一种治疗慢性肾炎的中药组合物及其制备方法
专利名称：一种治疗慢性肾炎的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种用于治疗慢性肾炎的中
药组合物及其制备方法。
技术背景慢性肾炎是一种常见多发的难治性疾病，是导致慢性肾衰竭最常见的 病因，严重危害人类健康。目前对本病的病因病机尚不完全清楚，因此西医治疗本病除对症 治疗外，尚无有效的治疗药物和手段。 慢性肾炎根据临床表现属中医"水肿"、"虚劳"、"腰痛"、"尿血"等范畴。历代医家 均认为水肿和尿血的病因与外感六因中的"风邪"、"水湿"有关。《内经》提出的"风水"与 外来风邪所致的肾脏疾患类似，《素问 水热穴论》指出引发风水的原因为"勇而劳甚，则 肾汗出，肾汗出逢于风，内不得入于脏腑，外不得越于皮肤，客于玄府，行于皮里，传为驸肿， 本之于肾，名曰风水"。《素问*至真要大论》亦指出"太阴司天，湿淫所胜……驸肿……"。 《诸病源候论》说"风邪入于少阴则尿血"。可见风邪、水湿在发病中的重要性。水湿蕴蓄 不化，日久化热，热与湿合，便成湿热之证，所以说，水湿是湿热产生的基础。正如薛生白所 说"太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，故病湿热"。说明风邪、湿热不仅是慢性肾炎 的发病之因，而且常常是导致慢性肾炎反复发作及病情加重的重要因素。瘀血也是导致水 肿的重要因素，如《金匮要略》所说"血不利则为水"，《血证论》指出"血与水不相离"，"瘀 血流注亦发水肿者，乃血变成水之证"。所以说慢性肾炎一旦发生，即产生了湿热和血瘀，两 者即是病理产物，又是致病因素，并且相互影响，血瘀加重湿热，湿热阻碍血行，导致病情持 续发展，迁延难愈。 慢性肾炎的发生与发展，除了有风邪、水湿、瘀血等邪实因素外，还有机体脏腑虚 损的一面。根据中医学"邪之所凑，其气必虚"，"正气存内，邪不可干"的发病学原理，本病 发病的病理基础在于脾肾两脏虚损，并常涉及于肺。正如《素问，至真要大论》所说的"诸 湿肿满，皆属于脾"。《诸病源候论》也说"水肿无不由脾虚所为，脾肾虚则水妄行，盈于皮肤 而周身肿满"。《景岳全书》指出"凡水肿等证，乃脾肺肾三脏相干之病。盖水为至阴，故其 本在肾；水化于气，故其标在肺；水惟畏土，故其制在脾。今肺虚则气不化精而化水，脾虚则 土不制水而反克，肾虚则水无所主而妄行…虽分而言之，三脏各有所主，然合而言之，则总 由阴胜之害，而病本皆归于肾"。综上所述，水肿病的发生与人体肺脾肾三脏虚损密切相关， 尤其是脾肾二脏虚损至关重要。本病虽常因感受外邪(风邪、水湿之邪)引诱而发病，但其 本在于机体的脏腑功能虚损，内外相因，以致气血运行乖戾，三焦水道障碍，水谷精微外泄， 湿浊水毒内壅，继而形成湿热、血瘀以至湿浊等标实之证。 中医对水肿的治疗，早在《素问 汤液醪醴论》中就提出了 "平治于权衡，去苑陈 茧，…开鬼门，洁净府"的治疗原则。张仲景的《伤寒杂病论》继承了此理论，并创治了具体 治则与方药，如"诸有水者，腰以下肿，当利小便；腰以上肿，当发汗乃愈"。《金匮要略》中有 治疗风水和皮水的越婢汤、越婢加术汤、防已黄芪汤、防已茯苓汤，都是开鬼门、洁净府的具 体应用。后世医家在《内经》、《伤寒论》、《金匮要略》的基础上不断地发展，创制了诸多治疗 水肿的方剂，如五皮饮、十水丸、济生肾气丸、参苓白术散、温脾汤等。"去苑陈茧"即活血化 瘀利水之法，是近年来研究和运用最多的治法，70年代末山西中医研究所率先在国内运用活血化瘀法治疗慢性肾炎，获得良好效果，因而创立了专方"益肾汤"，对开展慢性肾炎的临 床研究，确实起到了承先启后，继往开来的作用。 近年来，中医、中西医结合治疗肾脏病取得了长足的发展，普遍认为，肾脏病是一 种本虚标实之证，治疗方法有以扶正为主的，如补肺益肾法，健脾补肾法，滋补肝肾法等；有 以扶正祛邪兼治的，如健脾渗湿法，益气活血法，温阳活血法，养阴活血法等；也有以祛邪为 主的治法，如清热利湿法，活血化瘀法等。 中医治疗本病有不少临床报导，其治法大致可分辨证论治、固定方药加减和中成 药治疗三大类。中成药中已有国家标准的品种有10多种，其中如以清热利湿为主的品种有 肾炎四味片、肾炎片、黄葵胶囊、肾复康胶囊；以清热解毒(消炎)、利水消肿为主的品种有 肾炎片、肾宁散胶囊；以通阳利水为主的品种有肾炎消肿片；以健脾补(温)肾为主，或兼 以利湿，或兼以活血的品种有健肾生发丸、肾康宁片、肾炎舒片、肾炎温阳片、强肾片、肾炎 平颗粒；以清热凉血、滋阴补肾功能为主的品种有肾炎灵胶囊；以活血化瘀功能为主的品 种有保肾康片；但上述已有国家标准的中成药缺乏集清热解毒、祛风利湿、活血通络为一体 的品种。 湿热在慢性肾炎中的发病率较高，从47.95% 100%不等。申请人通过365例慢 性肾炎中医证侯分析，发现有湿热证表现者209例，占57. 3%，足见湿热证在本病中的发生 率较高，同时亦是导致病情迁延不愈，蛋白尿持久不消，肾功能进行性减退的重要原因，因 此清热利湿是治疗本病的大法之一。血瘀是贯穿于慢性肾炎整个病程中的又一重要因素， 已为广大肾病工作者所共识，治疗慢性肾炎在辨证的基础上只要加入活血化瘀药物，必能 提高疗效。风邪作为病因病理因素在慢性肾炎防治中具有重要意义，这是因为风为六淫之 首，百病之长，慢性肾炎常因感受风邪而急性发作或病情加重。风为阳邪"伤于风者，上先受 之"，外感风邪引发水肿时总是咽喉肿痛，面目浮肿在先，治疗时在利水药中，只要加入祛风 药，即能提高利尿的效果，这种方法古人称之为"开鬼门"。风与湿常为合邪，侵犯人体，多发 痹症，临床上但凡治疗痹症有效的药物，如昆明山海棠(火把花根)，雷公藤、青风藤等，用 于治疗肾脏病皆有一定疗效。由此可见，祛风胜湿亦是治疗肾炎的一种有效方法。
发明内容本发明的目的在于提供一种集清热解毒、祛风利湿、活血通络为一体， 充分发挥"祛邪"为主的作用，疗效显著的治疗慢性肾炎的中药组合物。
本发明的另一目的在于提供一种上述治疗慢性肾炎的中药组合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供的治疗慢性肾炎的中药组合物是由下述重量份的原 料制成的药剂白花蛇舌草207 345份、半枝莲207 345份、白茅根220 330份、石韦 220 330份、穿山龙220 330份、青风藤220 330份、蝉蜕75 90份、益母草220 330份、玄参或当归105 175份、水蛭70 100份、莪术65 100份及牛膝65 100份。
作为进一步优选方案，所述的治疗慢性肾炎的中药组合物，是由下述重量份的原 料制成的药剂白花蛇舌草250 300份、半枝莲250 300份、白茅根260 290份、石韦 260 290份、穿山龙260 290份、青风藤260 290份、蝉蜕78 87份、益母草260 290份、玄参或当归130 145份、水蛭78 87份、莪术78 87份及牛膝78 87份。
作为最佳组方方案，所述的治疗慢性肾炎的中药组合物，是由下述重量份的原料 制成的药剂白花蛇舌草276份、半枝莲276份、白茅根276份、石韦276份、穿山龙276份、 青风藤276份、蝉蜕82. 5份、益母草276份、玄参或当归138份、水蛭82. 5份、莪术82. 5份及牛膝82.5份。 上述治疗慢性肾炎的中药组合物的制备方法，包括以下步骤 ①将莪术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣加水煎煮 1 2小时，滤过，滤液静置10 15小时，取上清液浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下测定 相对密度应为1. 10 1. 20 ; ②水蛭粉碎成粗粉，加5 8倍量体积百分比浓度为50%乙醇加热回流提取二次， 每次1 2小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下 测定相对密度应为1. 10 1. 20 ; ③取半枝莲和白花蛇舌草，加入7 10倍量体积百分比浓度为70%乙醇加热回 流提取二次，每次1 2小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在 60 8(TC下测定相对密度应为1. 10 1. 20 ; ④将步骤③、②中半枝莲、白花蛇舌草和水蛭提取后的药渣与其余八味药材加水 煎煮二次，每次1 2小时，合并煎液，滤过，滤液静置10 15小时，取上清液与步骤①莪 术蒸馏后的水溶液合并，浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下测定相对密度应为1. 10 1. 20 ;
⑤将步骤①至④所得的四种清膏合并，混匀，即得本发明组合物清膏；
⑥将步骤⑤所得的组合物清膏加入步骤①所得的莪术挥发油按常规工艺分别制 成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂或散剂。 本发明提供的上述治疗慢性肾炎的中药组合物及其制备方法，将清热解毒、祛风 利湿、活血通络三法相结合，选药组方，用于临床后收到了显著的疗效。它通过选用白花蛇 舌草、半枝莲、白茅根、石韦、穿山龙、青风藤、蝉蜕、益母草、玄参或当归、水蛭、莪术、牛膝等 12味中药组成集清热解毒、祛风利湿、活血通络三大功能于一体的中药组合物，充分发挥 "祛邪"为主的作用，治疗慢性肾炎。这正符合中医"邪不去，正不安"，"祛邪可以匡正"的 治疗原则，与清 王清任《医林改错》中以活血逐瘀法为主治疗诸多疑难杂症的思路颇相吻 合。我们多年治疗慢性肾炎的临床经验也证明，在应用扶正为主的传统治法无效时，改用以 祛邪为主的清热解毒、祛风利湿、活血通络的治法后，往往病人的临床症状不仅明显改善， 而且顽固的蛋白尿、血尿也显著下降，甚至正常，肾功能也得到不同程度的改善，说明清热 解毒、祛风利湿、活血通络法治疗慢性肾炎不仅能改善肾炎病人的临床症状，消除蛋白尿和 血尿，还可稳定病情，延缓和保护肾功能。为此，开发本药具有广阔的前景，这不仅为治疗慢 性肾炎开创了新思路、新方法，而且填补了已有国家标准同类药物品种之不足，将进一步取 得较好的经济效益和社会效益。 以下通过试验例进一步阐述本发明所述中药组合物的有益效果，这些试验包括本 发明组合物的药效学试验、动物急性毒性试验、动物长期毒性试验及临床疗效观察试验数 据。 令药理毒性研究资料
1、药效学 本发明组合物为中药复方制剂，具有清热解毒，祛风利湿，活血通络之功效。用于 湿热血瘀证的慢性肾小球肾炎。根据其功能主治，按照国家食品药品监督管理局发布的相 关技术指导原则与方法，我们对本发明组合物进行了两种慢性肾小球肾炎模型的治疗作 用、抗肾衰作用、利尿作用、活血化瘀作用以及对正常小鼠免疫功能的作用等与功能主治有关的主要药效学试验研究，试验结果报告如下 (1)对大鼠Heyma皿肾小球肾炎模型的治疗作用 ①尿蛋白各给药组尿蛋白在给药2周开始降低，给药4周后高剂量、中剂量开始 显效，与模型组比较有显著性差异(P<0. 05)，给药8周后高剂量组尿蛋白与正常对照组基 本一致，各给药组与模型对照组比较有显著性差异(P < 0. 05)。 ②血清尿素(BU):给药4周后高剂量组开始显效，与模型对照组比较有显著性差 异(P〈0.05)，给药8周高剂量组与模型对照组比较有非常显著性差异(P<0.01);中、低 剂量组和阳性对照组与模型对照组比较有显著性差异(P < 0. 05)。 ③血清肌酐(Cre):给药4周后高、中剂量组和阳性对照组血清肌酐显效，与模型 组比较有显著性差异(P < 0. 05)，给药8周后高剂量组与模型对照组比较有非常显著性差 异(P < 0. 01)冲剂量组和阳性对照组与模型对照组比较有显著性差异(P < 0. 05)。
④循环免疫复合物(CIC):给药8周后高剂量组与正常对照组免疫复合物数值基 本一致，与模型对照组比较有非常显著性差异(P<0.01);中、低剂量组和阳性对照组与模 型组免疫复合物比较有显著性差异(P < 0. 05)。 ⑤病理学检查a.光镜结果用药组与模型组比较肾小球病变较轻；高、中、低剂 量组之间肾小球病变未见明显的差异。b.电镜结果给药8周后低、中剂量组肾小球脏层 上皮细胞足突部分融合，毛细血管内细胞肿胀有所减轻，GBM不规则增厚有所减轻，GBM内 电子致密物沉积减少。高剂量组肾小球脏层上皮细胞足突未见融合，裂孔存在，毛细血管内 皮细胞未见明显肿胀，GBM未见增厚，基本趋于正常。
(2)对家兔Masugi肾小球肾炎模型的治疗作用 ①尿蛋白给药各剂量组在给药4周后尿蛋白降低，给药6周后高剂量组与模型对 照组比较有显著性差异，给药8周后高、中剂量组与正常对照组基本接近，与模型对照组比 较有非常显著性差异(P<0.01)。 ②血清尿素(BU):各给药组在给药4周血清尿素降低，给药8周后，高剂量组与正 常对照组比较，尿素基本一致，与模型对照组比较有非常显著性差异(P<0.01);中剂量组 和阳性对照组与模型组比较有显著性差异(P < 0. 05)。 ③血清肌酐(Cre):各给药组在给药4周后血清肌酐降低，给药8周后，高、中、低 剂量组和阳性对照组组与正常对照组比较，血清肌酐基本一致，与模型对照组比较有非常 显著性差异(P<0.01)。 ④循环免疫复合物(CIC):各给药组在给药4周开始显效，8周后高、中剂量组与正 常对照组的免疫复合物接近，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.05);阳性对照组与 模型对照组比较有显著性差异(P < 0. 05)。 ⑤病理学检查a.光镜结果用药组与模型组比较肾脏病变较轻；高、中、低剂量 组之间肾小球病变未见明显差异，高剂量与低、中剂量组相比病变相对较轻。b.电镜结果 给药8周后低剂量、中剂量组，肾小球脏层上皮细胞足突部分融合，毛细血管内细胞肿胀有 所减轻，GBM不规则增厚有所减轻，GBM内电子致密物沉积减少。高剂量组肾小球脏层上皮 细胞足突未见融合，裂孔存在，毛细血管内皮细胞未见明显肿胀，GBM未见增厚，基本趋于正 常。
(3)对大鼠肾衰模型的影响
①对尿蛋白的影响尿蛋白试纸分析提示，本发明组合物具有对大鼠肾衰模型的 蛋白尿降低作用，高剂量组基本恢复正常。 ②对尿量的影响本发明组合物对大鼠肾衰模型的少尿或无尿症状有明显的改善 作用，给药6天后，尿量随剂量的增加而增加，高剂量基本趋于正常，与模型对照组比较有 非常显著性差异(P < 0. 01)，中、低剂量也有所恢复。 ③对尿素(BU)和肌酐(Cre)的影响本发明组合物能降低大鼠肾衰模型的尿素 (BU)和肌酐(Cre)，给药6天后各剂量组均有降低。
(4)对大鼠利尿作用影响 试验结果表明本发明组合物能明显的使大鼠排尿量增加，各给药组与模型对 照组比较有显著性差异(P < 0. 05 0. 01)，同时也增加了尿中Na+、 K+、 C1—的排泄量(P < 0. 05 0. Ol)，高剂量组尤为明显。
(5)对正常大鼠活血化瘀作用影响 试验结果表明本发明组合物高剂量组能明显降低正常大鼠全血、血浆黏度；红 细胞变形能力增强；红细胞压积体积降低。提示，本发明组合物具有活血化瘀作用。
(6)对免疫功能的影响 ①对正常小鼠网状内皮系统碳末廓清速度的影响试验结果表明本发明组合物使 吞噬指数K值和a值明显增加，说明对网状内皮系统吞噬功能具有明显的激活、增强作用。
②对小鼠血清溶血素的影响试验结果表明本发明组合物高、中剂量能明显增强 小鼠血清溶血素含量(P < 0. 05 0. 01)，说明本发明组合物能提高机体体液免疫能力。
综上所述，本试验采用大鼠Heyma皿肾小球模型、家兔Masugi肾小球模型、硝酸甘 油致肾衰模型、水负荷大鼠的利尿模型，观察本发明组合物对肾小球肾炎的治疗作用，并观 察了该药对正常大鼠的活血化瘀和正常小鼠的免疫功能的影响。结果显示在对肾小球肾 炎的治疗过程中，该药在给药4周后开始显效，中剂量(大鼠0. 65g/kg相当于临床剂量的 7倍、家兔0. 462g/kg相当于临床剂量的5倍)和高剂量(大鼠1. 29g/kg相当于临床剂量 的14倍、家兔0. 924g/kg相当于临床剂量的IO倍)能使肾小球模型动物尿蛋白、血清肌酐 与尿素、循环免疫复合物(CIC)均降低。给药8周后，高剂量能使尿蛋白、血清肌酐与尿素 循环免疫复合物(CIC)趋于正常，且能使动物肾脏的病理状态明显的改善，减轻肾小球损 伤，改善肾功能。提示本发明组合物对肾小球肾炎具有良好的治疗作用。本发明组合物能 使大鼠排尿量明显增加，同时增加尿中Na+、 K+、 C1—的排泄量，高剂量组尤为明显，提示本发 明组合物具有明显的利尿作用。本发明组合物高剂量组能使正常大鼠全血黏度、血浆黏度 明显降低，使红细胞变形能力增加、红细胞压积体积降低，提示本发明组合物具有活血化瘀 作用。本发明组合物对网状内皮系统吞噬功能具有明显的激活、增强作用；能提高机体体液 免疫能力，提示本发明组合物能提高机体免疫力。 试验结果说明，本发明组合物对对两种慢性肾小球肾炎模型的治疗作用，同时还 具有抗肾衰作用、利尿作用、活血化瘀作用以及对提高免疫功能的作用。提示本发明组合物 对肾小球肾炎有较好的治疗作用。
2、急毒试验 给小鼠本发明组合物灌胃给药后，未发现明显急性毒性，小鼠一次最大给药量为 72. Og/kg，是拟推荐临床剂量0. 0924g/kg的779. 2倍，故认为该药急性毒性较小，临床使用较为安全。 3、长毒试验 根据《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》的要求，本发明组合物的疗程 为2个月，本试验研究了本发明组合物对大鼠的四个月(临床疗程的2倍)长期毒性。试 验结果表明，用本发明组合物高、中、低三个剂量(4. 158、2. 772、1.386g生药/kg，分别相当 于成人用量的45、30、15倍)给大鼠连续灌胃四个月，对大鼠的体重、一般状况、尿常规、血 液学、血液生化学、病理组织学均无明显影响，未发现毒性反应，恢复期亦未出现延迟性毒 性反应，提供大鼠无毒性反应剂量为4. 158g生药/kg/日(相当于临床剂量45倍)。
令一般临床疗效试验结果 本发明中药组合物系临床实践的经验方，曾制成医院制剂在临床使用，并进行过 深入的临床研究。对128例慢性肾炎且临床表现有湿热症的患者，使用本发明组合物治疗 98例(男61例，女37例)，选用肾炎四味片作为对照组，治疗30例(男19例，女11例)。 各病例慢性肾炎病情分级标准、疗效评定标准均按照《中药新药临床研究指导原则》标准评 定。结果显示，用本发明组合物治疗总有效率88.8%，缓解率70.4%;肾炎四味片治疗总有 效率76. 7%，缓解率46. 7% 。经统计学处理，治疗组的疗效明显高于对照组(P < 0. 05)。 说明本发明组合物能够显著降低蛋白尿和血尿，具有改善肾功能、降低血压作用，显示其治 疗慢性肾炎具有良好的疗效。
具体实施例方式实施例1 :本发明中药组合物片剂的制备
按下列重量配比称取各原料药 白花蛇舌草276g、半枝莲276g、白茅根276g、石韦276g、穿山龙276g、青风藤 276g、益母草276g、玄参138g、蝉蜕82. 5g、水蛭82. 5g、莪术82. 5g和牛膝82. 5g。
制备方法 ①将莪术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水煎煮 1小时，滤过，滤液静置12小时，取上清液浓縮成清膏，清膏在7(TC下测定相对密度应为
1. 15 ; ②水蛭粉碎成粗粉，加6倍量体积百分比浓度为50%乙醇加热回流提取二次，每 次1. 5小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在7(TC下测定相对 密度应为1. 15 ; ③取半枝莲和白花蛇舌草，加入8倍量体积百分比浓度为70%乙醇加热回流提取 二次，每次1小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在7(TC下测定 相对密度应为1. 15 ; ④将步骤③、②中半枝莲、白花蛇舌草和水蛭提取后的药渣与其余八味药材加水
煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，取上清液与步骤①中莪术蒸馏后
的水溶液合并，浓縮成清膏，清膏在7(TC下测定相对密度应为1. 15 ; ⑤将步骤①至④所得的四种清膏合并，混匀，即得本发明组合物清膏； ⑥将步骤⑤合并后的组合物清膏喷雾干燥，干燥后的药粉再与步骤①中所得莪术
挥发油混匀，加入辅料适量，制粒，压片，包衣，分装，即得本发明中药组合物片剂。
实施例2 :本发明中药组合物胶囊剂的制备
按下列重量配比称取各原料药 白花蛇舌草210g、半枝莲345g、白茅根220g、石韦330g、穿山龙220g、青风藤 330g、益母草280g、玄参120g、蝉蜕75g、水蛭100g、莪术70g和牛膝100g。
制备方法 ①将莪术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水煎煮 1小时，滤过，滤液静置10小时，取上清液浓縮成清膏，清膏在8(TC下测定相对密度应为
1. 2 ; ②水蛭粉碎成粗粉，加5倍量体积百分比浓度为50%乙醇加热回流提取二次，每 次1小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在8(TC下测定相对密 度应为1. 2 ; ③取半枝莲和白花蛇舌草，加入7倍量体积百分比浓度为70%乙醇加热回流提取 二次，每次1小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在8(TC下测定 相对密度应为1. 2 ; ④将步骤③、②中半枝莲、白花蛇舌草和水蛭提取后的药渣与其余八味药材加水
煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置10小时，取上清液与步骤①中莪术蒸馏后
的水溶液合并，浓縮成清膏，清膏在8(TC下测定相对密度应为1. 2 ; ⑤将步骤①至④所得的四种清膏合并，混匀，即得本发明组合物清膏； ⑥将步骤⑤合并后的组合物清膏喷雾干燥，干燥后的药粉再与步骤①中所得莪术
挥发油混匀，加入辅料适量，制粒，装入胶囊，分装，即得本发明中药组合物胶囊剂。 实施例3 :本发明中药组合物颗粒剂的制备 按下列重量配比称取各原料药 白花蛇舌草345g、半枝莲210g、白茅根330g、石韦220 g、穿山龙330g、青风藤 220g、益母草220g、玄参175g、蝉蜕90g、水蛭70g、莪术100g和牛膝90g。
制备方法 ①将莪术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水煎煮 2小时，滤过，滤液静置15小时，取上清液浓縮成清膏，清膏在6(TC下测定相对密度应为
1. 10 ; ②水蛭粉碎成粗粉，加8倍量体积百分比浓度为50%乙醇加热回流提取二次，每 次2小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在60°C下测定相对密 度应为1. 10 ; ③取半枝莲和白花蛇舌草，加入10倍量体积百分比浓度为70%乙醇加热回流提 取二次，每次2小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在6(TC下测 定相对密度应为1. 10 ; ④将步骤③、②中半枝莲、白花蛇舌草和水蛭提取后的药渣与其余八味药材加水
煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液静置15小时，取上清液与步骤①中莪术蒸馏后
的水溶液合并，浓縮成清膏，清膏在6(TC下测定相对密度应为1. 10 ; ⑤将步骤①至④所得的四种清膏合并，混匀，即得本发明组合物清膏； ⑥将步骤⑤合并后的组合物清膏喷雾干燥，干燥后的药粉再与步骤①中所得莪术挥发油混匀，加入辅料适量，制粒，分装，即得本发明中药组合物颗粒剂。
实施例4 :本发明中药组合物丸剂的制备
按下列重量配比称取各原料药 白花蛇舌草300g、半枝莲300g、白茅根260g、石韦265g、穿山龙260g、青风藤 270g、益母草330g、玄参110g、蝉蜕80g、水蛭80g、莪术80g和牛膝65g。
制备方法 步骤①至⑤与实施例1的步骤①至⑤相同； ⑥将步骤⑤合并后的组合物清膏浓縮成稠膏，加入辅料适量和步骤①中所得莪术 挥发油混匀，制丸，打光，包衣，分装，即得本发明中药组合物丸剂。
实施例5 :本发明中药组合物滴丸剂的制备
按下列重量配比称取各原料药 白花蛇舌草280g、半枝莲280g、白茅根280g、石韦280g、穿山龙280g、青风藤 280g、益母草260g、玄参130g、蝉蜕85g、水蛭80g、莪术85g和牛膝80g。
制备方法 步骤①至⑤与实施例2的步骤①至⑤相同； ⑥将步骤⑤合并后的组合物清膏喷雾干燥，干燥后的药粉再与步骤①中所得莪术 挥发油混匀，加入适宜的基质适量加热熔融混匀，滴入不相混溶的冷却液(如液体石蜡、二 甲基硅油)，制成滴丸，干燥，包衣，分装，即得本发明中药组合物滴丸剂。
实施例6 :本发明中药组合物散剂的制备
按下列重量配比称取各原料药 白花蛇舌草280 g、半枝莲280g、白茅根270g、石韦270g、穿山龙270 g、青风藤 270g、益母草290g、玄参140g、蝉蜕82g、水蛭83g、莪术80g和牛膝85g。
制备方法 步骤①至⑤与实施例3的步骤①至⑤相同； ⑥将步骤⑤合并后的组合物清膏喷雾干燥，干燥后的药粉再与步骤①中所得莪术 挥发油混匀，加入辅料适量，混匀，分装，即得本发明中药组合物散剂。 实施例7 :将实施例1-6中本发明组合物的组分玄参由当归替代，分别制成片剂、 胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂或散剂。
权利要求
一种治疗慢性肾炎的中药组合物，其特征在于它是由下述重量份的原料制成的药剂白花蛇舌草207～345份、半枝莲207～345份、白茅根220～330份、石韦220～330份、穿山龙220～330份、青风藤220～330份、蝉蜕75～90份、益母草220～330份、玄参或当归105～175份、水蛭70～100份、莪术65～100份及牛膝65～100份。
2. 根据权利要求1所述的治疗慢性肾炎的中药组合物，其特征在于它是由下述重量份 的原料制成的药剂白花蛇舌草250 300份、半枝莲250 300份、白茅根260 290份、 石韦260 290份、穿山龙260 290份、青风藤260 290份、蝉蜕78 87份、益母草 260 290份、玄参或当归130 145份、水蛭78 87份、莪术78 87份及牛膝78 87 份。
3. 根据权利要求2所述的治疗慢性肾炎的中药组合物，其特征在于它是由下述重量份 的原料制成的药剂白花蛇舌草276份、半枝莲276份、白茅根276份、石韦276份、穿山龙 276份、青风藤276份、蝉蜕82. 5份、益母草276份、玄参或当归138份、水蛭82. 5份、莪术 82.5份及牛膝82.5份。
4. 一种制备如权利要求1至3任一所述的治疗慢性肾炎的中药组合物的方法，其特征 在于该方法包括以下步骤① 将莪术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水煎煮1 2 小时，滤过，滤液静置10 15小时，取上清液浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下测定相对密 度应为1. 10 1. 20 ;② 水蛭粉碎成粗粉，加5 8倍量体积百分比浓度为50%乙醇加热回流提取二次，每 次1 2小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下测 定相对密度应为1. 10 1. 20 ;③ 取半枝莲和白花蛇舌草，加入7 10倍量体积百分比浓度为70%乙醇加热回流提 取二次，每次1 2小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下测定相对密度应为1. 10 1. 20 ;④ 将步骤③、②中半枝莲、白花蛇舌草和水蛭提取后的药渣与其余八味药材加水煎煮 二次，每次1 2小时，合并煎液，滤过，滤液静置10 15小时，取上清液与步骤①莪术蒸 馏后的水溶液合并，浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下测定相对密度应为1. 10 1. 20 ;⑤ 将步骤①至④所得的四种清膏合并，混匀，即得本发明组合物清膏；⑥ 将步骤⑤所得的组合物清膏加入步骤①所得的莪术挥发油按常规工艺分别制成片 剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂或散剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗慢性肾炎的中药组合物及其制备方法，它由下述重量份的原料制成白花蛇舌草207～345份、半枝莲207～345份、白茅根220～330份、石韦220～330份、穿山龙220～330份、青风藤220～330份、蝉蜕75～90份、益母草220～330份、玄参或当归105～175份、水蛭70～100份、莪术65～100份及牛膝65～100份，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂或散剂。该中药组合物集清热解毒、祛风利湿、活血通络为一体，充分发挥“祛邪”为主的作用，经临床疗效试验证明能够显著降低蛋白尿和血尿，具有改善肾功能、降低血压作用，显示其治疗慢性肾炎具有良好的疗效。
文档编号A61P13/12GK101732671SQ20101010325
公开日2010年6月16日 申请日期2010年1月28日 优先权日2010年1月28日
发明者刘峰, 安双生, 张效祥, 王永臻, 郭文宾 申请人:甘肃河西制药有限责任公司
技术领域：
本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种用于治疗慢性肾炎的中
药组合物及其制备方法。
技术背景慢性肾炎是一种常见多发的难治性疾病，是导致慢性肾衰竭最常见的 病因，严重危害人类健康。目前对本病的病因病机尚不完全清楚，因此西医治疗本病除对症 治疗外，尚无有效的治疗药物和手段。 慢性肾炎根据临床表现属中医"水肿"、"虚劳"、"腰痛"、"尿血"等范畴。历代医家 均认为水肿和尿血的病因与外感六因中的"风邪"、"水湿"有关。《内经》提出的"风水"与 外来风邪所致的肾脏疾患类似，《素问 水热穴论》指出引发风水的原因为"勇而劳甚，则 肾汗出，肾汗出逢于风，内不得入于脏腑，外不得越于皮肤，客于玄府，行于皮里，传为驸肿， 本之于肾，名曰风水"。《素问*至真要大论》亦指出"太阴司天，湿淫所胜……驸肿……"。 《诸病源候论》说"风邪入于少阴则尿血"。可见风邪、水湿在发病中的重要性。水湿蕴蓄 不化，日久化热，热与湿合，便成湿热之证，所以说，水湿是湿热产生的基础。正如薛生白所 说"太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，故病湿热"。说明风邪、湿热不仅是慢性肾炎 的发病之因，而且常常是导致慢性肾炎反复发作及病情加重的重要因素。瘀血也是导致水 肿的重要因素，如《金匮要略》所说"血不利则为水"，《血证论》指出"血与水不相离"，"瘀 血流注亦发水肿者，乃血变成水之证"。所以说慢性肾炎一旦发生，即产生了湿热和血瘀，两 者即是病理产物，又是致病因素，并且相互影响，血瘀加重湿热，湿热阻碍血行，导致病情持 续发展，迁延难愈。 慢性肾炎的发生与发展，除了有风邪、水湿、瘀血等邪实因素外，还有机体脏腑虚 损的一面。根据中医学"邪之所凑，其气必虚"，"正气存内，邪不可干"的发病学原理，本病 发病的病理基础在于脾肾两脏虚损，并常涉及于肺。正如《素问，至真要大论》所说的"诸 湿肿满，皆属于脾"。《诸病源候论》也说"水肿无不由脾虚所为，脾肾虚则水妄行，盈于皮肤 而周身肿满"。《景岳全书》指出"凡水肿等证，乃脾肺肾三脏相干之病。盖水为至阴，故其 本在肾；水化于气，故其标在肺；水惟畏土，故其制在脾。今肺虚则气不化精而化水，脾虚则 土不制水而反克，肾虚则水无所主而妄行…虽分而言之，三脏各有所主，然合而言之，则总 由阴胜之害，而病本皆归于肾"。综上所述，水肿病的发生与人体肺脾肾三脏虚损密切相关， 尤其是脾肾二脏虚损至关重要。本病虽常因感受外邪(风邪、水湿之邪)引诱而发病，但其 本在于机体的脏腑功能虚损，内外相因，以致气血运行乖戾，三焦水道障碍，水谷精微外泄， 湿浊水毒内壅，继而形成湿热、血瘀以至湿浊等标实之证。 中医对水肿的治疗，早在《素问 汤液醪醴论》中就提出了 "平治于权衡，去苑陈 茧，…开鬼门，洁净府"的治疗原则。张仲景的《伤寒杂病论》继承了此理论，并创治了具体 治则与方药，如"诸有水者，腰以下肿，当利小便；腰以上肿，当发汗乃愈"。《金匮要略》中有 治疗风水和皮水的越婢汤、越婢加术汤、防已黄芪汤、防已茯苓汤，都是开鬼门、洁净府的具 体应用。后世医家在《内经》、《伤寒论》、《金匮要略》的基础上不断地发展，创制了诸多治疗 水肿的方剂，如五皮饮、十水丸、济生肾气丸、参苓白术散、温脾汤等。"去苑陈茧"即活血化 瘀利水之法，是近年来研究和运用最多的治法，70年代末山西中医研究所率先在国内运用活血化瘀法治疗慢性肾炎，获得良好效果，因而创立了专方"益肾汤"，对开展慢性肾炎的临 床研究，确实起到了承先启后，继往开来的作用。 近年来，中医、中西医结合治疗肾脏病取得了长足的发展，普遍认为，肾脏病是一 种本虚标实之证，治疗方法有以扶正为主的，如补肺益肾法，健脾补肾法，滋补肝肾法等；有 以扶正祛邪兼治的，如健脾渗湿法，益气活血法，温阳活血法，养阴活血法等；也有以祛邪为 主的治法，如清热利湿法，活血化瘀法等。 中医治疗本病有不少临床报导，其治法大致可分辨证论治、固定方药加减和中成 药治疗三大类。中成药中已有国家标准的品种有10多种，其中如以清热利湿为主的品种有 肾炎四味片、肾炎片、黄葵胶囊、肾复康胶囊；以清热解毒(消炎)、利水消肿为主的品种有 肾炎片、肾宁散胶囊；以通阳利水为主的品种有肾炎消肿片；以健脾补(温)肾为主，或兼 以利湿，或兼以活血的品种有健肾生发丸、肾康宁片、肾炎舒片、肾炎温阳片、强肾片、肾炎 平颗粒；以清热凉血、滋阴补肾功能为主的品种有肾炎灵胶囊；以活血化瘀功能为主的品 种有保肾康片；但上述已有国家标准的中成药缺乏集清热解毒、祛风利湿、活血通络为一体 的品种。 湿热在慢性肾炎中的发病率较高，从47.95% 100%不等。申请人通过365例慢 性肾炎中医证侯分析，发现有湿热证表现者209例，占57. 3%，足见湿热证在本病中的发生 率较高，同时亦是导致病情迁延不愈，蛋白尿持久不消，肾功能进行性减退的重要原因，因 此清热利湿是治疗本病的大法之一。血瘀是贯穿于慢性肾炎整个病程中的又一重要因素， 已为广大肾病工作者所共识，治疗慢性肾炎在辨证的基础上只要加入活血化瘀药物，必能 提高疗效。风邪作为病因病理因素在慢性肾炎防治中具有重要意义，这是因为风为六淫之 首，百病之长，慢性肾炎常因感受风邪而急性发作或病情加重。风为阳邪"伤于风者，上先受 之"，外感风邪引发水肿时总是咽喉肿痛，面目浮肿在先，治疗时在利水药中，只要加入祛风 药，即能提高利尿的效果，这种方法古人称之为"开鬼门"。风与湿常为合邪，侵犯人体，多发 痹症，临床上但凡治疗痹症有效的药物，如昆明山海棠(火把花根)，雷公藤、青风藤等，用 于治疗肾脏病皆有一定疗效。由此可见，祛风胜湿亦是治疗肾炎的一种有效方法。
发明内容本发明的目的在于提供一种集清热解毒、祛风利湿、活血通络为一体， 充分发挥"祛邪"为主的作用，疗效显著的治疗慢性肾炎的中药组合物。
本发明的另一目的在于提供一种上述治疗慢性肾炎的中药组合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供的治疗慢性肾炎的中药组合物是由下述重量份的原 料制成的药剂白花蛇舌草207 345份、半枝莲207 345份、白茅根220 330份、石韦 220 330份、穿山龙220 330份、青风藤220 330份、蝉蜕75 90份、益母草220 330份、玄参或当归105 175份、水蛭70 100份、莪术65 100份及牛膝65 100份。
作为进一步优选方案，所述的治疗慢性肾炎的中药组合物，是由下述重量份的原 料制成的药剂白花蛇舌草250 300份、半枝莲250 300份、白茅根260 290份、石韦 260 290份、穿山龙260 290份、青风藤260 290份、蝉蜕78 87份、益母草260 290份、玄参或当归130 145份、水蛭78 87份、莪术78 87份及牛膝78 87份。
作为最佳组方方案，所述的治疗慢性肾炎的中药组合物，是由下述重量份的原料 制成的药剂白花蛇舌草276份、半枝莲276份、白茅根276份、石韦276份、穿山龙276份、 青风藤276份、蝉蜕82. 5份、益母草276份、玄参或当归138份、水蛭82. 5份、莪术82. 5份及牛膝82.5份。 上述治疗慢性肾炎的中药组合物的制备方法，包括以下步骤 ①将莪术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣加水煎煮 1 2小时，滤过，滤液静置10 15小时，取上清液浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下测定 相对密度应为1. 10 1. 20 ; ②水蛭粉碎成粗粉，加5 8倍量体积百分比浓度为50%乙醇加热回流提取二次， 每次1 2小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下 测定相对密度应为1. 10 1. 20 ; ③取半枝莲和白花蛇舌草，加入7 10倍量体积百分比浓度为70%乙醇加热回 流提取二次，每次1 2小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在 60 8(TC下测定相对密度应为1. 10 1. 20 ; ④将步骤③、②中半枝莲、白花蛇舌草和水蛭提取后的药渣与其余八味药材加水 煎煮二次，每次1 2小时，合并煎液，滤过，滤液静置10 15小时，取上清液与步骤①莪 术蒸馏后的水溶液合并，浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下测定相对密度应为1. 10 1. 20 ;
⑤将步骤①至④所得的四种清膏合并，混匀，即得本发明组合物清膏；
⑥将步骤⑤所得的组合物清膏加入步骤①所得的莪术挥发油按常规工艺分别制 成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂或散剂。 本发明提供的上述治疗慢性肾炎的中药组合物及其制备方法，将清热解毒、祛风 利湿、活血通络三法相结合，选药组方，用于临床后收到了显著的疗效。它通过选用白花蛇 舌草、半枝莲、白茅根、石韦、穿山龙、青风藤、蝉蜕、益母草、玄参或当归、水蛭、莪术、牛膝等 12味中药组成集清热解毒、祛风利湿、活血通络三大功能于一体的中药组合物，充分发挥 "祛邪"为主的作用，治疗慢性肾炎。这正符合中医"邪不去，正不安"，"祛邪可以匡正"的 治疗原则，与清 王清任《医林改错》中以活血逐瘀法为主治疗诸多疑难杂症的思路颇相吻 合。我们多年治疗慢性肾炎的临床经验也证明，在应用扶正为主的传统治法无效时，改用以 祛邪为主的清热解毒、祛风利湿、活血通络的治法后，往往病人的临床症状不仅明显改善， 而且顽固的蛋白尿、血尿也显著下降，甚至正常，肾功能也得到不同程度的改善，说明清热 解毒、祛风利湿、活血通络法治疗慢性肾炎不仅能改善肾炎病人的临床症状，消除蛋白尿和 血尿，还可稳定病情，延缓和保护肾功能。为此，开发本药具有广阔的前景，这不仅为治疗慢 性肾炎开创了新思路、新方法，而且填补了已有国家标准同类药物品种之不足，将进一步取 得较好的经济效益和社会效益。 以下通过试验例进一步阐述本发明所述中药组合物的有益效果，这些试验包括本 发明组合物的药效学试验、动物急性毒性试验、动物长期毒性试验及临床疗效观察试验数 据。 令药理毒性研究资料
1、药效学 本发明组合物为中药复方制剂，具有清热解毒，祛风利湿，活血通络之功效。用于 湿热血瘀证的慢性肾小球肾炎。根据其功能主治，按照国家食品药品监督管理局发布的相 关技术指导原则与方法，我们对本发明组合物进行了两种慢性肾小球肾炎模型的治疗作 用、抗肾衰作用、利尿作用、活血化瘀作用以及对正常小鼠免疫功能的作用等与功能主治有关的主要药效学试验研究，试验结果报告如下 (1)对大鼠Heyma皿肾小球肾炎模型的治疗作用 ①尿蛋白各给药组尿蛋白在给药2周开始降低，给药4周后高剂量、中剂量开始 显效，与模型组比较有显著性差异(P<0. 05)，给药8周后高剂量组尿蛋白与正常对照组基 本一致，各给药组与模型对照组比较有显著性差异(P < 0. 05)。 ②血清尿素(BU):给药4周后高剂量组开始显效，与模型对照组比较有显著性差 异(P〈0.05)，给药8周高剂量组与模型对照组比较有非常显著性差异(P<0.01);中、低 剂量组和阳性对照组与模型对照组比较有显著性差异(P < 0. 05)。 ③血清肌酐(Cre):给药4周后高、中剂量组和阳性对照组血清肌酐显效，与模型 组比较有显著性差异(P < 0. 05)，给药8周后高剂量组与模型对照组比较有非常显著性差 异(P < 0. 01)冲剂量组和阳性对照组与模型对照组比较有显著性差异(P < 0. 05)。
④循环免疫复合物(CIC):给药8周后高剂量组与正常对照组免疫复合物数值基 本一致，与模型对照组比较有非常显著性差异(P<0.01);中、低剂量组和阳性对照组与模 型组免疫复合物比较有显著性差异(P < 0. 05)。 ⑤病理学检查a.光镜结果用药组与模型组比较肾小球病变较轻；高、中、低剂 量组之间肾小球病变未见明显的差异。b.电镜结果给药8周后低、中剂量组肾小球脏层 上皮细胞足突部分融合，毛细血管内细胞肿胀有所减轻，GBM不规则增厚有所减轻，GBM内 电子致密物沉积减少。高剂量组肾小球脏层上皮细胞足突未见融合，裂孔存在，毛细血管内 皮细胞未见明显肿胀，GBM未见增厚，基本趋于正常。
(2)对家兔Masugi肾小球肾炎模型的治疗作用 ①尿蛋白给药各剂量组在给药4周后尿蛋白降低，给药6周后高剂量组与模型对 照组比较有显著性差异，给药8周后高、中剂量组与正常对照组基本接近，与模型对照组比 较有非常显著性差异(P<0.01)。 ②血清尿素(BU):各给药组在给药4周血清尿素降低，给药8周后，高剂量组与正 常对照组比较，尿素基本一致，与模型对照组比较有非常显著性差异(P<0.01);中剂量组 和阳性对照组与模型组比较有显著性差异(P < 0. 05)。 ③血清肌酐(Cre):各给药组在给药4周后血清肌酐降低，给药8周后，高、中、低 剂量组和阳性对照组组与正常对照组比较，血清肌酐基本一致，与模型对照组比较有非常 显著性差异(P<0.01)。 ④循环免疫复合物(CIC):各给药组在给药4周开始显效，8周后高、中剂量组与正 常对照组的免疫复合物接近，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.05);阳性对照组与 模型对照组比较有显著性差异(P < 0. 05)。 ⑤病理学检查a.光镜结果用药组与模型组比较肾脏病变较轻；高、中、低剂量 组之间肾小球病变未见明显差异，高剂量与低、中剂量组相比病变相对较轻。b.电镜结果 给药8周后低剂量、中剂量组，肾小球脏层上皮细胞足突部分融合，毛细血管内细胞肿胀有 所减轻，GBM不规则增厚有所减轻，GBM内电子致密物沉积减少。高剂量组肾小球脏层上皮 细胞足突未见融合，裂孔存在，毛细血管内皮细胞未见明显肿胀，GBM未见增厚，基本趋于正 常。
(3)对大鼠肾衰模型的影响
①对尿蛋白的影响尿蛋白试纸分析提示，本发明组合物具有对大鼠肾衰模型的 蛋白尿降低作用，高剂量组基本恢复正常。 ②对尿量的影响本发明组合物对大鼠肾衰模型的少尿或无尿症状有明显的改善 作用，给药6天后，尿量随剂量的增加而增加，高剂量基本趋于正常，与模型对照组比较有 非常显著性差异(P < 0. 01)，中、低剂量也有所恢复。 ③对尿素(BU)和肌酐(Cre)的影响本发明组合物能降低大鼠肾衰模型的尿素 (BU)和肌酐(Cre)，给药6天后各剂量组均有降低。
(4)对大鼠利尿作用影响 试验结果表明本发明组合物能明显的使大鼠排尿量增加，各给药组与模型对 照组比较有显著性差异(P < 0. 05 0. 01)，同时也增加了尿中Na+、 K+、 C1—的排泄量(P < 0. 05 0. Ol)，高剂量组尤为明显。
(5)对正常大鼠活血化瘀作用影响 试验结果表明本发明组合物高剂量组能明显降低正常大鼠全血、血浆黏度；红 细胞变形能力增强；红细胞压积体积降低。提示，本发明组合物具有活血化瘀作用。
(6)对免疫功能的影响 ①对正常小鼠网状内皮系统碳末廓清速度的影响试验结果表明本发明组合物使 吞噬指数K值和a值明显增加，说明对网状内皮系统吞噬功能具有明显的激活、增强作用。
②对小鼠血清溶血素的影响试验结果表明本发明组合物高、中剂量能明显增强 小鼠血清溶血素含量(P < 0. 05 0. 01)，说明本发明组合物能提高机体体液免疫能力。
综上所述，本试验采用大鼠Heyma皿肾小球模型、家兔Masugi肾小球模型、硝酸甘 油致肾衰模型、水负荷大鼠的利尿模型，观察本发明组合物对肾小球肾炎的治疗作用，并观 察了该药对正常大鼠的活血化瘀和正常小鼠的免疫功能的影响。结果显示在对肾小球肾 炎的治疗过程中，该药在给药4周后开始显效，中剂量(大鼠0. 65g/kg相当于临床剂量的 7倍、家兔0. 462g/kg相当于临床剂量的5倍)和高剂量(大鼠1. 29g/kg相当于临床剂量 的14倍、家兔0. 924g/kg相当于临床剂量的IO倍)能使肾小球模型动物尿蛋白、血清肌酐 与尿素、循环免疫复合物(CIC)均降低。给药8周后，高剂量能使尿蛋白、血清肌酐与尿素 循环免疫复合物(CIC)趋于正常，且能使动物肾脏的病理状态明显的改善，减轻肾小球损 伤，改善肾功能。提示本发明组合物对肾小球肾炎具有良好的治疗作用。本发明组合物能 使大鼠排尿量明显增加，同时增加尿中Na+、 K+、 C1—的排泄量，高剂量组尤为明显，提示本发 明组合物具有明显的利尿作用。本发明组合物高剂量组能使正常大鼠全血黏度、血浆黏度 明显降低，使红细胞变形能力增加、红细胞压积体积降低，提示本发明组合物具有活血化瘀 作用。本发明组合物对网状内皮系统吞噬功能具有明显的激活、增强作用；能提高机体体液 免疫能力，提示本发明组合物能提高机体免疫力。 试验结果说明，本发明组合物对对两种慢性肾小球肾炎模型的治疗作用，同时还 具有抗肾衰作用、利尿作用、活血化瘀作用以及对提高免疫功能的作用。提示本发明组合物 对肾小球肾炎有较好的治疗作用。
2、急毒试验 给小鼠本发明组合物灌胃给药后，未发现明显急性毒性，小鼠一次最大给药量为 72. Og/kg，是拟推荐临床剂量0. 0924g/kg的779. 2倍，故认为该药急性毒性较小，临床使用较为安全。 3、长毒试验 根据《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》的要求，本发明组合物的疗程 为2个月，本试验研究了本发明组合物对大鼠的四个月(临床疗程的2倍)长期毒性。试 验结果表明，用本发明组合物高、中、低三个剂量(4. 158、2. 772、1.386g生药/kg，分别相当 于成人用量的45、30、15倍)给大鼠连续灌胃四个月，对大鼠的体重、一般状况、尿常规、血 液学、血液生化学、病理组织学均无明显影响，未发现毒性反应，恢复期亦未出现延迟性毒 性反应，提供大鼠无毒性反应剂量为4. 158g生药/kg/日(相当于临床剂量45倍)。
令一般临床疗效试验结果 本发明中药组合物系临床实践的经验方，曾制成医院制剂在临床使用，并进行过 深入的临床研究。对128例慢性肾炎且临床表现有湿热症的患者，使用本发明组合物治疗 98例(男61例，女37例)，选用肾炎四味片作为对照组，治疗30例(男19例，女11例)。 各病例慢性肾炎病情分级标准、疗效评定标准均按照《中药新药临床研究指导原则》标准评 定。结果显示，用本发明组合物治疗总有效率88.8%，缓解率70.4%;肾炎四味片治疗总有 效率76. 7%，缓解率46. 7% 。经统计学处理，治疗组的疗效明显高于对照组(P < 0. 05)。 说明本发明组合物能够显著降低蛋白尿和血尿，具有改善肾功能、降低血压作用，显示其治 疗慢性肾炎具有良好的疗效。
具体实施例方式实施例1 :本发明中药组合物片剂的制备
按下列重量配比称取各原料药 白花蛇舌草276g、半枝莲276g、白茅根276g、石韦276g、穿山龙276g、青风藤 276g、益母草276g、玄参138g、蝉蜕82. 5g、水蛭82. 5g、莪术82. 5g和牛膝82. 5g。
制备方法 ①将莪术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水煎煮 1小时，滤过，滤液静置12小时，取上清液浓縮成清膏，清膏在7(TC下测定相对密度应为
1. 15 ; ②水蛭粉碎成粗粉，加6倍量体积百分比浓度为50%乙醇加热回流提取二次，每 次1. 5小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在7(TC下测定相对 密度应为1. 15 ; ③取半枝莲和白花蛇舌草，加入8倍量体积百分比浓度为70%乙醇加热回流提取 二次，每次1小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在7(TC下测定 相对密度应为1. 15 ; ④将步骤③、②中半枝莲、白花蛇舌草和水蛭提取后的药渣与其余八味药材加水
煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，取上清液与步骤①中莪术蒸馏后
的水溶液合并，浓縮成清膏，清膏在7(TC下测定相对密度应为1. 15 ; ⑤将步骤①至④所得的四种清膏合并，混匀，即得本发明组合物清膏； ⑥将步骤⑤合并后的组合物清膏喷雾干燥，干燥后的药粉再与步骤①中所得莪术
挥发油混匀，加入辅料适量，制粒，压片，包衣，分装，即得本发明中药组合物片剂。
实施例2 :本发明中药组合物胶囊剂的制备
按下列重量配比称取各原料药 白花蛇舌草210g、半枝莲345g、白茅根220g、石韦330g、穿山龙220g、青风藤 330g、益母草280g、玄参120g、蝉蜕75g、水蛭100g、莪术70g和牛膝100g。
制备方法 ①将莪术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水煎煮 1小时，滤过，滤液静置10小时，取上清液浓縮成清膏，清膏在8(TC下测定相对密度应为
1. 2 ; ②水蛭粉碎成粗粉，加5倍量体积百分比浓度为50%乙醇加热回流提取二次，每 次1小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在8(TC下测定相对密 度应为1. 2 ; ③取半枝莲和白花蛇舌草，加入7倍量体积百分比浓度为70%乙醇加热回流提取 二次，每次1小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在8(TC下测定 相对密度应为1. 2 ; ④将步骤③、②中半枝莲、白花蛇舌草和水蛭提取后的药渣与其余八味药材加水
煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置10小时，取上清液与步骤①中莪术蒸馏后
的水溶液合并，浓縮成清膏，清膏在8(TC下测定相对密度应为1. 2 ; ⑤将步骤①至④所得的四种清膏合并，混匀，即得本发明组合物清膏； ⑥将步骤⑤合并后的组合物清膏喷雾干燥，干燥后的药粉再与步骤①中所得莪术
挥发油混匀，加入辅料适量，制粒，装入胶囊，分装，即得本发明中药组合物胶囊剂。 实施例3 :本发明中药组合物颗粒剂的制备 按下列重量配比称取各原料药 白花蛇舌草345g、半枝莲210g、白茅根330g、石韦220 g、穿山龙330g、青风藤 220g、益母草220g、玄参175g、蝉蜕90g、水蛭70g、莪术100g和牛膝90g。
制备方法 ①将莪术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水煎煮 2小时，滤过，滤液静置15小时，取上清液浓縮成清膏，清膏在6(TC下测定相对密度应为
1. 10 ; ②水蛭粉碎成粗粉，加8倍量体积百分比浓度为50%乙醇加热回流提取二次，每 次2小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在60°C下测定相对密 度应为1. 10 ; ③取半枝莲和白花蛇舌草，加入10倍量体积百分比浓度为70%乙醇加热回流提 取二次，每次2小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在6(TC下测 定相对密度应为1. 10 ; ④将步骤③、②中半枝莲、白花蛇舌草和水蛭提取后的药渣与其余八味药材加水
煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液静置15小时，取上清液与步骤①中莪术蒸馏后
的水溶液合并，浓縮成清膏，清膏在6(TC下测定相对密度应为1. 10 ; ⑤将步骤①至④所得的四种清膏合并，混匀，即得本发明组合物清膏； ⑥将步骤⑤合并后的组合物清膏喷雾干燥，干燥后的药粉再与步骤①中所得莪术挥发油混匀，加入辅料适量，制粒，分装，即得本发明中药组合物颗粒剂。
实施例4 :本发明中药组合物丸剂的制备
按下列重量配比称取各原料药 白花蛇舌草300g、半枝莲300g、白茅根260g、石韦265g、穿山龙260g、青风藤 270g、益母草330g、玄参110g、蝉蜕80g、水蛭80g、莪术80g和牛膝65g。
制备方法 步骤①至⑤与实施例1的步骤①至⑤相同； ⑥将步骤⑤合并后的组合物清膏浓縮成稠膏，加入辅料适量和步骤①中所得莪术 挥发油混匀，制丸，打光，包衣，分装，即得本发明中药组合物丸剂。
实施例5 :本发明中药组合物滴丸剂的制备
按下列重量配比称取各原料药 白花蛇舌草280g、半枝莲280g、白茅根280g、石韦280g、穿山龙280g、青风藤 280g、益母草260g、玄参130g、蝉蜕85g、水蛭80g、莪术85g和牛膝80g。
制备方法 步骤①至⑤与实施例2的步骤①至⑤相同； ⑥将步骤⑤合并后的组合物清膏喷雾干燥，干燥后的药粉再与步骤①中所得莪术 挥发油混匀，加入适宜的基质适量加热熔融混匀，滴入不相混溶的冷却液(如液体石蜡、二 甲基硅油)，制成滴丸，干燥，包衣，分装，即得本发明中药组合物滴丸剂。
实施例6 :本发明中药组合物散剂的制备
按下列重量配比称取各原料药 白花蛇舌草280 g、半枝莲280g、白茅根270g、石韦270g、穿山龙270 g、青风藤 270g、益母草290g、玄参140g、蝉蜕82g、水蛭83g、莪术80g和牛膝85g。
制备方法 步骤①至⑤与实施例3的步骤①至⑤相同； ⑥将步骤⑤合并后的组合物清膏喷雾干燥，干燥后的药粉再与步骤①中所得莪术 挥发油混匀，加入辅料适量，混匀，分装，即得本发明中药组合物散剂。 实施例7 :将实施例1-6中本发明组合物的组分玄参由当归替代，分别制成片剂、 胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂或散剂。
权利要求
一种治疗慢性肾炎的中药组合物，其特征在于它是由下述重量份的原料制成的药剂白花蛇舌草207～345份、半枝莲207～345份、白茅根220～330份、石韦220～330份、穿山龙220～330份、青风藤220～330份、蝉蜕75～90份、益母草220～330份、玄参或当归105～175份、水蛭70～100份、莪术65～100份及牛膝65～100份。
2. 根据权利要求1所述的治疗慢性肾炎的中药组合物，其特征在于它是由下述重量份 的原料制成的药剂白花蛇舌草250 300份、半枝莲250 300份、白茅根260 290份、 石韦260 290份、穿山龙260 290份、青风藤260 290份、蝉蜕78 87份、益母草 260 290份、玄参或当归130 145份、水蛭78 87份、莪术78 87份及牛膝78 87 份。
3. 根据权利要求2所述的治疗慢性肾炎的中药组合物，其特征在于它是由下述重量份 的原料制成的药剂白花蛇舌草276份、半枝莲276份、白茅根276份、石韦276份、穿山龙 276份、青风藤276份、蝉蜕82. 5份、益母草276份、玄参或当归138份、水蛭82. 5份、莪术 82.5份及牛膝82.5份。
4. 一种制备如权利要求1至3任一所述的治疗慢性肾炎的中药组合物的方法，其特征 在于该方法包括以下步骤① 将莪术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水煎煮1 2 小时，滤过，滤液静置10 15小时，取上清液浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下测定相对密 度应为1. 10 1. 20 ;② 水蛭粉碎成粗粉，加5 8倍量体积百分比浓度为50%乙醇加热回流提取二次，每 次1 2小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下测 定相对密度应为1. 10 1. 20 ;③ 取半枝莲和白花蛇舌草，加入7 10倍量体积百分比浓度为70%乙醇加热回流提 取二次，每次1 2小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇后浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下测定相对密度应为1. 10 1. 20 ;④ 将步骤③、②中半枝莲、白花蛇舌草和水蛭提取后的药渣与其余八味药材加水煎煮 二次，每次1 2小时，合并煎液，滤过，滤液静置10 15小时，取上清液与步骤①莪术蒸 馏后的水溶液合并，浓縮成清膏，清膏在60 8(TC下测定相对密度应为1. 10 1. 20 ;⑤ 将步骤①至④所得的四种清膏合并，混匀，即得本发明组合物清膏；⑥ 将步骤⑤所得的组合物清膏加入步骤①所得的莪术挥发油按常规工艺分别制成片 剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂或散剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗慢性肾炎的中药组合物及其制备方法，它由下述重量份的原料制成白花蛇舌草207～345份、半枝莲207～345份、白茅根220～330份、石韦220～330份、穿山龙220～330份、青风藤220～330份、蝉蜕75～90份、益母草220～330份、玄参或当归105～175份、水蛭70～100份、莪术65～100份及牛膝65～100份，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂或散剂。该中药组合物集清热解毒、祛风利湿、活血通络为一体，充分发挥“祛邪”为主的作用，经临床疗效试验证明能够显著降低蛋白尿和血尿，具有改善肾功能、降低血压作用，显示其治疗慢性肾炎具有良好的疗效。
文档编号A61P13/12GK101732671SQ20101010325
公开日2010年6月16日 申请日期2010年1月28日 优先权日2010年1月28日
发明者刘峰, 安双生, 张效祥, 王永臻, 郭文宾 申请人:甘肃河西制药有限责任公司
最新回复(0)