吡唑并嘧啶pi3k抑制剂化合物及使用方法
专利名称：吡唑并嘧啶pi3k抑制剂化合物及使用方法
技术领域：
本发明一般涉及具有抗癌活性的化合物，且更特别是涉及抑制PI3激酶活性的化 合物。本发明还涉及用所述化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关的 病理学疾病的方法。
背景技术：
磷脂酰肌醇(下文缩写为"PI")是在细胞膜中发现的多种磷脂之一。最近几年 已经清楚，PI在细胞内信号转导中起重要作用。经由3'-磷酸化的磷酸肌醇的细胞信号 转导涉及多种细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号转导、炎症及免疫(Rameh等(1999) J.Biol Chem，274:8347-8350)。开始确定了负责产生这些磷酸化信号转导产物的酶，磷脂 酰肌醇3-激酶(也被称为PI 3-激酶或PI3K)的活性，与病毒肿瘤蛋白和生长因子受体酪 氨酸激酶相关联，所述活性使磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物在肌醇环的3'-羟基端 磷酸化(Panayotou 等(1992)Trends Cell Biol 2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3-羟基残基处使脂质磷酸化的脂质激酶 (Whitman 等(1988)Nature, 332 664)。由 PI3-激酶产生的 3-磷酸化磷脂(PIP3s)起第 二信使的作用，其补充诸如Akt和磷酸肌醇-依赖性激酶-I(PDKl)的含脂质结合域(包括 Plekstrin同种性(PH)区)的激酶。Akt与膜PIP3的结合导致Akt迁移到细胞质膜，促使 Akt与PDKl接触，这是造成激活Akt的原因。肿瘤抑制物磷酸酶PTEN使PIP3去磷酸化，并 因此起Akt激活的负调节蛋白作用。PI3-激酶Akt和PDKl在包括对细胞周期调节、增殖、 存活、凋亡和迁移的很多细胞过程的调控中是很重要的，是诸如癌症、糖尿病及免疫性炎症 的疾病的分子机理的重要组分(Vivanco等(2002) Nature Rev. Cancer 2 489 ；PhiIlips等 (1998)Cancer 83 41)。癌症中主要的PI3-激酶同工型是I类PI3-激酶pllOa (alpha) (US 5824492 ； US 5846824 ；US 6274327)。其它同工型涉及心血管疾病和免疫性炎性疾病(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32 393-396 ；Patel φ (2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research (美国癌症研究协会会议论文集)(Abstract LB-247), 第 95 届年会，3 月 27-31 日，Orlando，Florida, USA ；Ahmadi K 和 Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (生物化学百科全书)(Lennarz W J,Lane M D主 编)Elsevier/Academic Press)。PI3激酶/Akt/PTEN途径是癌症药物开发的有吸引力的靶标，因为预期所述 药物将在癌细胞中抑制增殖、逆转细胞凋亡抑制并克服对细胞毒素剂的抗性。业已 报道了 PI3 激酶抑制剂(Yaguchi 等(2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8) 545-556 ；US 7173029 ；US 7037915 ；US 6608056 ；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ； US 6653320 ；US 6403588 ；US 6703414 ；WO 97/15658 ；WO 2006/046031 ；WO 2006/046035 ；
15WO 2006/046040 ；WO 2007/042806；WO 2007/042810；WO 2004/017950 ；US 2004/092561 ； WO 2004/007491；WO 2004/006916；WO 2003/037886；US 2003/149074；WO 2003/035618 ； WO 2003/034997 ；US 2003/158212 ；EP 1417976 ；US 2004/053946 JP 2001247477 JP 08175990 JP 08176070)。某些噻吩并嘧啶化合物具有pllO α结合、ΡΙ3激酶抑制活性，并抑制癌细胞生 长(W0 2006/046031 ；WO 2007/122410 ；WO 2007/127183 ；WO 2007/129161 ；美国专利序 号 11/951， 189，“PH0SPH0IN0SITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE (磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法”，Castanedo等，提交日2007年12月5 日；美国专利序号 11/951，203，“PH0SPH0IN0SITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE (磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法)”，Bayliss等，提交日2007 年12月5日)。发明简述本发明一般涉及具有抗癌活性并更特别是具有PI3激酶抑制活性的式I的吡唑并 [3,4-d]嘧啶化合物。某些过度增生性疾病(hyperproliferative disorders)的特征为例 如通过突变或过度表达蛋白质来调节PI3激酶功能。因此，本发明化合物可用于治疗诸如 癌症的过度增生性疾病。所述化合物可抑制哺乳动物的肿瘤生长，并可用于治疗癌症病人。本发明还涉及用式I的吡唑并[3，4-d]嘧啶化合物在体外、原位和体内诊断或治 疗哺乳动物细胞、生物体或相关病理学疾病的方法。式I化合物包括
权利要求
选自式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1选自H、C1 C12烷基、 C(＝O)NR10R11、 NR12C(＝O)R10、 NR12C(＝O)OR11、 NR12C(＝O)NR10R11和C1 C20杂芳基，其中C1 C20杂芳基任选被独立选自以下的一个或多个基团取代C1 C12烷基、C1 C12烷基 NR10R11、C1 C12烷基 OR10、C6 C20芳基、F、Cl、Br、I、 CN、 CF3、 CO2H、 C(＝O)NR10R11、 NO2、 NR10R11、 NHCOR10、 OR10、 S(O)2NR10R11和 S(O)2R10；R2为C1 C12烷基；R3选自碳连接的C2 C20杂环基和碳连接的C1 C20杂芳基，其中碳连接的C2 C20杂环基和碳连接的C1 C20杂芳基任选被独立选自以下的一个或多个基团取代C1 C12烷基、C6 C20芳基、F、Cl、Br、I、 CH3、 CN、 CF3、 CH2OH、 CO2H、 CONH2、 CON(CH3)2、 NO2、 NH2、 NHCH3、 NHCOCH3、 OH、 OCH3、 SH、 NHC(＝O)NHCH3和 S(O)2CH3；R4选自 NR10R13、 NR12C(＝O)R10、 NR10(C1 C12烷基)NR10R13、 NR10(C1 C12烷基)OR10、 NR10(C1 C12烷基)C(＝O)NR10R13、 NR10(C1 C12亚烷基) (C3 C12碳环基)、 NR10(C1 C12亚烷基) (C2 C20杂环基)、 NR10(C1 C12亚烷基) (C6 C20芳基)、 NR10(C1 C12亚烷基) (C1 C20杂芳基)、 OR10、 O(C1 C12亚烷基) (C3 C12碳环基)、 O(C1 C12亚烷基) (C2 C20杂环基)、 O(C1 C12亚烷基) (C6 C20芳基)、 O(C1 C12亚烷基) (C1 C20杂芳基)、 (C1 C12亚烷基)NR10R13、 (C1 C12亚烷基) (C3 C12碳环基)、 (C1 C12亚烷基) (C2 C20杂环基)、 (C1 C12亚烷基) (C6 C20芳基)、 (C1 C12亚烷基) (C1 C20杂芳基)、 (C2 C8亚炔基)NR10R13、 (C2 C8亚炔基) (C3 C12碳环基)、 (C2 C8亚炔基) (C2 C20杂环基)、 (C2 C8亚炔基) (C6 C20芳基)、 (C2 C8亚炔基) (C1 C20杂芳基)、 (C1 C12亚烷基) (C6 C20亚芳基) (C2 C20杂环基)、 (C6 C20芳基) (C1 C12亚烷基) (C2 C20杂环基)、 C(＝O)NR10R11，C1 C12烷基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基和C1 C20杂芳基，其中烷基、亚烷基、炔基、亚炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被独立选自以下的一个或多个基团取代F、Cl、Br、I、 CH3、 CH2OH、 CN、 CF3、 CO2H、 COCH3、 CONH2、 CONHCH3、 CON(CH3)2、 NO2、 NH2、 NHCH3、 NHCOCH3、 NHS(O)2CH3、 OH、 OCH3、 S(O)2N(CH3)2、 SCH3、 CH2OCH3和 S(O)2CH3；R10、R11和R12独立选自H、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基和C1 C20杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被独立选自以下的一个或多个基团取代F、Cl、Br、I、 CH2OH、 CH2C6H5、 CN、 CF3、 CO2H、 CONH2、 CONHCH3、 NO2、 N(CH3)2、 NHCOCH3、 NHS(O)2CH3、 OH、 OCH3、 OCH2CH3、 S(O)2NH2、 SCH3、 S(O)CH3、 CH2OCH3、 CH3和 S(O)2CH3；或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成C2 C20杂环基环；和R13选自C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基和C1 C20杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被独立选自以下的一个或多个基团取代F、Cl、Br、I、 CH2OH、 CH2C6H5、 CN、 CF3、 CO2H、 CONH2、 CONHCH3、 NO2、 N(CH3)2、 NHCOCH3、 NHS(O)2CH3、 OH、 OCH3、 OCH2CH3、 S(O)2NH2、 SCH3、 S(O)CH3、 OCH2CH2 N(CH3)2和 S(O)2CH3；或R10和R13与它们所连接的氮原子一起形成C2 C20杂环基环。FPA00001234041500011.tif
2.权利要求1的化合物，其中R1为H或CH3。
3.权利要求1的化合物，其中R2为CH3。
4.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下的单环杂芳基吡啶基、异噁唑基、咪唑基、 吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嗯唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、三唑 基和四唑基。
5.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下的单环杂芳基
6.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下的单环杂芳基
7.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下的单环杂芳基
8.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下的稠合双环C4-C2tl杂环基或C1-C2tl杂芳基
9.权利要求1的化合物，其中R3选自以下基团
10.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下基团的稠合双环C4-C2tl杂环基或(^-(2(|杂芳基
11.权利要求1的化合物，其中R3为IH-吲唑-4-基。
12.权利要求11的化合物，其中R2为CH3。
13.权利要求1的化合物，其中R3为IH-吲哚-4-基。
14.权利要求1的化合物，其中R4为任选取代的嘧啶-5-基。
15.权利要求1的化合物，其中R4为任选取代的C6-C2tl芳基。
16.权利要求15的化合物，其中R4为任选取代的苯基。
17.权利要求1的化合物，其中R4为-ORlt1,其中Rki为任选取代的苯基。
18.权利要求17的化合物，其中苯基被独立选自以下的一个或多个基团取代-0C H3> -S02CH3、-SO2NH2, -NHSO2CH3> -CH2OCH3> _CN、_C( = 0)NH2、_C( = 0) NHCH3, -NHC ( = 0) CH3, -CF3, -OH、-CH3 禾口 -Cl。
19.权利要求1的化合物，其中R4为-ORlt1,其中Rki为任选取代的吡啶基。
20.权利要求1的化合物，其中R4为-ORlt1,其中Rki为任选取代的C1-C12烷基。
21.权利要求1的化合物，其中R4为-0(C1-C12亚烷基)_ (C2-C2tl杂环基),-0 (C1-C12亚 烷基)-(C6-C20芳基)或-0 (C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)。
22.权利要求1的化合物，其中R4为-NR、13，其中Rki为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基或7C2-C8炔基；而R13为任选取代的苯基。
23.权利要求1的化合物，其中R4为-NR、13，其中Rki为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基或 C2-C8炔基；而R13为任选取代的吲唑-6-基或吲唑-4-基。
24.权利要求1的化合物，其中R4为-NR10(C1-C12烷基)NR1QR13、-NR10(C1-C12烷基)ORiq 或-NRiq (C1-C12 烷基)C ( = 0) NR10R13。
25.权利要求1的化合物，其中R4为-NR、13，其中Rki和R13与它们所连接的氮原子一起 形成吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基或4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基。
26.权利要求1的化合物，所述化合物选自N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_胺； 4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；^(3-(6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基)苯基)甲磺酰胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-4-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 3-(6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-1!1-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基)苯甲腈；3-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；6-(1!1-吲唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； Ν-(3-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基)苯基)乙酰胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(IH-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基_4-(吡啶-3-基氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-4-(3_甲氧基苯氧基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；5-(4-(3-甲氧基苯基氨基)-1_甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-IH-苯并[d] 咪唑-2(3H)_酮；N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(喹啉-5-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_胺； N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(喹啉-3-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_胺；6-(2_氨基嘧啶-5-基)-N-(3-甲氧基苯基)-1，3_二甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-胺；6-(苯并[d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N- (3-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-胺；N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-胺；N-(3-甲氧基苯基)-1_甲基-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-IH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-胺；N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(吡啶-4-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_胺； N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(吡啶-3-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_胺；5-(4-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_6_基)吡啶_2_胺；6-(6-氨基吡啶-3-基)-N- (3-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6- (2-氨基嘧啶-5-基)-N- (3-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苄基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_胺； 6-(IH-吲唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_胺； Ν1-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1_ 甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基)-Ni，N2, N2-三 甲基乙烷-1，2-二胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(2-(卩比啶-3-基)乙氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基_4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 4-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基苯 甲酰胺；4-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基苯 磺酰胺；4_(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(1Η-吲唑-4-基)-l-甲基-IH-吡唑 并[3,4-d]嘧啶；4-(3，4-二氯苯基)-6-(1H-吲唑-4-基)-1_甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-N-(3-甲氧基苯基)-1，3- 二甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(2-苯氧基乙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-胺； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(3-(三氟甲基)苯乙氧基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-苯乙氧基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-乙基-6-(1Η-吲唑-4-基)-N-(3-甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶~4~胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-IH-吡唑并[3，4_d] 嘧啶；4-(6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基)-S-二氧代硫代吗啉；6-(1Η-吲唑-4-基)-4-(2_甲氧基乙氧基)-1_甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 4-(苄氧基)-6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-4-(3_甲氧基苄氧基)-1_甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6- (1H-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃~4~基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-胺； N-(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(1Η-吲唑-4-基)-l-甲基-IH-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-4-胺；^(4-(6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-1!1-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基氨基)苯基)乙 酰胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(3-(卩比啶-3-基)丙氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；3-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基苯 甲酰胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)-IH-吡唑并[3，4_d] 嘧啶-4-胺；N-(4-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-IH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；1-(3-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基氨基)丙基)吡 咯烷-2-酮；4-(2-(1!1-咪唑-1-基)乙氧基)-6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d] 嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(3-(卩比啶-4-基)丙氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；1-(2-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基)乙基)吡 咯烷-2-酮；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；Ν1-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基)-N3，N3-二甲基 丙烷-1，3-二胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(3-吗啉基丙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(2-(卩比啶-2-基)乙氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；^(3-(1!1-咪唑-1-基)丙基)-6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基_4-(吡啶-2-基甲氧基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(2-(卩比啶-4-基)乙氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；6-(1!1-吲哚-4-基)4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_胺； 1-(4-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基氧基)哌 啶-1-基)乙酮；6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-IH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶；3-(6- (1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基氨基)-1-(哌 嗪-1-基)丙-1-酮；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪基)乙氧基)-IH-吡 唑并[3,4-d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基_4-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲基)苯 基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲基)苯 基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-((l-甲基哌啶-4-基)甲基)-IH-吡唑并[3，4_d] 嘧啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)丙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基_4-(哌啶-4-基氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(3-(甲基亚磺酰基)丙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1H-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(哌啶-4-基甲基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_胺； 6- (1H-吲唑-4-基)-1-甲基-N- (3-(甲基硫基)丙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；和4-(2-(6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-1!1-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基)乙基)吗啉。
27.药用组合物，其包含权利要求1或权利要求26的化合物与药学上可接受的载体、助 流剂、稀释剂或赋形剂。
28.依据权利要求27的药用组合物，其还包含另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自 化疗剂、抗炎药物、免疫调节药物、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药 物、抗病毒剂、治疗血液病的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病症的药物。
29.治疗哺乳动物的过度增生性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有 效量的权利要求1或权利要求25的化合物。
30.权利要求29的方法，其中所述过度增生性疾病为癌症，其中所述癌症为乳腺癌、卵 巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细 胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细 胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤胞癌、未分化癌、乳头状癌、精 原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓异常、淋巴瘤、毛状细胞 白血病、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑 癌和中枢神经系统癌、何杰金氏病或白血病。
31.用于制备药用组合物的方法，所述方法包括使权利要求1或权利要求25的化合物 与药学上可接受的载体混合。
32.权利要求1或权利要求26的化合物在制备用于预防性或治疗性治疗癌症的药物中 的用途。
33.权利要求1或权利要求26的化合物用于治疗癌症的用途。
34.用于抑制或调节脂质激酶活性的方法，所述方法包括使所述脂质激酶与有效抑制 量的权利要求1或权利要求26的化合物接触。
35.权利要求34的方法，其中所述脂质激酶为PI3K。
36.权利要求35的方法，其中所述PI3K为pllOα亚单位。
37.用于在哺乳动物中抑制或调节脂质激酶活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳 动物治疗有效量的权利要求1或权利要求26的化合物。
38.权利要求37的方法，其中所述脂质激酶为ΡΙ3Κ。
39.用于治疗ΡΙ3Κ介导的病症的药剂盒，所述药剂盒包括a)包含权利要求1或权利要求26的化合物的第一药用组合物；和b)使用说明书。
40.制备式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物
全文摘要
式I化合物并包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐用于抑制脂质激酶(包括PI3K的p110α及其它同工型)并用于治疗由脂质激酶介导的病症(例如癌症)。公开了用式I化合物在体外、原位和体内诊断、预防或治疗所述哺乳动物细胞病症或相关病理状况的方法。
文档编号A61K31/505GK101981037SQ200980112559
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月29日 优先权日2008年1月30日
发明者A·奥利韦罗, A·富尔克斯, D·P·萨瑟林, I·楚科夫里, J·多特森, N·C·万, T·赫夫伦, 朱炳炎, 王淑梅 申请人:吉宁特有限公司;霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明一般涉及具有抗癌活性的化合物，且更特别是涉及抑制PI3激酶活性的化 合物。本发明还涉及用所述化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关的 病理学疾病的方法。
背景技术：
磷脂酰肌醇(下文缩写为"PI")是在细胞膜中发现的多种磷脂之一。最近几年 已经清楚，PI在细胞内信号转导中起重要作用。经由3'-磷酸化的磷酸肌醇的细胞信号 转导涉及多种细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号转导、炎症及免疫(Rameh等(1999) J.Biol Chem，274:8347-8350)。开始确定了负责产生这些磷酸化信号转导产物的酶，磷脂 酰肌醇3-激酶(也被称为PI 3-激酶或PI3K)的活性，与病毒肿瘤蛋白和生长因子受体酪 氨酸激酶相关联，所述活性使磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物在肌醇环的3'-羟基端 磷酸化(Panayotou 等(1992)Trends Cell Biol 2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3-羟基残基处使脂质磷酸化的脂质激酶 (Whitman 等(1988)Nature, 332 664)。由 PI3-激酶产生的 3-磷酸化磷脂(PIP3s)起第 二信使的作用，其补充诸如Akt和磷酸肌醇-依赖性激酶-I(PDKl)的含脂质结合域(包括 Plekstrin同种性(PH)区)的激酶。Akt与膜PIP3的结合导致Akt迁移到细胞质膜，促使 Akt与PDKl接触，这是造成激活Akt的原因。肿瘤抑制物磷酸酶PTEN使PIP3去磷酸化，并 因此起Akt激活的负调节蛋白作用。PI3-激酶Akt和PDKl在包括对细胞周期调节、增殖、 存活、凋亡和迁移的很多细胞过程的调控中是很重要的，是诸如癌症、糖尿病及免疫性炎症 的疾病的分子机理的重要组分(Vivanco等(2002) Nature Rev. Cancer 2 489 ；PhiIlips等 (1998)Cancer 83 41)。癌症中主要的PI3-激酶同工型是I类PI3-激酶pllOa (alpha) (US 5824492 ； US 5846824 ；US 6274327)。其它同工型涉及心血管疾病和免疫性炎性疾病(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32 393-396 ；Patel φ (2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research (美国癌症研究协会会议论文集)(Abstract LB-247), 第 95 届年会，3 月 27-31 日，Orlando，Florida, USA ；Ahmadi K 和 Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (生物化学百科全书)(Lennarz W J,Lane M D主 编)Elsevier/Academic Press)。PI3激酶/Akt/PTEN途径是癌症药物开发的有吸引力的靶标，因为预期所述 药物将在癌细胞中抑制增殖、逆转细胞凋亡抑制并克服对细胞毒素剂的抗性。业已 报道了 PI3 激酶抑制剂(Yaguchi 等(2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8) 545-556 ；US 7173029 ；US 7037915 ；US 6608056 ；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ； US 6653320 ；US 6403588 ；US 6703414 ；WO 97/15658 ；WO 2006/046031 ；WO 2006/046035 ；
15WO 2006/046040 ；WO 2007/042806；WO 2007/042810；WO 2004/017950 ；US 2004/092561 ； WO 2004/007491；WO 2004/006916；WO 2003/037886；US 2003/149074；WO 2003/035618 ； WO 2003/034997 ；US 2003/158212 ；EP 1417976 ；US 2004/053946 JP 2001247477 JP 08175990 JP 08176070)。某些噻吩并嘧啶化合物具有pllO α结合、ΡΙ3激酶抑制活性，并抑制癌细胞生 长(W0 2006/046031 ；WO 2007/122410 ；WO 2007/127183 ；WO 2007/129161 ；美国专利序 号 11/951， 189，“PH0SPH0IN0SITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE (磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法”，Castanedo等，提交日2007年12月5 日；美国专利序号 11/951，203，“PH0SPH0IN0SITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE (磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法)”，Bayliss等，提交日2007 年12月5日)。发明简述本发明一般涉及具有抗癌活性并更特别是具有PI3激酶抑制活性的式I的吡唑并 [3,4-d]嘧啶化合物。某些过度增生性疾病(hyperproliferative disorders)的特征为例 如通过突变或过度表达蛋白质来调节PI3激酶功能。因此，本发明化合物可用于治疗诸如 癌症的过度增生性疾病。所述化合物可抑制哺乳动物的肿瘤生长，并可用于治疗癌症病人。本发明还涉及用式I的吡唑并[3，4-d]嘧啶化合物在体外、原位和体内诊断或治 疗哺乳动物细胞、生物体或相关病理学疾病的方法。式I化合物包括
权利要求
选自式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1选自H、C1 C12烷基、 C(＝O)NR10R11、 NR12C(＝O)R10、 NR12C(＝O)OR11、 NR12C(＝O)NR10R11和C1 C20杂芳基，其中C1 C20杂芳基任选被独立选自以下的一个或多个基团取代C1 C12烷基、C1 C12烷基 NR10R11、C1 C12烷基 OR10、C6 C20芳基、F、Cl、Br、I、 CN、 CF3、 CO2H、 C(＝O)NR10R11、 NO2、 NR10R11、 NHCOR10、 OR10、 S(O)2NR10R11和 S(O)2R10；R2为C1 C12烷基；R3选自碳连接的C2 C20杂环基和碳连接的C1 C20杂芳基，其中碳连接的C2 C20杂环基和碳连接的C1 C20杂芳基任选被独立选自以下的一个或多个基团取代C1 C12烷基、C6 C20芳基、F、Cl、Br、I、 CH3、 CN、 CF3、 CH2OH、 CO2H、 CONH2、 CON(CH3)2、 NO2、 NH2、 NHCH3、 NHCOCH3、 OH、 OCH3、 SH、 NHC(＝O)NHCH3和 S(O)2CH3；R4选自 NR10R13、 NR12C(＝O)R10、 NR10(C1 C12烷基)NR10R13、 NR10(C1 C12烷基)OR10、 NR10(C1 C12烷基)C(＝O)NR10R13、 NR10(C1 C12亚烷基) (C3 C12碳环基)、 NR10(C1 C12亚烷基) (C2 C20杂环基)、 NR10(C1 C12亚烷基) (C6 C20芳基)、 NR10(C1 C12亚烷基) (C1 C20杂芳基)、 OR10、 O(C1 C12亚烷基) (C3 C12碳环基)、 O(C1 C12亚烷基) (C2 C20杂环基)、 O(C1 C12亚烷基) (C6 C20芳基)、 O(C1 C12亚烷基) (C1 C20杂芳基)、 (C1 C12亚烷基)NR10R13、 (C1 C12亚烷基) (C3 C12碳环基)、 (C1 C12亚烷基) (C2 C20杂环基)、 (C1 C12亚烷基) (C6 C20芳基)、 (C1 C12亚烷基) (C1 C20杂芳基)、 (C2 C8亚炔基)NR10R13、 (C2 C8亚炔基) (C3 C12碳环基)、 (C2 C8亚炔基) (C2 C20杂环基)、 (C2 C8亚炔基) (C6 C20芳基)、 (C2 C8亚炔基) (C1 C20杂芳基)、 (C1 C12亚烷基) (C6 C20亚芳基) (C2 C20杂环基)、 (C6 C20芳基) (C1 C12亚烷基) (C2 C20杂环基)、 C(＝O)NR10R11，C1 C12烷基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基和C1 C20杂芳基，其中烷基、亚烷基、炔基、亚炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被独立选自以下的一个或多个基团取代F、Cl、Br、I、 CH3、 CH2OH、 CN、 CF3、 CO2H、 COCH3、 CONH2、 CONHCH3、 CON(CH3)2、 NO2、 NH2、 NHCH3、 NHCOCH3、 NHS(O)2CH3、 OH、 OCH3、 S(O)2N(CH3)2、 SCH3、 CH2OCH3和 S(O)2CH3；R10、R11和R12独立选自H、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基和C1 C20杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被独立选自以下的一个或多个基团取代F、Cl、Br、I、 CH2OH、 CH2C6H5、 CN、 CF3、 CO2H、 CONH2、 CONHCH3、 NO2、 N(CH3)2、 NHCOCH3、 NHS(O)2CH3、 OH、 OCH3、 OCH2CH3、 S(O)2NH2、 SCH3、 S(O)CH3、 CH2OCH3、 CH3和 S(O)2CH3；或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成C2 C20杂环基环；和R13选自C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基和C1 C20杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被独立选自以下的一个或多个基团取代F、Cl、Br、I、 CH2OH、 CH2C6H5、 CN、 CF3、 CO2H、 CONH2、 CONHCH3、 NO2、 N(CH3)2、 NHCOCH3、 NHS(O)2CH3、 OH、 OCH3、 OCH2CH3、 S(O)2NH2、 SCH3、 S(O)CH3、 OCH2CH2 N(CH3)2和 S(O)2CH3；或R10和R13与它们所连接的氮原子一起形成C2 C20杂环基环。FPA00001234041500011.tif
2.权利要求1的化合物，其中R1为H或CH3。
3.权利要求1的化合物，其中R2为CH3。
4.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下的单环杂芳基吡啶基、异噁唑基、咪唑基、 吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嗯唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、三唑 基和四唑基。
5.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下的单环杂芳基
6.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下的单环杂芳基
7.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下的单环杂芳基
8.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下的稠合双环C4-C2tl杂环基或C1-C2tl杂芳基
9.权利要求1的化合物，其中R3选自以下基团
10.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下基团的稠合双环C4-C2tl杂环基或(^-(2(|杂芳基
11.权利要求1的化合物，其中R3为IH-吲唑-4-基。
12.权利要求11的化合物，其中R2为CH3。
13.权利要求1的化合物，其中R3为IH-吲哚-4-基。
14.权利要求1的化合物，其中R4为任选取代的嘧啶-5-基。
15.权利要求1的化合物，其中R4为任选取代的C6-C2tl芳基。
16.权利要求15的化合物，其中R4为任选取代的苯基。
17.权利要求1的化合物，其中R4为-ORlt1,其中Rki为任选取代的苯基。
18.权利要求17的化合物，其中苯基被独立选自以下的一个或多个基团取代-0C H3> -S02CH3、-SO2NH2, -NHSO2CH3> -CH2OCH3> _CN、_C( = 0)NH2、_C( = 0) NHCH3, -NHC ( = 0) CH3, -CF3, -OH、-CH3 禾口 -Cl。
19.权利要求1的化合物，其中R4为-ORlt1,其中Rki为任选取代的吡啶基。
20.权利要求1的化合物，其中R4为-ORlt1,其中Rki为任选取代的C1-C12烷基。
21.权利要求1的化合物，其中R4为-0(C1-C12亚烷基)_ (C2-C2tl杂环基),-0 (C1-C12亚 烷基)-(C6-C20芳基)或-0 (C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)。
22.权利要求1的化合物，其中R4为-NR、13，其中Rki为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基或7C2-C8炔基；而R13为任选取代的苯基。
23.权利要求1的化合物，其中R4为-NR、13，其中Rki为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基或 C2-C8炔基；而R13为任选取代的吲唑-6-基或吲唑-4-基。
24.权利要求1的化合物，其中R4为-NR10(C1-C12烷基)NR1QR13、-NR10(C1-C12烷基)ORiq 或-NRiq (C1-C12 烷基)C ( = 0) NR10R13。
25.权利要求1的化合物，其中R4为-NR、13，其中Rki和R13与它们所连接的氮原子一起 形成吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基或4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基。
26.权利要求1的化合物，所述化合物选自N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_胺； 4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；^(3-(6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基)苯基)甲磺酰胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-4-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 3-(6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-1!1-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基)苯甲腈；3-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；6-(1!1-吲唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； Ν-(3-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基)苯基)乙酰胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(IH-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基_4-(吡啶-3-基氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-4-(3_甲氧基苯氧基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；5-(4-(3-甲氧基苯基氨基)-1_甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-IH-苯并[d] 咪唑-2(3H)_酮；N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(喹啉-5-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_胺； N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(喹啉-3-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_胺；6-(2_氨基嘧啶-5-基)-N-(3-甲氧基苯基)-1，3_二甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-胺；6-(苯并[d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N- (3-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-胺；N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-胺；N-(3-甲氧基苯基)-1_甲基-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-IH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-胺；N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(吡啶-4-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_胺； N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(吡啶-3-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_胺；5-(4-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_6_基)吡啶_2_胺；6-(6-氨基吡啶-3-基)-N- (3-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6- (2-氨基嘧啶-5-基)-N- (3-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苄基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_胺； 6-(IH-吲唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_胺； Ν1-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1_ 甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基)-Ni，N2, N2-三 甲基乙烷-1，2-二胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(2-(卩比啶-3-基)乙氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基_4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 4-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基苯 甲酰胺；4-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基苯 磺酰胺；4_(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(1Η-吲唑-4-基)-l-甲基-IH-吡唑 并[3,4-d]嘧啶；4-(3，4-二氯苯基)-6-(1H-吲唑-4-基)-1_甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-N-(3-甲氧基苯基)-1，3- 二甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(2-苯氧基乙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-胺； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(3-(三氟甲基)苯乙氧基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-苯乙氧基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-乙基-6-(1Η-吲唑-4-基)-N-(3-甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶~4~胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-IH-吡唑并[3，4_d] 嘧啶；4-(6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基)-S-二氧代硫代吗啉；6-(1Η-吲唑-4-基)-4-(2_甲氧基乙氧基)-1_甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 4-(苄氧基)-6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-4-(3_甲氧基苄氧基)-1_甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6- (1H-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃~4~基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-胺； N-(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(1Η-吲唑-4-基)-l-甲基-IH-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-4-胺；^(4-(6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-1!1-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基氨基)苯基)乙 酰胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(3-(卩比啶-3-基)丙氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；3-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基苯 甲酰胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)-IH-吡唑并[3，4_d] 嘧啶-4-胺；N-(4-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-IH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；1-(3-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基氨基)丙基)吡 咯烷-2-酮；4-(2-(1!1-咪唑-1-基)乙氧基)-6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d] 嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(3-(卩比啶-4-基)丙氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；1-(2-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基)乙基)吡 咯烷-2-酮；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；Ν1-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基)-N3，N3-二甲基 丙烷-1，3-二胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(3-吗啉基丙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(2-(卩比啶-2-基)乙氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；^(3-(1!1-咪唑-1-基)丙基)-6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基_4-(吡啶-2-基甲氧基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(2-(卩比啶-4-基)乙氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；6-(1!1-吲哚-4-基)4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_胺； 1-(4-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基氧基)哌 啶-1-基)乙酮；6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-IH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶；3-(6- (1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基氨基)-1-(哌 嗪-1-基)丙-1-酮；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪基)乙氧基)-IH-吡 唑并[3,4-d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基_4-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲基)苯 基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲基)苯 基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-((l-甲基哌啶-4-基)甲基)-IH-吡唑并[3，4_d] 嘧啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)丙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基_4-(哌啶-4-基氧基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶； 6-(1Η-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(3-(甲基亚磺酰基)丙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；6-(1H-吲唑-4-基)-1_甲基-N-(哌啶-4-基甲基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_胺； 6- (1H-吲唑-4-基)-1-甲基-N- (3-(甲基硫基)丙基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-胺；和4-(2-(6-(1!1-吲唑-4-基)-1-甲基-1!1-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基)乙基)吗啉。
27.药用组合物，其包含权利要求1或权利要求26的化合物与药学上可接受的载体、助 流剂、稀释剂或赋形剂。
28.依据权利要求27的药用组合物，其还包含另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自 化疗剂、抗炎药物、免疫调节药物、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药 物、抗病毒剂、治疗血液病的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病症的药物。
29.治疗哺乳动物的过度增生性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有 效量的权利要求1或权利要求25的化合物。
30.权利要求29的方法，其中所述过度增生性疾病为癌症，其中所述癌症为乳腺癌、卵 巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细 胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细 胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤胞癌、未分化癌、乳头状癌、精 原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓异常、淋巴瘤、毛状细胞 白血病、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑 癌和中枢神经系统癌、何杰金氏病或白血病。
31.用于制备药用组合物的方法，所述方法包括使权利要求1或权利要求25的化合物 与药学上可接受的载体混合。
32.权利要求1或权利要求26的化合物在制备用于预防性或治疗性治疗癌症的药物中 的用途。
33.权利要求1或权利要求26的化合物用于治疗癌症的用途。
34.用于抑制或调节脂质激酶活性的方法，所述方法包括使所述脂质激酶与有效抑制 量的权利要求1或权利要求26的化合物接触。
35.权利要求34的方法，其中所述脂质激酶为PI3K。
36.权利要求35的方法，其中所述PI3K为pllOα亚单位。
37.用于在哺乳动物中抑制或调节脂质激酶活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳 动物治疗有效量的权利要求1或权利要求26的化合物。
38.权利要求37的方法，其中所述脂质激酶为ΡΙ3Κ。
39.用于治疗ΡΙ3Κ介导的病症的药剂盒，所述药剂盒包括a)包含权利要求1或权利要求26的化合物的第一药用组合物；和b)使用说明书。
40.制备式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物
全文摘要
式I化合物并包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐用于抑制脂质激酶(包括PI3K的p110α及其它同工型)并用于治疗由脂质激酶介导的病症(例如癌症)。公开了用式I化合物在体外、原位和体内诊断、预防或治疗所述哺乳动物细胞病症或相关病理状况的方法。
文档编号A61K31/505GK101981037SQ200980112559
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月29日 优先权日2008年1月30日
发明者A·奥利韦罗, A·富尔克斯, D·P·萨瑟林, I·楚科夫里, J·多特森, N·C·万, T·赫夫伦, 朱炳炎, 王淑梅 申请人:吉宁特有限公司;霍夫曼-拉罗奇有限公司
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