^ 唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{ (5R) -2-[5- (3-[ (IS) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6_ (甲基磺酰基)吡啶_3_基] 氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5- 二氢-1，3-嗝唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R) -4-甲基-4，5- 二 氢-1，3-嗝唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R) -4-乙基-4，5- 二 氢-1，3-喷、唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{ (4R) -2-[5- (3-[ (IS) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基|-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基] 氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5- 二氢-1，3-嗝唑-4-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R，5S)_4，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-喝唑-2-基]-IH-吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R，5R)-2-[5-(3-[(lS)_2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4-甲基-4，5-二氢-1，3-喝唑-5-基}甲{ (4R，5S) -2-[5- (3-[ (IS) _2_甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6_ (甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-5-甲基-4，5-二氢-1，3-嚅唑_4_基}甲(lS)-l-{(4S)-2-[5-(3-[(lS)_2-甲氧基甲基乙氧基]_5_{[6_(甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-喵唑-4-基}乙醇、(lR)-l-{(4S)-2-[5-(3-[(lS)_2-甲氧基甲基乙氧基]_5_{[6_(甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-嚅唑-4-基}乙醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4，5- 二 氢-1，3- ^ 唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{ (5R) -2-[5- (3-[ (IS) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基|-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪_2_基] 氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5- 二氢-1，3-喷唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R) -4-甲基-4，5- 二 氢-1，3-喝唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R) -4-乙基-4，5- 二 氢-1，3-喝、唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}"5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R，5S)_4，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-嚅唑-2-基]-IH-吡 咯-2-基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R，5S)-2-[5-(3-{[(2S)_l-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡 嗪-2-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-5-甲基-4，5-二氢-1，3-喝唑-4-基}甲(IS)-l-{ (4S) -2-[5- (3-{[ (2S) 甲氧基丙 _2_ 基]氧基}-5_{[5_ (甲基磺酰基)吡 嗪-2-基]氧基}苯基)-1Η-吡咯-2-基|-4，5-二氢-1，3-嘴、唑-4-基}乙醇、或(IR)-l-{ (4S) -2-[5- (3-{[ (2S) 甲氧基丙 _2_ 基]氧基}-5_{[5_ (甲基磺酰基)吡 嗪-2-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-嚅唑-4-基}乙醇。
17.葡糖激酶激活剂，其包含根据权利要求1至16中任一项的化合物或其药理学可接 受的盐作为其活性成分。
18.药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项的化合物或其药理学可接受的 盐作为其活性成分。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中药物组合物具有葡糖激酶激活活性。
20.根据权利要求18的药物组合物，其中药物组合物用于治疗和/或预防通过葡糖激 酶激活活性可治疗和/或可预防的疾病。
21.根据权利要求18的药物组合物，其中药物组合物用于治疗和/或预防通过激活葡 糖激酶和维持葡萄糖动态平衡或调节血糖水平治疗、改善、减弱和/或预防其症状的疾 病。
22.根据权利要求18的药物组合物，该药物组合物用于治疗和/或预防糖尿病、糖 耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病的慢性并发症(包括糖尿病性周围神经病、糖尿病性肾 病、糖尿病性视网膜病和糖尿病性大血管病变)或新陈代谢综合症。
23.根据权利要求18的药物组合物，其中该药物组合物用于治疗和/或预防糖尿病或 糖耐量异常。
24.根据权利要求1至16中任一项的化合物或其药理学可接受的盐用于制造药物组合 物的用途。
25.根据权利要求24的用途，其中该药物组合物是用于激活葡糖激酶的组合物。
26.根据权利要求24的用途，其中该药物组合物是用于治疗和/或预防糖尿病、糖 耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病的慢性并发症(包括糖尿病性周围神经病、糖尿病性肾 病、糖尿病性视网膜病和糖尿病性大血管病变)或新陈代谢综合症的组合物。
27.根据权利要求24的用途，其中该药物组合物是用于治疗和/或预防糖尿病或糖耐 量异常的组合物。
28.葡糖激酶激活方法，包括给予温血动物药理学有效量的根据权利要求1至16中任 一项的化合物或其药理学可接受的盐。
29.用于治疗和/或预防疾病的方法，包括给予温血动物药理学有效量的根据权利要 求1至16中任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
30.根据权利要求29的方法，其中疾病是糖尿病、糖耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病 的慢性并发症(包括糖尿病性周围神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病和糖尿病 性大血管病变)或新陈代谢综合症。
31.根据权利要求29的方法，其中疾病是糖尿病或糖耐量异常。
32.根据权利要求28至31中任一项的方法，其中温血动物是人。
全文摘要
本发明涉及具有优良的葡糖激酶激活活性的化合物或其药理学可接受的盐，并且是由通式(I)表示的化合物或其药理学可接受的盐[其中，A例如代表氧原子或硫原子，R1例如是C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基，A和R1与键合于其的碳原子一起形成可以被1至3个独立地选自取代基组α的基团取代的杂环基，R2代表可以被1至5个独立地选自取代基组α的基团取代的苯基或可以被1至3个独立地选自取代基组α的基团取代的杂环基，R3代表羟基或C1-C6烷氧基，和取代基组α例如由以下基团组成卤素原子，C1-C6烷基，被1或2个羟基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基磺酰基，和由式-V-NR5R6表示的基团(其中，V代表羰基或磺酰基，和R5和R6可以是相同的或不同的并且分别代表氢原子或C1-C6烷基，或R5和R6与键合于其的氮原子一起形成可以被1或2个独立地选自C1-C6烷基和羟基的基团取代的4至6元饱和杂环，4至6元饱和杂环可以进一步包含一个氧原子或氮原子)]。
文档编号A61P43/00GK102015637SQ20098011217
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月4日 优先权日2008年2月6日
发明者上田健二郎, 古川诏大, 大西由香利, 小林英树, 小西正博, 本田雄, 松井由美, 松藤哲义, 福崎刚広 申请人:第一三共株式会社
技术领域：
本发明涉及苯基吡咯化合物，或其药理学可接受的盐，其具有优良的葡糖激酶 激活活性并且可用作糖尿病等的治疗剂。
背景技术：
葡糖激酶(在本说明书中缩写为GK ； EC 2.7.1.1)是哺乳动物中存在的四种类型 的己糖激酶之一(己糖激酶IV)。己糖激酶是在细胞中的糖酵解体系的第一阶段中催化 葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸的酶，并且GK的表达主要定位在肝和胰腺β-细胞中。 在胰腺细胞中，GK的作用是调节葡萄糖-刺激的胰岛素分泌的细胞外葡萄糖浓度的 检测机构，而在肝中，GK的酶促反应用作限速步骤以便调节随后的反应如糖酵解和糖原 合成。虽然在肝中存在的和在胰腺β-细胞中存在的GK，由于剪接差异，在从N-末端 起的由15个氨基酸组成的序列方面不同，但是它们的酶学性质相同。与在ImM或更低 的葡萄糖浓度下除GK以外的三种类型的己糖激酶(类型I、II和III)的酶活性变饱和不 同，GK显示出低葡萄糖亲和力，并且其Km值在8-15ηΜ下接近于血液中的葡萄糖的生 理学水平的值。因此，GK-介导的胞内葡萄糖代谢作用的加速响应于血液葡萄糖水平的 变化，从正常的血糖水平(约5mM)至饭后血糖水平(10至15mM)。长期倡导在肝和胰腺细胞中GK起葡萄糖传感器的作用的假设(非专利文件 1至3)。新近的研究成果表明GK实际上在保持全身葡萄糖动态平衡中起重要作用，由 此验证这种假设。例如，葡糖激酶基因被破坏的小鼠显示出显著的高血糖症状并且在出 生不久以后死亡，而观察了 GK杂不足的小鼠具有欠缺的葡糖耐量和损害的葡萄糖-刺激 的胰岛素分泌(非专利文献4)。另一方面，观察了过度表达GK的正常小鼠显示了在肝 中的降低的血糖水平和提高的糖原含量，并且这些现象类似于其中人工诱发糖尿病的小 鼠中的那些(非专利文献5)。另外，GK还起人中的葡萄糖传感器的作用，并且新近研究已经显示了在保持葡 萄糖动态平衡中起重要作用。在显示出称为青春晚期糖尿病(MODY2)的幼稚发作型糖 尿病的形式的家族血统的GK基因中已经发现异常，并且在这些情况和GK活性之间清楚 地观察到相关性(非专利文献6)。另一方面，还曾发现家族血统具有增加GK活性的突 变，并且在这样的家族血统中已经观察到伴随提高的血浆胰岛素浓度的饥饿性低血糖的 症状(非专利文献7)。基于这些报道，通过在包括人的哺乳动物中起葡萄糖传感器的作 用，GK在血糖调节中起重要作用。因此，具有GK激活活性的物质被认为可用作用于治 疗包括II型糖尿病在内的糖代谢疾病的药物。因为GK活性物质能够被期待同时显示出 在肝中的葡萄糖吸收促进活性和葡萄糖释放抑制活性以及在胰腺细胞中的胰岛素分 泌促进活性，特别地，因此它们被预计能够显示出用现有药物不能获得的有效的治疗效果。最近已经测定胰腺β-细胞型GK以便被表达，其定位在大鼠脑的腹内侧下丘脑 (VMH)中。已经通常已知VMH是响应于葡萄糖浓度的神经元的位点。与当将葡萄糖给予大鼠室(rat ventricle)时食物摄入降低相反，当通过给予葡萄糖类似物——氨基葡萄 糖时，促进食物摄入(非专利文献8)。电生理学实验已经显示葡萄糖-响应性神经元通 过响应葡萄糖浓度(5至20mM)的生理变化而被激活，并且已经测定葡糖激酶类似地在末 梢组织中起葡萄糖传感器的作用(非专利文献9)。因此，不仅在肝和胰腺β -细胞中而 且在VMH中引起葡糖激酶激活的物质可以被期待显示出血糖降低活性以及矫正肥胖的活 性，这被认为是与许多II型糖尿病患者有关的问题。基于上述描述，具有GK激活活性的物质可用作糖尿病治疗方法和预防方法，或 者可用作糖尿病的慢性并发症的治疗方法和预防方法，后者包括糖尿病性视网膜病，糖 尿病性肾病，糖尿病性神经病变，缺血性心脏病和动脉硬化。此外，虽然过去已经报道了多种具有GK激活活性的化合物，但是这些具有与本 发明的化合物不同的结构。例如，虽然专利文献1描述了具有作为其基本要素的酰胺结 构的化合物，但是本发明的化合物具有作为其基本要素的吡咯结构，而非酰胺结构。另 外，虽然专利文献2描述了具有缩合的吡咯的化合物，但是本发明的化合物具有作为其 基本要素的非缩合的吡咯。此外，虽然专利文献3描述了具有3，5-二取代的吡唑或1， 2，4-三唑部分的化合物，但是这不同于本发明的2，5-二取代的吡唑结构。虽然，除 了上述出版物中所述的那些以外，已经报道了多种具有GK激活活性的化合物，但是全部 这些具有与本发明的化合物不同的结构(参见例如，专利文件4至15和非专利文件10和 11)。[专利文件1]国际公开W02005/080359[专利文件2]国际公开W02007/031739[专利文件3]国际公开W02007/061923
[专利文件4]国际公开W02000/058293[专利文件5]国际公开W02003/080585[专利文件6]国际公开W02005/066145[专利文件7]国际公开W02005/090332[专利文件8]国际公开WO2OO6/!1邪49[专利文件9]国际公开W02007/007886[专利文件10]国际公开W02007/037534[专利文件11]国际公开W02007/053765[专利文件12]国际公开W02007/117381[专利文件13]国际公开W02005/044801
[专利文件14]国际公开W02007/053662[专利文件15]国际公开W02008/l36428[非专利文件l]Am J Physiol. 1984 Sep ； 247 (3Pt 2) R527-36.[非专利文件2]Diabetes.l986Jan; 35(1) 61-7.[非专利文件3]Diabetes.l986 0ct; 35(10) 1163-73.[非专利文件4]Cell.l995 0ct6 ； 83(1) 69-78.[非专利文件5]Proc Natl Acad Sci U SA. 1996 Jul 9 ； 93(14) 7225-30.[非专利文件6讽&加比.1992八卩犷23;356(6371) 721-2.
[非专利文件7]N EnglJ Med. 1998Jan 22 ； 338 (4) 226-30.[非专利文件8]Life ScU985Dec 30 ； 37 (26) 2475-82.[非专利文件 9]Diabetes.2006Feb ； 55(2) 412-20.Erratum in Diabetes.2006Mar ； 55 (3) 862.[非专利文件10]Science.2003 Jul 18 ； 301 (5631) 370-3.[非专利文件11] J Biol Chem.2006Dec 8 ； 281 (49) 37668_74.Epub2006 Oct 6本发明的公开内容[待本发明解决的问题]本发明的目标是提供新的苯基吡咯衍生物和使用这种新的苯基吡咯衍生物的GK 激活剂，和特别地提供糖尿病和糖耐量异常的治疗剂和预防剂。对具有GK激活活性的 化合物进行了广泛研究，结果本发明人发现具有特定化学结构的苯基吡咯化合物具有优 良的GK激活活性。另外，本发明的化合物具有优良的GK选择性、低毒性和很少的不 良副作用。本发明的发明人还发现这种苯基吡咯化合物可用作药物活性成分，该药物用 于治疗和/或预防选自糖尿病、糖耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病的慢性并发症(包括糖 尿病性周围神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病和糖尿病性大血管病变)和新陈 代谢综合症的疾病。基于上述发现而完成本发明。[解决该问题的方式]本发明涉及(1)具有通式⑴的化合物或其药理学可接受的盐，
权利要求
1.具有通式⑴的化合物
2.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中取代基组α代表选自以下的取代基的基团卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、被1或2个羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷氧基)、甲酰基、羧基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基羰氧基、C2-C7烷氧基羰 氧基、硝基、氨基、单C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷 基磺酰基、C3-C6环烷基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基磺 酰基)、由式-V-NR5R6表示的基团(其中V代表羰基或磺酰基，和R5和R6可以是相同 的或不同的并且分别代表氢原子或C1-C6烷基，或R5和R6与键合于其的氮原子一起形成 可以被1或2个独立地选自C1-C6烷基和羟基的基团取代的4至6元饱和杂环，4至6元 饱和杂环可以进一步包含一个氧原子或氮原子)、单C2-C7烷基羰基氨基、单C1-C6烷基 氨基羰氧基、二-(C1-C6烷基)氨基羰氧基、单C2-C7烷氧羰基氨基、单C1-Ceg基磺酰 基氨基、氰基、任选在5位被C1-C6烷基取代的1，3，4-〃恶二唑-2-基和任选在5位被 C1-C6烷基取代的1，3，4-噻二唑-2-基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式⑴是通式(Ia)；
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中A是氧原子。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是C1-Ceg 基、C1-C6烷氧基或单C1-C6卤代烷基氨基。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是甲基或2-氯乙基氨基。
7.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中由A和R1与键 合于其的碳原子一起形成的并且可被1至3个独立地选自取代基组α的基团取代的杂环 基是可以被1至3个独立地选自取代基组γ的基团取代的2-吡啶基、5，6-二氢-4Η-1，3-Ρ恶嗪-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-Ρ恶唑-2-基、1，3，4-”恶二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基、4，5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基或4，5-二氢-1，3-苯并噻唑-2-基，并且取代基组Y表示由卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、被1或2个羟基取代的 C1-C6烷基、C1-Ceg氧基、羧基、单C1-Ceg基氨基羰基、二-(C1-C6烷基)氨基羰基 和羟基组成的基团。
8.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中由A和R1与 键合于其的碳原子一起形成并且可被1至3个独立地选自取代基组α的基团取代的杂环 基是1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4- 恶二唑-2-基、 4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基、4，5-二氢-1，3-▽恶唑-2-基、(5S)_5_ 甲基-4，5-二 氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(5R)-5-甲基-4，5-二氢-1，3-”恶唑-2-基、5-羟甲基-4，5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(5R)-5-羟甲基-4，5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(4R)_4_ 甲 基-4，5-二氢-1，3--恶唑-2-基、(4R)-4-乙基-4，5-二氢-1，3-“恶唑-2-基、 (4R)-4-羟甲基-4，5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(4S)_4_[(IR)-I-羟乙基]_4，5-二 氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(4S)-4-[(lS)_l-羟乙基]_4，5-二氢-1，3-，恶唑-2-基、(4R， 5S)_4，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(5S)_4_ 羟基-5-甲基-4，5-二 氢-1，3-喷唑-2-基、(4R，5S)-4-羟甲基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-嚅唑-2-基、 (4R，5R) -5-羟甲基-4-甲基-4，5- 二氢-1，3-喷唑-2-基、5-羧基-1，3-噻 唑-2-基、5-二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基基团、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 或 5，6-二氢-4H-1，3--恶嗪-2-基。
9.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中由A和R1与 键合于其的碳原子一起形成并且可被1至3个独立地选自取代基组α的基团取代的杂环 基是 4，5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(4R)-4-甲基-4，5-二氢-1，3-喷、唑-2-基、 (4R)-4-乙基-4，5-二氢-1，3-喷唑-2-基、(5S)_5_ 甲基-4，5-二氢-1，3-嗝 唑-2-基、(4R)-4-羟甲基-4，5-二氢-1，3--恶唑-2-基、(5R)-5-羟甲基-4，5-二 氢-1，3--恶唑-2-基、(4S)-4_[(1R)-1-羟乙基]-4，5-二氢-1，3-恶唑-2-基、 (4S)-4-[ (IS)-I-羟乙基]_4，5-二氢-1，3- 恶唑-2-基、(4R，5S)_4，5-二甲基-4， 5- 二氢-1，3-嚅唑-2-基、(4R，5S)-4-羟甲基-5-甲基-4，5- 二氢-1，3- Ρ恶 唑-2-基、(4R，5R) -5-羟甲基-4-甲基-4，5- 二氢-1，3- ^ 唑-2-基、1，3-噻 唑-2-基、5-羧基-1，3-噻唑-2-基、5-二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-甲 基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-Ρ恶二唑-2-基、4，5-二氢-1，3-噻 唑-2-基或5，6-二氢-4Η-1，3--恶嗪-2-基。
10.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中由A和R1 与键合于其的碳原子一起形成并且可被1至3个独立地选自取代基组α的基团取代的杂 环基是4，5-二氢-1，3-〃恶唑-2-基、(4R)-4-甲基-4，5-二氢-1，3-恶唑-2-基、 (4R)-4-乙基-4，5-二氢-1，3-喷唑-2-基、(5S)_5_ 甲基-4，5-二氢-1，3-嗝 唑-2-基、(4R)-4-羟甲基-4，5-二氢-1，3-#恶唑-2-基、(5R)-5-羟甲基-4，5-二 氢-1，3-嚅唑-2-基、(4S)-4_[(1R)-1-羟乙基]-4，5-二氢-1，3-嘌唑-2-基、 (4S)-4-[(IS)-I-羟乙基|_4，5-二氢-1，3-P恶唑-2-基、(4R，5S)_4，5-二甲基-4， 5-二氢-1，3-Ρ恶唑-2-基、(4R，5S)-4-羟甲基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-恶唑-2-基 或(4R，5R)-5-羟甲基-4-甲基-4，5-二氢-1，3_〃恶唑-2-基。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2是可以 被1至5个独立地选自取代基组δ的基团取代的苯基或可以被1至3个独立地选自取代 基组δ的基团取代的2-吡啶基、3-吡啶基或2-吡嗪基，和取代基组δ表示由以下基团组成的基团卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 被1或2个羟基取代的C1-C6烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C1-Qg基磺酰 基、由式-V-NR5R6表示的基团(其中V代表羰基或磺酰基，和R5和R6可以是相同的或 不同的并且分别代表氢原子或C1-C6烷基，或R5和R6与键合于其的氮原子一起形成可以 被1或2个独立地选自C1-C6烷基和羟基的基团取代的4至6元饱和杂环，4至6元饱和杂环可以进一步包含一个氧原子或氮原子)、任选在5位被C1-C6烷基取代的1，3，4-F恶 二唑-2-基和任选在5位被C1-C6烷基取代的1，3，4-噻二唑-2-基。
12.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2是4-甲 基磺酰基苯基、4-(1-氮杂环丁烷基)羰基-2-氟苯基、2-氟-4-(1-吡咯烷基)羰基苯 基、5-(1-氮杂环丁烷基)羰基-3-氯-2-吡啶基、2-甲基磺酰基-5-吡啶基、5-(4_甲 基-1-哌嗪基)羰基-2-吡嗪基、2-甲基氨基羰基-5-吡啶基、2-甲基氨基磺酰基-5-吡 啶基或5-甲基磺酰基-2-吡嗪基。
13.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2是4-甲 基磺酰基苯基、2-甲基磺酰基-5-吡啶基、5-甲基磺酰基-2-吡嗪基或5-(1_氮杂环丁 烷基)羰基-3-氯-2-吡啶基。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3是羟基 或甲氧基。
15.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中由通式⑴代表的化合物是(2S)-2-{3-[5-(4, 5-二氢-1，3-恶唑-2-基)-1H-吡咯 _2_ 基]_5-[4_ (甲基磺酰 基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4，5- 二 氢-1，3- -恶唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4，5- 二 氢-1，3- ”恶唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{ (5R) -2-[5- (3-[ (IS) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6_ (甲基磺酰基)吡啶_3_基] 氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-喝唑_5_基}甲醇、
16.(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4，5- 二 氢-1，3-喝唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R) -4-乙基-4，5- 二 氢-1，3-喷唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{ (4R) -2-[5- (3-[ (IS) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6_ (甲基磺酰基)吡啶_3_基] 氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-喷唑_4_基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R，5S)_4，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-嚅唑-2-基]-IH-吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R，5R)-2-[5-(3-[(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]_5_{[6_(甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4-甲基-4，5-二氢-1，3-喁唑-5-基}甲 醇、{ (4R，5S) -2-[5- (3-[ (IS) _2_甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6_ (甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-5-甲基-4，5-二氢-1，3-喝唑-4-基}甲 醇、(lS)-l-{(4S)-2-[5-(3-[(lS)_2-甲氧基甲基乙氧基]_5_{[6_(甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-嗝唑-4-基}乙醇、(lR)-l-{(4S)-2-[5-(3-[(lS)_2-甲氧基甲基乙氧基]_5_{[6_(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-嚅唑-4-基}乙醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4，5- 二 氢-1，3-喝唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{ (5R) -2-[5- (3-[ (IS) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5_ (甲基磺酰基)吡嗪_2_基] 氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3_ 恶唑_5_基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4，5- 二 氢-1，3-喉唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}"5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R) -4-乙基-4，5- 二 氢-1，3-喝唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R，5S)_4，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-喝唑-2-基]-IH-吡 咯-2-基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R，5S)-2-[5-(3-{[(2S)_l-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡 嗪-2-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-5-甲基-4，5-二氢-1，3-喷唑-4-基}甲(IS)-l-{ (4S) -2-[5- (3-{[ (2S) 甲氧基丙 _2_ 基]氧基}-5_{[5_ (甲基磺酰基)吡 嗪-2-基]氧基}苯基)-1Η-吡咯-2-基|-4，5-二氢-1，3-喝、唑-4-基}乙醇、或(IR)-l-{ (4S) -2-[5- (3-{[ (2S) 甲氧基丙 _2_ 基]氧基}-5_{[5_ (甲基磺酰基)吡 嗪-2-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-喁唑-4-基}乙醇。 16.根据权利要求1的化合物，其中由通式⑴代表的化合物是 (2S)-2-{3-[5-(4, 5-二氢-1，3-”恶唑-2-基)-1H-吡咯 _2_ 基]_5-[4_ (甲基磺酰 基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4，5- 二 氢-1，3-喷唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4，5- 二 氢-1，3- ^ 唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{ (5R) -2-[5- (3-[ (IS) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6_ (甲基磺酰基)吡啶_3_基] 氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5- 二氢-1，3-嗝唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R) -4-甲基-4，5- 二 氢-1，3-嗝唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R) -4-乙基-4，5- 二 氢-1，3-喷、唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{ (4R) -2-[5- (3-[ (IS) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基|-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基] 氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5- 二氢-1，3-嗝唑-4-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R，5S)_4，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-喝唑-2-基]-IH-吡 咯-2-基}-5-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R，5R)-2-[5-(3-[(lS)_2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4-甲基-4，5-二氢-1，3-喝唑-5-基}甲{ (4R，5S) -2-[5- (3-[ (IS) _2_甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6_ (甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-5-甲基-4，5-二氢-1，3-嚅唑_4_基}甲(lS)-l-{(4S)-2-[5-(3-[(lS)_2-甲氧基甲基乙氧基]_5_{[6_(甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-喵唑-4-基}乙醇、(lR)-l-{(4S)-2-[5-(3-[(lS)_2-甲氧基甲基乙氧基]_5_{[6_(甲基磺酰基)吡 啶-3-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-嚅唑-4-基}乙醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4，5- 二 氢-1，3- ^ 唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{ (5R) -2-[5- (3-[ (IS) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基|-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪_2_基] 氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5- 二氢-1，3-喷唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R) -4-甲基-4，5- 二 氢-1，3-喝唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R) -4-乙基-4，5- 二 氢-1，3-喝、唑-2-基]-1Η_ 吡 咯-2-基}"5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R，5S)_4，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-嚅唑-2-基]-IH-吡 咯-2-基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R，5S)-2-[5-(3-{[(2S)_l-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲基磺酰基)吡 嗪-2-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-5-甲基-4，5-二氢-1，3-喝唑-4-基}甲(IS)-l-{ (4S) -2-[5- (3-{[ (2S) 甲氧基丙 _2_ 基]氧基}-5_{[5_ (甲基磺酰基)吡 嗪-2-基]氧基}苯基)-1Η-吡咯-2-基|-4，5-二氢-1，3-嘴、唑-4-基}乙醇、或(IR)-l-{ (4S) -2-[5- (3-{[ (2S) 甲氧基丙 _2_ 基]氧基}-5_{[5_ (甲基磺酰基)吡 嗪-2-基]氧基}苯基)-IH-吡咯-2-基]-4，5-二氢-1，3-嚅唑-4-基}乙醇。
17.葡糖激酶激活剂，其包含根据权利要求1至16中任一项的化合物或其药理学可接 受的盐作为其活性成分。
18.药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项的化合物或其药理学可接受的 盐作为其活性成分。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中药物组合物具有葡糖激酶激活活性。
20.根据权利要求18的药物组合物，其中药物组合物用于治疗和/或预防通过葡糖激 酶激活活性可治疗和/或可预防的疾病。
21.根据权利要求18的药物组合物，其中药物组合物用于治疗和/或预防通过激活葡 糖激酶和维持葡萄糖动态平衡或调节血糖水平治疗、改善、减弱和/或预防其症状的疾 病。
22.根据权利要求18的药物组合物，该药物组合物用于治疗和/或预防糖尿病、糖 耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病的慢性并发症(包括糖尿病性周围神经病、糖尿病性肾 病、糖尿病性视网膜病和糖尿病性大血管病变)或新陈代谢综合症。
23.根据权利要求18的药物组合物，其中该药物组合物用于治疗和/或预防糖尿病或 糖耐量异常。
24.根据权利要求1至16中任一项的化合物或其药理学可接受的盐用于制造药物组合 物的用途。
25.根据权利要求24的用途，其中该药物组合物是用于激活葡糖激酶的组合物。
26.根据权利要求24的用途，其中该药物组合物是用于治疗和/或预防糖尿病、糖 耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病的慢性并发症(包括糖尿病性周围神经病、糖尿病性肾 病、糖尿病性视网膜病和糖尿病性大血管病变)或新陈代谢综合症的组合物。
27.根据权利要求24的用途，其中该药物组合物是用于治疗和/或预防糖尿病或糖耐 量异常的组合物。
28.葡糖激酶激活方法，包括给予温血动物药理学有效量的根据权利要求1至16中任 一项的化合物或其药理学可接受的盐。
29.用于治疗和/或预防疾病的方法，包括给予温血动物药理学有效量的根据权利要 求1至16中任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
30.根据权利要求29的方法，其中疾病是糖尿病、糖耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病 的慢性并发症(包括糖尿病性周围神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病和糖尿病 性大血管病变)或新陈代谢综合症。
31.根据权利要求29的方法，其中疾病是糖尿病或糖耐量异常。
32.根据权利要求28至31中任一项的方法，其中温血动物是人。
全文摘要
本发明涉及具有优良的葡糖激酶激活活性的化合物或其药理学可接受的盐，并且是由通式(I)表示的化合物或其药理学可接受的盐[其中，A例如代表氧原子或硫原子，R1例如是C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基，A和R1与键合于其的碳原子一起形成可以被1至3个独立地选自取代基组α的基团取代的杂环基，R2代表可以被1至5个独立地选自取代基组α的基团取代的苯基或可以被1至3个独立地选自取代基组α的基团取代的杂环基，R3代表羟基或C1-C6烷氧基，和取代基组α例如由以下基团组成卤素原子，C1-C6烷基，被1或2个羟基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基磺酰基，和由式-V-NR5R6表示的基团(其中，V代表羰基或磺酰基，和R5和R6可以是相同的或不同的并且分别代表氢原子或C1-C6烷基，或R5和R6与键合于其的氮原子一起形成可以被1或2个独立地选自C1-C6烷基和羟基的基团取代的4至6元饱和杂环，4至6元饱和杂环可以进一步包含一个氧原子或氮原子)]。
文档编号A61P43/00GK102015637SQ20098011217
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月4日 优先权日2008年2月6日
发明者上田健二郎, 古川诏大, 大西由香利, 小林英树, 小西正博, 本田雄, 松井由美, 松藤哲义, 福崎刚広 申请人:第一三共株式会社
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