菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物在医药上的应用的制作方法
专利名称：菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物在药物上的应用，特别涉及自 身免疫性疾病相关的化学药物和抗炎药物的应用。
背景技术：
免疫体系是机体对抗各种疾病的卫士，它主要通过分泌一些细胞因子来调节和激 发各种免疫过程；而细胞因子异常高量表达时会导致诸如类风湿性关节炎等自身免疫性疾 病的发生。TNF-α是一种前炎细胞因子，在炎症、感染和其它环境压力作用下多种细胞都可 产生TNF-α，包括巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞和角质化细胞。根据细胞种类不同，通 过结合于TNFRl (p55)或TNFR2(p75)，TNF-a可诱导不同的生物学效应，募集下游的信号转 导、激活效应因子。通过复合信号级联和网络，这些效应可介导半胱氨酸蛋白酶和两种转录 因子JNK和NF-k B (nuclear factor-kappaB)的激活。NF-κ B可促进多种前炎因子的释 放，同时也反过来作用于TNF-α。过量或非调节性TNF-α的产生可介导并加速多种疾病， 因此降低TNF-α含量或抑制NF-κ B活性理论上是一些炎症、感染、免疫或恶性疾病的有效 治疗手段，例如风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病等等。我们前期的工作研究已经揭示菲并吲哚里西啶生物碱DCB-3503的抗炎作用 (Zhinan Yin 等，ARTHRITIS & RHEUMATISM,2006,54 (3),877-886), Her-ShyongShiah 等人也证实DCB-3503可抑制NF-k B的活性，而NF-κ B可促进多种前炎因子的释放。 W003070166公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上 的应用。CN101189968公开了菲并吲哚(喹喏)里西啶衍生物及其盐在农药上的应用。 CN101348483公开了菲并吲哚里西啶衍生物的制备。
权利要求
一种结构新颖的菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物，如通式(I)所示式中RCOOH代表有机酸，分别选自如下所示有机酸丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5 磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、衣康酸、山梨酸。R1选自甲氧基，羟基；R2选自甲氧基，氢原子；R3选自氢原子，羟基及其立体异构体。上述通式(I)化合物，与氮原子相连的标*的手性碳原子为R、S构型，或其不同比例的混合物；当R3不为氢原子时，与R3相连的标*的手性碳原子为R、S构型，或其不同比例的混合物。其特征在于它具有很好的抗炎作用。FSA00000119022600011.tif
2.按照权利要求1所述的菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物(I)，其特征在于 R-2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶有机酸盐衍生物。RCOOH代表有机酸，分别选自如下 所示有机酸丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥 珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖 酸、衣康酸、山梨酸。
3.按照权利要求1所述的菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物(I)，其特征在于 S-2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶有机酸盐衍生物。RCOOH代表有机酸，分别选自如下 所示有机酸丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥 珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖 酸、衣康酸、山梨酸。
4.按照权利要求1所述的菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物(I)，其特征在于R， S-2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶有机酸盐衍生物。RCOOH代表有机酸，分别选自如下 所示有机酸丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥 珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖 酸、衣康酸、山梨酸。
5.按照权利要求4所述的R，S-2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶有机酸盐衍生物， 其特征在于RCOOH代表苹果酸。
全文摘要
本发明涉及通式如(I)所示的菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物在药物上的应用，具有很好的抗炎作用。
文档编号A61P29/00GK101948470SQ20101018540
公开日2011年1月19日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者刘兰珍, 刘玉秀, 吴震州, 尹芝南, 汪清民, 温倜, 王开亮, 赵立青 申请人:南开大学
技术领域：
本发明涉及菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物在药物上的应用，特别涉及自 身免疫性疾病相关的化学药物和抗炎药物的应用。
背景技术：
免疫体系是机体对抗各种疾病的卫士，它主要通过分泌一些细胞因子来调节和激 发各种免疫过程；而细胞因子异常高量表达时会导致诸如类风湿性关节炎等自身免疫性疾 病的发生。TNF-α是一种前炎细胞因子，在炎症、感染和其它环境压力作用下多种细胞都可 产生TNF-α，包括巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞和角质化细胞。根据细胞种类不同，通 过结合于TNFRl (p55)或TNFR2(p75)，TNF-a可诱导不同的生物学效应，募集下游的信号转 导、激活效应因子。通过复合信号级联和网络，这些效应可介导半胱氨酸蛋白酶和两种转录 因子JNK和NF-k B (nuclear factor-kappaB)的激活。NF-κ B可促进多种前炎因子的释 放，同时也反过来作用于TNF-α。过量或非调节性TNF-α的产生可介导并加速多种疾病， 因此降低TNF-α含量或抑制NF-κ B活性理论上是一些炎症、感染、免疫或恶性疾病的有效 治疗手段，例如风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病等等。我们前期的工作研究已经揭示菲并吲哚里西啶生物碱DCB-3503的抗炎作用 (Zhinan Yin 等，ARTHRITIS & RHEUMATISM,2006,54 (3),877-886), Her-ShyongShiah 等人也证实DCB-3503可抑制NF-k B的活性，而NF-κ B可促进多种前炎因子的释放。 W003070166公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上 的应用。CN101189968公开了菲并吲哚(喹喏)里西啶衍生物及其盐在农药上的应用。 CN101348483公开了菲并吲哚里西啶衍生物的制备。
权利要求
一种结构新颖的菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物，如通式(I)所示式中RCOOH代表有机酸，分别选自如下所示有机酸丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5 磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、衣康酸、山梨酸。R1选自甲氧基，羟基；R2选自甲氧基，氢原子；R3选自氢原子，羟基及其立体异构体。上述通式(I)化合物，与氮原子相连的标*的手性碳原子为R、S构型，或其不同比例的混合物；当R3不为氢原子时，与R3相连的标*的手性碳原子为R、S构型，或其不同比例的混合物。其特征在于它具有很好的抗炎作用。FSA00000119022600011.tif
2.按照权利要求1所述的菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物(I)，其特征在于 R-2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶有机酸盐衍生物。RCOOH代表有机酸，分别选自如下 所示有机酸丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥 珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖 酸、衣康酸、山梨酸。
3.按照权利要求1所述的菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物(I)，其特征在于 S-2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶有机酸盐衍生物。RCOOH代表有机酸，分别选自如下 所示有机酸丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥 珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖 酸、衣康酸、山梨酸。
4.按照权利要求1所述的菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物(I)，其特征在于R， S-2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶有机酸盐衍生物。RCOOH代表有机酸，分别选自如下 所示有机酸丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥 珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖 酸、衣康酸、山梨酸。
5.按照权利要求4所述的R，S-2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶有机酸盐衍生物， 其特征在于RCOOH代表苹果酸。
全文摘要
本发明涉及通式如(I)所示的菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物在药物上的应用，具有很好的抗炎作用。
文档编号A61P29/00GK101948470SQ20101018540
公开日2011年1月19日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者刘兰珍, 刘玉秀, 吴震州, 尹芝南, 汪清民, 温倜, 王开亮, 赵立青 申请人:南开大学
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