作为磷酸二酯酶-4抑制剂的叔胺衍生物的制作方法
专利名称：作为磷酸二酯酶-4抑制剂的叔胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及磷酸二酯酶_4(PDE4)酶的抑制剂。更具体地，本发明涉及叔胺衍生 物，制备此类化合物的方法，含有它们的组合物以及其治疗用途。
背景技术：
环状核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDEs)包含一个目前已知有i^一个同工酶的家 族，该家族催化多种环状单磷酸核苷(包括cAMP和cGMP)的水解。这些环状核苷酸充当细 胞内的第二信使，并且作为信使，其传送来自细胞表面受体的脉冲(impulse)，该细胞表面 受体已经与多种激素和神经递质结合。PDEs通过降解此类环状单核苷酸来调节细胞内环状 核苷酸的水平并维持环状核苷酸的稳态，从而造成其信使角色的终止。可以根据同工酶对cAMP或cGMP水解的特异性，对钙、钙调蛋白或cGMP调节的敏 感性，以及其被多种化合物的选择性抑制将同工酶分组。PDE4是cAMP特异性的，其抑制引起气道舒张、抗炎，认知增强以及抗抑郁活性。因此PDE4同工酶抑制剂是可用于治疗涉及炎症的疾病，例如哮喘或关节炎，或中 枢神经疾病，例如认知减退或记忆丧失的治疗剂。已知有多种PDE4抑制剂的化学分类。特别地，W02005/061458和W02006/135828中已经公开了属于叔胺类的PDE4抑制 剂。然而，通常已知具有IC5tl值高于IOOOnM的化合物的治疗活性可能不令人满意。因此，已知的PDE4抑制剂，特别是属于叔胺类的PDE4抑制剂的活性仍然需要改进。因此本发明的一个目的是提供属于叔胺类的，具有较已知PDE4抑制剂具有改善 活性的化合物。
发明内容
本发明涉及充当磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制剂的化合物，制备此类化合物的方 法，含有它们的组合物以及其治疗用途。特别地，本发明涉及具有通式(I)的叔胺衍生物
权利要求
1.通式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物，其中A是任选取代的苯基。
3.权利要求1的化合物，其中A是任选取代的杂芳基环，其选自由呋喃或苯并噻吩组成 的组。
4.权利要求1的化合物，选自(3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-(4_氟-苄基)-胺； 3_{[(3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}_苄腈； (3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-(3_甲氧基-苄基)_胺； (3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-(4_甲磺酰基-苄基)_胺； 苄基-(3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-胺； (3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯乙基-胺； (3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_二甲氧基-苄基)-(3，4_二甲氧基-苯基)-胺； (3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-(3_氟-4-甲氧基-苄 基)_胺;(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基-胺； 4-{[(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺；4-{[(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]_甲基}-苯甲酸 甲酯；N-(3-{[(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-苯 基)_甲磺酰胺；(3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-(4_甲氧基-苄基)_胺； (3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3_乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4_甲氧基-苄 基)_胺;(3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3_异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4_甲氧基-苄 基)_胺;4-{[(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]_甲基}-苯甲(3，5- 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4- 二甲氧基-苯基)_噻吩-2-基甲基-胺；苯并[b]噻吩-2-基甲基-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯 基)_胺;3-{[(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]_甲基}-苯酚。
5.权利要求4的化合物，其为(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4- 二甲氧基-苯 基)-(4_氟-苄基)_胺(化合物1)。
6.权利要求4的化合物，其为(3，5_二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯 基)_呋喃-2-基甲基-胺(化合物9)。
7.权利要求4的化合物，其为(3，5_二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯 基)_ (4-甲氧基-苄基)_胺(化合物13)。
8.药物组合物，含有与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂混合的前述权利 要求任一项的化合物。
9.权利要求1到7的化合物，作为药物。
10.权利要求1到7的任一化合物在制备用于预防和/或治疗炎性疾病、障碍或病症的 药物中的用途，所述炎性疾病、障碍或病症以不需要的炎性免疫反应为特征或与不需要的 炎性免疫反应有关，或由TNF- α和PDE4过度分泌诱导或与TNF- α和PDE4过度分泌有关。
11.权利要求1到7的化合物，用于治疗神经和精神障碍，例如阿尔茨海默病、多发性硬 化症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多系统萎缩(MSA)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿氏病、 皮克病、抑郁、中风、以及脊髓损伤。
全文摘要
本发明涉及磷酸二酯酶-4(PDE4)酶抑制剂(I)。更具体地，本发明涉及叔胺化合物，制备此类化合物的方法，含有它们的组合物以及其治疗用途。
文档编号A61K31/44GK102007117SQ200980113261
公开日2011年4月6日 申请日期2009年3月27日 优先权日2008年4月14日
发明者A·里兹, E·拉伯乐达, E·阿曼尼, I·佩雷托 申请人:奇斯药制品公司
技术领域：
本发明涉及磷酸二酯酶_4(PDE4)酶的抑制剂。更具体地，本发明涉及叔胺衍生 物，制备此类化合物的方法，含有它们的组合物以及其治疗用途。
背景技术：
环状核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDEs)包含一个目前已知有i^一个同工酶的家 族，该家族催化多种环状单磷酸核苷(包括cAMP和cGMP)的水解。这些环状核苷酸充当细 胞内的第二信使，并且作为信使，其传送来自细胞表面受体的脉冲(impulse)，该细胞表面 受体已经与多种激素和神经递质结合。PDEs通过降解此类环状单核苷酸来调节细胞内环状 核苷酸的水平并维持环状核苷酸的稳态，从而造成其信使角色的终止。可以根据同工酶对cAMP或cGMP水解的特异性，对钙、钙调蛋白或cGMP调节的敏 感性，以及其被多种化合物的选择性抑制将同工酶分组。PDE4是cAMP特异性的，其抑制引起气道舒张、抗炎，认知增强以及抗抑郁活性。因此PDE4同工酶抑制剂是可用于治疗涉及炎症的疾病，例如哮喘或关节炎，或中 枢神经疾病，例如认知减退或记忆丧失的治疗剂。已知有多种PDE4抑制剂的化学分类。特别地，W02005/061458和W02006/135828中已经公开了属于叔胺类的PDE4抑制 剂。然而，通常已知具有IC5tl值高于IOOOnM的化合物的治疗活性可能不令人满意。因此，已知的PDE4抑制剂，特别是属于叔胺类的PDE4抑制剂的活性仍然需要改进。因此本发明的一个目的是提供属于叔胺类的，具有较已知PDE4抑制剂具有改善 活性的化合物。
发明内容
本发明涉及充当磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制剂的化合物，制备此类化合物的方 法，含有它们的组合物以及其治疗用途。特别地，本发明涉及具有通式(I)的叔胺衍生物
权利要求
1.通式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物，其中A是任选取代的苯基。
3.权利要求1的化合物，其中A是任选取代的杂芳基环，其选自由呋喃或苯并噻吩组成 的组。
4.权利要求1的化合物，选自(3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-(4_氟-苄基)-胺； 3_{[(3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}_苄腈； (3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-(3_甲氧基-苄基)_胺； (3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-(4_甲磺酰基-苄基)_胺； 苄基-(3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-胺； (3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯乙基-胺； (3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_二甲氧基-苄基)-(3，4_二甲氧基-苯基)-胺； (3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-(3_氟-4-甲氧基-苄 基)_胺;(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基-胺； 4-{[(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺；4-{[(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]_甲基}-苯甲酸 甲酯；N-(3-{[(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-苯 基)_甲磺酰胺；(3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-(4_甲氧基-苄基)_胺； (3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3_乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4_甲氧基-苄 基)_胺;(3，5_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3_异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4_甲氧基-苄 基)_胺;4-{[(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]_甲基}-苯甲(3，5- 二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4- 二甲氧基-苯基)_噻吩-2-基甲基-胺；苯并[b]噻吩-2-基甲基-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯 基)_胺;3-{[(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]_甲基}-苯酚。
5.权利要求4的化合物，其为(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4- 二甲氧基-苯 基)-(4_氟-苄基)_胺(化合物1)。
6.权利要求4的化合物，其为(3，5_二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯 基)_呋喃-2-基甲基-胺(化合物9)。
7.权利要求4的化合物，其为(3，5_二氯-吡啶-4-基甲基)-(3，4_ 二甲氧基-苯 基)_ (4-甲氧基-苄基)_胺(化合物13)。
8.药物组合物，含有与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂混合的前述权利 要求任一项的化合物。
9.权利要求1到7的化合物，作为药物。
10.权利要求1到7的任一化合物在制备用于预防和/或治疗炎性疾病、障碍或病症的 药物中的用途，所述炎性疾病、障碍或病症以不需要的炎性免疫反应为特征或与不需要的 炎性免疫反应有关，或由TNF- α和PDE4过度分泌诱导或与TNF- α和PDE4过度分泌有关。
11.权利要求1到7的化合物，用于治疗神经和精神障碍，例如阿尔茨海默病、多发性硬 化症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多系统萎缩(MSA)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿氏病、 皮克病、抑郁、中风、以及脊髓损伤。
全文摘要
本发明涉及磷酸二酯酶-4(PDE4)酶抑制剂(I)。更具体地，本发明涉及叔胺化合物，制备此类化合物的方法，含有它们的组合物以及其治疗用途。
文档编号A61K31/44GK102007117SQ200980113261
公开日2011年4月6日 申请日期2009年3月27日 优先权日2008年4月14日
发明者A·里兹, E·拉伯乐达, E·阿曼尼, I·佩雷托 申请人:奇斯药制品公司
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