一种治疗肝炎的中药复方制剂的制作方法
专利名称：一种治疗肝炎的中药复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肝炎的中药复方制剂，具体而言，本发明涉及一种治疗急性肝炎、慢性肝炎、迁延性肝炎的中药复方制剂。
背景技术：
病毒性肝炎是指由一组肝炎病毒引起的以肝实质细胞变性、坏死为主要病变的一种常见传染病。目前已证实引起病毒性肝炎的肝炎病毒有甲型(HAV)、乙型(HBV)、丙型(HCV)、丁型(HDV)、戊型(HEV)及庚型(HGV)六种。病毒性肝炎发病率较高且有不断升高趋势，流行地区广泛，各种年龄及不同性别均可罹患，严重危害人类的健康。
根据临床病理，病毒性肝炎分为普通型病毒肝炎和重型病毒性肝炎。其中，普通型病毒肝炎又可分为急性及慢性两种类型。
急性肝炎最常见。临床根据患者是否出现黄疸而分为黄疸型及无黄疸型两种。我国以无黄疸型多见，且主要为乙型病毒性肝炎，一部分为丙型。黄疸型肝炎病变稍重，病程较短，多见于甲型、丁型和戊型肝炎。黄疸型与无黄疸型肝炎病理变化基本相同。出现的病理变化有肝脏肿大，质较软，表面光滑。
慢性肝炎病毒性肝炎持续半年以上者即为慢性肝炎。病理变化为肝细胞变性、坏死，有碎片关坏死，纤维组织增生。
慢性迁延性肝炎是指病程超过半年，仍然迁延不愈，症状、体征和肝功能异常较轻，无自身免疫系统及其他系统表现的肝炎。病人经常出现轻度乏力、肝区痛、食欲差、腹胀等，亦可无明显症状。常伴有肝脏稍大，脾脏有时亦可肿大，但无进行性肿大。一般无黄疸，转氨酶持续或间歇升高，血浆白蛋白与球蛋白数值基本正常，硫酸锌浊度正常。病理基础是脾肾气虚，热毒未尽。临床多见肝郁脾虚、气滞血瘀，治疗关键是整体治疗，调肝健脾，消补合用。
在传统的中医治肝方中，针对不同病证，一般使用以下中药单方或组合加减治疗，如逍遥散、柴胡疏肝汤、香砂六君子汤、茵陈蒿汤、附子理中汤、真武汤、滋水清肝饮、龙胆泻肝汤、血府逐瘀汤、参苓自术散、平胃散等。目前市场上用于肝病辅助治疗的西药口服制剂有联苯比酯、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁等。重于利胆的西药有熊去氧胆酸、苯丙醇、去氢胆酸。市场上的中药方剂有龙胆泻肝丸、参芪肝康胶囊、利胆片、日田青叶胆片、护肝软胶囊等。在专利网站也检索到一些治疗肝炎的药物，如从植物山豆根中提取治疗肝炎用药的方法(申请号85100392)、一种治疗肝炎的药物(申请号94118275)。
本申请人在研究传统中草药的基础上，经过多年的试验，从广西民间流传的中药验方出发，利用本地药材资源，将多种配方进行筛选，找到了对本病治疗效果好的几种药物而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的就是提供一种治疗急性肝炎、慢性肝炎、迁延性肝炎的中药复方制剂。
本发明专利所含的有效成分是由下述重量配比的原料制成的三七2070-2530、鸡骨草3780-4620、广金钱草1260-1540、人工牛黄198-242、猪胆粉11-15、蛇胆汁54-66； 更确切地，是由下述重量配比的原料制成的三七2300、鸡骨草4200、广金钱草1400、人工牛黄220、猪胆粉13、蛇胆汁60。
本发明专利对四氯化碳(CCl4)和D--半乳糖(D-Gal)诱发的大鼠和小鼠肝损害有保护作用；对α-萘异硫氰酸酯诱发小鼠黄疸和对雌激素诱发大鼠肝内胆汁淤积有保护作用；有抑制二甲苯诱发小鼠耳肿胀和抑制角叉菜胶诱发的大鼠足肿胀作用。并有提高小鼠的碳粒廓清速率、提高小鼠热板痛阈和抑制醋酸诱发的小鼠扭体反应。提示本品具有保肝、利胆、抗炎、止痛和提高免疫功能的作用，可用于急、慢性肝炎，迁延性肝炎。
以下是本发明中药制剂的药材来源 (1)三七本品为五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.chen的干燥根。收载于《中国药典》2005年版一部笫10页。
(2)鸡骨草本品为豆科植物毛相思子Abrus mollis Hance的干燥全株，收载于《中国药典》2005年版一部笫134页。
(3)广金钱草本品为豆科植物广金钱草DesmodumStyracifolium(Osb.)Merr.的干燥地上部分。收载于《中国药典》2005年版一部笫30页。
(4)人工牛黄本品为牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量元素等制成，收载于《中国药典》2005年版一部笫4页。
(5)猪胆粉本品为猪科动物猪Sus Scrofa dommestica Brisson胆汁的干燥品，收载于《中国药典》2005年版一部笫222页。
(6)蛇胆汁本品为眼镜蛇科、游蛇科和蝰科动物多用蛇的胆汁，收载于《中国药典》2005年版一部附录第24页。
本发明中药复方制剂的有效成分优选如下制备称取三七、鸡骨草、广金钱草、人工牛黄、猪胆粉、蛇胆汁，其中三七粉碎成细粉；鸡骨草、广金钱草分别加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，干燥，粉碎，备用；将蛇胆汁、猪胆粉与适量的白酒及半量的三七细粉混匀，加入剩余的三七细粉、人工牛黄及上述鸡骨草和广金钱草的提取物，混匀，灭菌，过筛，得干膏粉。
本发明中药复方制剂的有效成分亦可采取如下制备方法将三七、鸡骨草、广金钱草、人工牛黄、猪胆粉一起水煎2次，各3小时，合并煎液，过滤，得到所述原料的水提液，加入蛇胆汁，再加入乙醇至醇含量达到60％，沉淀，上清液回收乙醇，浓缩，干燥成干膏粉。
本发明中药复方制剂的有效成分亦可采取如下制备方法将三七、鸡骨草、广金钱草、人工牛黄、猪胆粉、蛇胆汁加乙醇提取2次，各2小时，合并提取液。滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.3(70℃)的清膏，干燥并制成干膏粉。
本发明的中药复方制剂可以将其有效成分和/或药学上可接受的载体一起制成各种常用剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、茶剂、合剂、糖浆剂、散剂等。
本发明的药学上可接受的载体包括但不限于赋形剂，如淀粉及其衍生物、糊精、磷酸氢钙、硬脂酸镁、微分硅胶等；崩解剂，如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等；润滑剂，如硬脂酸镁等；包糖衣材料，如蔗糖、滑石粉、明胶、色素、川蜡等；薄膜包衣材料，如胃溶型水、醇包衣材料等。
本发明的中药复方制剂对治疗肝炎具有很好的优点和有益效果，这种优点和有益效果可以通过以下临床观察证明。
临床观察结果 观察目的考察本发明专利对急、慢性肝炎属湿热熏蒸证者的临床疗效及不良反应。
观察对象与方法 一、病例选择 (一)病原学诊断 甲型以下4项中具备任何1项者 1、急性期肝炎患者血清抗-HAVIgM阳性； 2、急性期及恢复期双份血清抗-HAVIgG效价呈4倍以上增高； 3、急性早期粪便抗-HAV免疫电镜检查到HAV颗粒； 4、急性早期粪便中查到HAAg。
乙型以下4项中具备任何1项者 1、血清HbsAg阳性，或HbeAg阳性； 2、血清HbsAg阳性，但抗-HbcIgM阳性，或抗-HBs、或抗-HBc阳性； 3、血清HBV-DNA或DNA多聚酶阳性，或HbeAg、或抗Hbe阳性； 4、HBV感染指标不明显或只有抗-HBc 1项指标阳性，而肝内HbcAg、HbsAg或HBV-DNA阳性。
(二)临床分型 1、急性黄疸型肝炎 (1)急性起病。
(2)具有不同程度的肝炎症状、体征及化验异常。
(3)血清总胆红质(TBIL)＞17.1μmol/L，尿胆红素阳性。
(4)能排除其他原因引起的黄疸。
2、急性无黄疸型肝炎 (1)流行病学资料 密切接触史指与已确诊为病毒性肝炎病人(特别是急性期)同吃、同住、同生活或经常接触肝炎病毒污染物(如血液、粪便)而未采取防护措施者； 注射史指半年内曾接受输血、血液制品及消毒不严格的药物注射、免疫接种、针刺治疗等。
(2)症状指近期内出现的、持续几天以上的、无其他原因解释的症状，如乏力、食欲减退、恶心、厌油腻、腹胀、溏便、肝区痛等。
(3)体征指肝肿大且动态性变化并有压痛。部份病人可有脾肿大。
(4)化验主要指ALT活力增高。
凡流行病学资料、症状、体征、化验4项中3项明显阳性(应包括化验阳性)，或化验及体征，或化验及症状均明显阳性，并排除其他疾病者可确诊。
凡近期内单项ALT增高，或仅有症状、体征，或仅有流行病学史及(2)、(3)两项中1项，均为可疑者。如病原学诊断为阳性，且排除其他疾病，可以确诊。
3、慢性迁延性肝炎有确诊或可疑的急性肝炎病史(有时不明确)，病程超过半年尚未痊愈，病情较轻，可有肝区痛和乏力，可有ALT升高或轻度肝功能损害，而不够诊断慢性活动性肝炎者。
4、慢性活动性肝炎 (1)症状既往有肝炎史(有时不明确)，目前有较明显的肝炎症状，如乏力、食欲差、腹胀、溏便等。
(2)体征肝肿大，质地中等硬度以上，可黄疸、蜘蛛痣、肝病面容、肝掌或脾肿大，而排除其他原因者。
(3)实验室检查ALT活力反复或持续升高，或血浆白蛋白明显降低，或白/球蛋白比例明显异常，或丙种球蛋白明显增高，或SB长期反复增高。
(4)肝外器官表现如关节炎、肾炎、脉管炎、皮疹或干燥综合症等，其中以肾炎较多见。以上4项中有3项为阳性，或(2)、(3)两项为阳性，均可诊断为慢性活动性肝炎。
(三)湿热熏蒸证中医辨证标准 面目周身俱黄，呈现橘子色，烦热脘闷，纳呆呕吐，口苦而干，胁痛腹胀，倦怠无力，或皮肤瘙痒，小便黄赤，大便秘结或溏，舌苔黄腻，脉弦滑数。
(四)肝功能损害诊断标准符合以下其中之一项者 1、谷丙转氨酶(ALT)＞40u(Reitman法)。
2、血清总胆红质(TBIL)＞17.1μmol/L。
3、直接胆红质(DBIL)＞3.42μmol/L。
二、纳入病例标准 1、纳入标准符合以下标准者可纳入观察对象 (1)实验室检查表现肝功能有损害，谷丙转氨酶(ALT)＞40u(Reitman法)。
(2)西医诊断急、慢性乙型肝炎诊断标准。
(3)中医诊断符合湿热熏蒸证。
2、排除标准 (1)经检查证实由药物中毒、乙醇中毒或恶性肿瘤所引起的肝功能损害者。
(2)年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。
(3)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
(4)不符合纳入标准，末按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
三、中医见证轻重程度分级标准及记分法见表1。
表1 中医见证轻重程度分级标准及记分法 注舌脉具体描述，不记分。
四、观察方法采用区组随机、对照、非盲法观察。
1、观察对象共观察800例。治疗组400例，对照组400例。采用查随机数字排列表法(数字排列表见附表)，按1∶1进行治疗组与对照组的区组随机分组。
(1)80例区组随机分组方法 ①将80例受试者分成含量为10的8个区组，1～8为第一区组，9～16为第二区组，余类推。
②查随机数字排列表，用抽签法随机抽取10行，每行取随机数字1～8。
③按所取随机数字出现的先后排列，凡奇数者(1、3、5、7)分配到A组，偶数者(2、4、6、8)分配到B组。
(2)60例区组随机分组方法 ①将60例受试者分成含量为10的6个区组，1～6为第一区组，7～12为第二区组，余类推。
②查随机数字排列表，用抽签法随机抽取10行，每行取随机数字1～6。
③按所取随机数字出现的先后排列，凡奇数者(1、3、5)分配到A组，偶数者(2、4、6)分配到B组。
2、用法用量 (1)治疗组本发明专利实施例1，口服，每次2粒，每日3次。
(2)对照组鸡骨草胶囊，口服，每次4粒，每日3次。
3、疗程急性肝炎4周；慢性肝炎3个月。
4、观察期间不用治疗本病的其它类似药物。
五、观察指标 1、安全性检查 (1)一般体检项目。
(2)血、尿、便常规检查。
(3)心、肾功能检查。
2、疗效性观测 (1)相关症状与体征。
(2)肝功能的改变。
六、近期疗效评定标准 1、急性肝炎 (1)有效主要症候群消失；肝脾肿大消失或回缩，肝区无明显压痛和叩痛；肝功能检查正常。见症积分减少70％以上。
(2)无效未达有效标准。
2、慢性肝炎 (1)有效主要症候群消失或基本消失；肝脾肿大稳定不变，且无明显压痛及叩痛；肝功能检查正常或原值下降50％以上。见症积分减少70％以上。
(2)无效未达有效标准。
七、统计学处理等级资料用Ridit分析法，计数资料用X2检验，计量资料用t(U)检验。
结果 一、一般资料与可比性检查 1、性别比较 表2 性别(例)比较(X2检验)
注*为治疗组和对照组进行X2检验的X2值。
各病种治疗组和对照组性别比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
2、年龄比较 表3 年龄(岁)比较(Ridit分析)
注*为治疗组和对照组进行Ridit分析的U值。
各病种治疗组和对照组年龄比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
3、病程比较 表4 急性甲肝病程(月)比较(Ridit分析)
注治疗组和对照组病程比较，U＝0.34，P＞0.05，差异无显著性意义。
表5 急性乙肝病程(月)比较(Ridit分析)
注治疗组和对照组病程比较，U＝0.53，P＞0.05，差异无显著性意义。
表6 慢迁肝病程(年)比较(Ridit分析)
注治疗组和对照组病程比较，U＝0.89，P＞0.05，差异无显著性意义。
表7 慢活肝病程(年)比较(Ridit分析)
注治疗组和对照组病程比较，U＝0.29，P＞0.05，差异无显著性意义。
4、治疗前总积分比较 表8 治疗前总积分(X±SD)比较(t检验)
注*为治疗组与对照组进行t检验的U值。
各病种治疗前总积分比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
上述治疗前可比性检测表明，两组在性别、年龄、病程、治疗前病情等比较，差异均无显著性意义。提示影响两组预后的主要因素具有均衡性。
二、疗效比较 1、总疗效比较 表9总疗效比较(X2检验)
注*为治疗组和对照组进行X2检验的X2值。
各病种治疗组和对照组疗效比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
2、临床症状疗效比较 表10急性甲肝患者(例)临床症状疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各见证均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
表11 急性乙肝患者(例)临床症状疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各见证均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
表12 慢迁肝患者(例)临床症状疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各见证均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
表13 慢活肝患者(例)临床症状疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各见证均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
3、肝功能疗效比较 表14 急性甲肝患者(例)治疗后肝功能疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各组肝功能均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
表15 急性乙肝患者治疗后肝功能疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各组肝功能均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
表16 慢迁肝患者治疗后肝功能疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各组肝功能均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
表17 慢活肝患者治疗后肝功能疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各组肝功能均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
三、安全性检测 1、治疗组与开放治疗组 (1)血常规治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
(2)尿常规治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
(3)大便常规治疗前检测了400例，其中在正常范围的275例治疗后复查，均未见异常。
(4)心电图治疗前检测了400例，其中在正常范围的383例治疗后复查，均未见异常。
(5)BCr治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
(6)BUN治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
2、对照组 (1)血常规治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
(2)尿常规治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
(3)大便常规治疗前检测了400例，其中在正常范围的250例治疗后复查，均未见异常。
(4)心电图治疗前检测了400例，其中在正常范围的387例治疗后复查，均未见异常。
(5)BCr治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
(6)BUN治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
四、不良反应观察两组用药后均未出现不良反应症状。
讨论与结论 1、治疗组治疗湿热熏蒸证急性甲型肝炎、急性乙型肝炎、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎的临床总有效率分别为89％、82％、76％和64％％；对照组治疗湿热熏蒸证急性甲型肝炎、急性乙型肝炎、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎的临床总有效率分别为95％、90％、70％和55％，两组比较无显著性差异。提示本发明专利实施例1对湿热熏蒸证急慢性肝炎均有较好的临床疗效，与对照药相似。
2、临床症状疗效结果表明，湿热熏蒸证急性甲型肝炎、急性乙型肝炎、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎各组病人治疗后黄疸、胁痛、纳呆、呕恶、口苦而干、脘痞腹胀、倦怠乏力、便溏以及肝脾肿大等症状体征均有明显改善。两组比较，差异无显著性意义。提示本发明专利实施例1可明显改善湿热熏蒸证急性甲型肝炎、急性乙型肝炎、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎的临床症状，与对照药相似。
3、肝功能疗效结果表明，治疗后各组肝功能均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，差异无显著性意义。提示本发明专利实施例1对湿热熏蒸证性甲型肝炎、急性乙型肝炎、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎患者均有明显的保肝护肝作用，与对照药相似。
4、本研究对400例治疗组患者进行了血、尿、便常规检查，心电图和肾功能检查，均未发现明显不良反应和毒副作用，提示本品临床使用安全可靠。
长期毒性试验 摘要 本发明专利实施例1分别以9.84、4.92、2.46g药材/kg/d(分别相当于临床日剂量0.082g药材/kg/d的120倍、60倍、30倍)给大鼠灌胃给药，连续6个月。动物的一般表现、血常规、肝肾功能、主要脏器组织学检查，未发现明显的毒性反应发生。
试验目的 考察本品连续重复给药对动物所产生的毒性反应及其严重程度，为临床安全用药提供参考。
受试药物 本发明专利实施例1，每粒(0.3g)相当于总药材0.82克，批号20030321，临床用量为每次2粒，一日2-3次。临用时以蒸馏水配制成所需浓度使用。各组用药剂量以药材g/kg体重表示。
试验动物 Wistar大白鼠，普通级，广西中医学院实验动物室提供(合格证号桂医动字第11005号)，大鼠分性别分笼饲养，每笼5只，喂标准颗粒料，实验室温度23±3℃，相对湿度70±5％。
试验方法 参照《中药新药研究技术要求》中长期毒性试验方法进行。选取健康正常大白鼠160只，体重95±15g，随机分为4个组，每组40只，雌雄各半。给药方法模拟本品临床给药途径(口服)，采用灌胃给药，每天一次，每次20ml/kg体重。剂量设置分别为临床日剂量(4.92g药材/60kg)的120倍、60倍、30倍，相当于总药材9.84g/kg、4.92g/kg、2.46g/kg三个剂量组和一个蒸馏水对照组。药后每周称一次体重，按体重调整给药量。给药期间观察动物进食、活动、粪便等一般表现及毒性反应情况。给药满3个月时，每组处死12只(雌雄各6只)，末次药后第二天，每组处死16只(雌雄各8只)大鼠，取血检测血液学和血液生化学指标。用BC2000型全自动血细胞分析仪测血液学指标；用玻片法测定凝血时间；用日本奥林巴斯AU-400型全自动生化分析仪测定血液生化学指标。并取各鼠的心、肝、脾、肺、肾、子宫、卵巢、睾丸称重，计算每100g体重相应脏器系数。同时留取各鼠的心、肝、脾、肺、肾、胃、小肠、肾上腺、卵巢、睾丸作病理组织学检查。剩余大鼠停药观察2周按同样方法检测上述指标。各给药组测定值与蒸馏水组比较，用t值法或校正t值法进行统计学分析，测定结果综合评价药物的安全性。
试验周期长期毒性试验时间为6个月(停药后观察2周)。
观察指标1、一般表现进食、体重、外观行为、活动、粪便等。
2、血液学指标红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HB)、血小板计数(PLT)、白细胞计数(WBC)及其分类淋巴细胞(LYM)、中间细胞(MID)、粒细胞(Gran)、凝血时间(CT)。
3、生化学指标谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(G)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、总胆固醇(CHOL)、碱性磷酸酶(ALP)、葡萄糖(GLU). 4、主要脏器肉眼和组织学检查。
试验结果 1、一般情况给药期间，各组大鼠的外观行为、四肢活动、进食正常；粪便性状为棕褐色药性便。给药及停药期间，大鼠体重增长正常，给药组与正常对照组之间差异无显著性意义。
2、血液学检查给药中期、给药6个月和停药2周，给药组与正常对照组比较，各指标无显著性差异。
3、血液生化学检查给药中期、给药6个月及停药2周，各检测值给药组与蒸馏水组之间差异无显著性意义。
4、脏器系数检查给药中期、给药6个月及停药后2周，给药组与正常对照组比较大鼠的脏器系数差异无显著性意义 结语本发明专利实施例1以9.84g、4.92g及2.46g药材/kg/d给大鼠灌胃给药，连续6个月，大鼠的一般状况良好，体重增长正常；血液学检查、血液生化学检查及脏器系数检查，给药组与对照组之间差异无显著性意义。主要脏器的病理组织学检查，未见因药物毒性引起的明显病理改变。以上结果提示按本发明专利实施例1按临床拟用的剂量、途径及疗程使用应是安全的。
急性毒性试验 试验目的观察本品最大浓度、最大允许给药体积一日三次灌胃给药后，动物的毒性反应情况，测定最大耐受量及相当临床剂量的倍数。
受试药物本发明专利实施例1，每粒相当于药材0.82克，临床用量以成人体重60公斤计，每公斤体重为0.082克生药。实验前用蒸馏水配成最大浓度(以灌胃针头能抽吸为度)。
动物NIH小鼠体重19-22克，20只，雌雄各半，广西中医学院实验动物室提供。合格证号桂医动字第11004号。动物分性别饲养，每笼10只。喂标准颗粒饲料，实验室温度23±3℃，相对湿度70±5％。
试验方法选用正常小鼠20只，禁食12小时后，将本品按每次40ml/kg体重灌胃给药，一日三次。观察记录7天内各动物的活动、粪便、进食和体重等情况变化。
试验结果一目内灌胃本品120ml/kg(相当药材61.2g/kg)，7天内小鼠的外观、行为、四肢活动、皮肤、进食、排泄等均未见异常，无动物死亡，体重增长正常。
附表 本发明专利实施例1急性毒性试验的体重变化情况(g，X±SD)
结论本发明专利实施例1给小鼠灌胃61.2g生药/kg/日，相当于临床日剂量(0.082g/kg)的746倍，未见小鼠死亡。提示，本品按临床拟用剂量和用药途径应是安全的。
具体实施例方式 下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数，v/v表示溶液的体积比。
实施例1浸膏粉1的制备 称取下列重量的原料三七2300g、鸡骨草4200g、广金钱草1400g、人工牛黄220g、猪胆粉13g、蛇胆汁60g。
三七粉碎成细粉；鸡骨草、广金钱草分别加8倍水煎煮二次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.2-1.3(75℃)，干燥，粉碎，备用；将蛇胆汁、猪胆粉与40ml白酒及半量的三七细粉混匀，加入剩余的三七细粉、人工牛黄及上述鸡骨草和广金钱草的提取物，混匀，灭菌，过筛，得干浸膏粉。
实施例2浸膏粉2的制备 称取下列重量的原料三七2185g、鸡骨草4410g、广金钱草1330g、人工牛黄231g、猪胆粉12g、蛇胆汁63g。
三七粉碎成细粉；鸡骨草、广金钱草分别加8倍水煎煮二次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25-1.4(70℃)，干燥，粉碎，备用；将蛇胆汁、猪胆粉与50ml白酒及半量的三七细粉混匀，加入剩余的三七细粉、人工牛黄及上述鸡骨草和广金钱草的提取物，混匀，灭菌，过筛，得干浸膏粉。
实施例3浸膏粉3的制备 称取下列重量的原料三七2415g、鸡骨草3990g、广金钱草1470g、人工牛黄209g、猪胆粉14g、蛇胆汁57g。
三七粉碎成细粉；鸡骨草、广金钱草分别加8倍水煎煮二次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15-1.25(80℃)，干燥，粉碎，备用；将蛇胆汁、猪胆粉与45ml白酒及半量的三七细粉混匀，加入剩余的三七细粉、人工牛黄及上述鸡骨草和广金钱草的提取物，混匀，灭菌，过筛，得干浸膏粉。
实施例4本发明胶囊剂的制备 将按实施例1制得的浸膏粉，加入0.3％硬脂酸镁，混匀，装入胶囊，制成胶囊剂。
实施例5丸剂的制备 将按实施例2制得的浸膏粉，再拌入20～80％蜜糖或水，制成丸剂。
实施例6茶剂、颗粒剂的制备 称取下列重量的原料三七2070g、鸡骨草4620g、广金钱草1260g、人工牛黄242g、猪胆粉11g、蛇胆汁66g。
将以上药材加60％乙醇提取2次，各2小时，合并提取液。滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.25(70℃)的清膏，干燥并制成干膏粉。取干浸膏1份，蔗糖2.4份，糊精1份，用70％乙醇制成软材，过12-14目筛制成颗粒，干燥，即得颗粒剂；或压制成块状，制成茶剂。
实施例7合剂的制备 称取下列重量的原料三七2250g、鸡骨草4250g、广金钱草1500g、人工牛黄200g、猪胆粉13g、蛇胆汁60g。
将三七、鸡骨草、广金钱草、人工牛黄、猪胆粉一起水煎2次，各3小时，合并煎液，过滤，得到所述原料的水提液，加入蛇胆汁，再加入乙醇至醇含量达到60％，沉淀，上清液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.25(70℃)的清膏，再加入10～55％蔗糖、0.1～1％山梨酸钾、0.1～0.3％尼泊金乙酯，混合均匀，即得到产品。
实施例8散剂的制备 将按实施例3制得的浸膏，按常规方法制成散剂，即得。
实施例9片剂的制备 将按实施例1制得的浸膏粉1份，与淀粉一份制成颗粒干燥，加入羧甲基纤维素钠0.3％、硬脂酸镁0.3％，压片，即得本发明片剂。
实施例10糖浆剂的制备 称取下列重量的原料三七2350g、鸡骨草4150g、广金钱草1300g、人工牛黄250g、猪胆粉13g、蛇胆汁60g。
将三七、鸡骨草、广金钱草、人工牛黄、猪胆粉一起水煎2次，各3小时，合并煎液，过滤，得到所述原料的水提液，加入蛇胆汁，再加入乙醇至醇含量达到60％，沉淀，上清液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.25(70℃)的清膏，再加入蔗糖40～70％、山梨酸钾0.1～1％、尼泊金乙酯0.1～0.3％合并，制成糖浆剂。
权利要求
1.一种治疗肝炎的中药复方制剂，它是由有效成分和/或药学上可接受的载体组成，其特征在于它所含的有效成分是由下述重量配比的原料制成三七2070-2530、鸡骨草3780-4620、广金钱草1260-1540、人工牛黄198-242、猪胆粉11-15、蛇胆汁54-66。
2.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于它所含的有效成分是由下述重量配比的原料制成三七2185-2415、鸡骨草3990-4410、广金钱草1330-1470、人工牛黄209-231、猪胆粉12-14、蛇胆汁57-63。
3.根据权利要求1或2所述的中药复方制剂，其特征在于它所含的有效成分是由下述重量配比的原料制成三七2300、鸡骨草4200、广金钱草1400、人工牛黄220、猪胆粉13、蛇胆汁60。
全文摘要
本发明涉及一种治疗肝炎的中药复方制剂。本发明提供了一种治疗急性肝炎、慢性肝炎、迁延性肝炎及由于肝炎引起的肝肿大的中药复方制剂。本发明中药复方制剂所含的有效成分是由下述原料制成三七、鸡骨草、广金钱草、人工牛黄、猪胆粉、蛇胆汁。
文档编号A61K35/58GK101757102SQ20101010330
公开日2010年6月30日 申请日期2010年1月29日 优先权日2010年1月29日
发明者许淑清 申请人:广西梧州制药(集团)股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗肝炎的中药复方制剂，具体而言，本发明涉及一种治疗急性肝炎、慢性肝炎、迁延性肝炎的中药复方制剂。
背景技术：
病毒性肝炎是指由一组肝炎病毒引起的以肝实质细胞变性、坏死为主要病变的一种常见传染病。目前已证实引起病毒性肝炎的肝炎病毒有甲型(HAV)、乙型(HBV)、丙型(HCV)、丁型(HDV)、戊型(HEV)及庚型(HGV)六种。病毒性肝炎发病率较高且有不断升高趋势，流行地区广泛，各种年龄及不同性别均可罹患，严重危害人类的健康。
根据临床病理，病毒性肝炎分为普通型病毒肝炎和重型病毒性肝炎。其中，普通型病毒肝炎又可分为急性及慢性两种类型。
急性肝炎最常见。临床根据患者是否出现黄疸而分为黄疸型及无黄疸型两种。我国以无黄疸型多见，且主要为乙型病毒性肝炎，一部分为丙型。黄疸型肝炎病变稍重，病程较短，多见于甲型、丁型和戊型肝炎。黄疸型与无黄疸型肝炎病理变化基本相同。出现的病理变化有肝脏肿大，质较软，表面光滑。
慢性肝炎病毒性肝炎持续半年以上者即为慢性肝炎。病理变化为肝细胞变性、坏死，有碎片关坏死，纤维组织增生。
慢性迁延性肝炎是指病程超过半年，仍然迁延不愈，症状、体征和肝功能异常较轻，无自身免疫系统及其他系统表现的肝炎。病人经常出现轻度乏力、肝区痛、食欲差、腹胀等，亦可无明显症状。常伴有肝脏稍大，脾脏有时亦可肿大，但无进行性肿大。一般无黄疸，转氨酶持续或间歇升高，血浆白蛋白与球蛋白数值基本正常，硫酸锌浊度正常。病理基础是脾肾气虚，热毒未尽。临床多见肝郁脾虚、气滞血瘀，治疗关键是整体治疗，调肝健脾，消补合用。
在传统的中医治肝方中，针对不同病证，一般使用以下中药单方或组合加减治疗，如逍遥散、柴胡疏肝汤、香砂六君子汤、茵陈蒿汤、附子理中汤、真武汤、滋水清肝饮、龙胆泻肝汤、血府逐瘀汤、参苓自术散、平胃散等。目前市场上用于肝病辅助治疗的西药口服制剂有联苯比酯、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁等。重于利胆的西药有熊去氧胆酸、苯丙醇、去氢胆酸。市场上的中药方剂有龙胆泻肝丸、参芪肝康胶囊、利胆片、日田青叶胆片、护肝软胶囊等。在专利网站也检索到一些治疗肝炎的药物，如从植物山豆根中提取治疗肝炎用药的方法(申请号85100392)、一种治疗肝炎的药物(申请号94118275)。
本申请人在研究传统中草药的基础上，经过多年的试验，从广西民间流传的中药验方出发，利用本地药材资源，将多种配方进行筛选，找到了对本病治疗效果好的几种药物而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的就是提供一种治疗急性肝炎、慢性肝炎、迁延性肝炎的中药复方制剂。
本发明专利所含的有效成分是由下述重量配比的原料制成的三七2070-2530、鸡骨草3780-4620、广金钱草1260-1540、人工牛黄198-242、猪胆粉11-15、蛇胆汁54-66； 更确切地，是由下述重量配比的原料制成的三七2300、鸡骨草4200、广金钱草1400、人工牛黄220、猪胆粉13、蛇胆汁60。
本发明专利对四氯化碳(CCl4)和D--半乳糖(D-Gal)诱发的大鼠和小鼠肝损害有保护作用；对α-萘异硫氰酸酯诱发小鼠黄疸和对雌激素诱发大鼠肝内胆汁淤积有保护作用；有抑制二甲苯诱发小鼠耳肿胀和抑制角叉菜胶诱发的大鼠足肿胀作用。并有提高小鼠的碳粒廓清速率、提高小鼠热板痛阈和抑制醋酸诱发的小鼠扭体反应。提示本品具有保肝、利胆、抗炎、止痛和提高免疫功能的作用，可用于急、慢性肝炎，迁延性肝炎。
以下是本发明中药制剂的药材来源 (1)三七本品为五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.chen的干燥根。收载于《中国药典》2005年版一部笫10页。
(2)鸡骨草本品为豆科植物毛相思子Abrus mollis Hance的干燥全株，收载于《中国药典》2005年版一部笫134页。
(3)广金钱草本品为豆科植物广金钱草DesmodumStyracifolium(Osb.)Merr.的干燥地上部分。收载于《中国药典》2005年版一部笫30页。
(4)人工牛黄本品为牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量元素等制成，收载于《中国药典》2005年版一部笫4页。
(5)猪胆粉本品为猪科动物猪Sus Scrofa dommestica Brisson胆汁的干燥品，收载于《中国药典》2005年版一部笫222页。
(6)蛇胆汁本品为眼镜蛇科、游蛇科和蝰科动物多用蛇的胆汁，收载于《中国药典》2005年版一部附录第24页。
本发明中药复方制剂的有效成分优选如下制备称取三七、鸡骨草、广金钱草、人工牛黄、猪胆粉、蛇胆汁，其中三七粉碎成细粉；鸡骨草、广金钱草分别加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，干燥，粉碎，备用；将蛇胆汁、猪胆粉与适量的白酒及半量的三七细粉混匀，加入剩余的三七细粉、人工牛黄及上述鸡骨草和广金钱草的提取物，混匀，灭菌，过筛，得干膏粉。
本发明中药复方制剂的有效成分亦可采取如下制备方法将三七、鸡骨草、广金钱草、人工牛黄、猪胆粉一起水煎2次，各3小时，合并煎液，过滤，得到所述原料的水提液，加入蛇胆汁，再加入乙醇至醇含量达到60％，沉淀，上清液回收乙醇，浓缩，干燥成干膏粉。
本发明中药复方制剂的有效成分亦可采取如下制备方法将三七、鸡骨草、广金钱草、人工牛黄、猪胆粉、蛇胆汁加乙醇提取2次，各2小时，合并提取液。滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.3(70℃)的清膏，干燥并制成干膏粉。
本发明的中药复方制剂可以将其有效成分和/或药学上可接受的载体一起制成各种常用剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、茶剂、合剂、糖浆剂、散剂等。
本发明的药学上可接受的载体包括但不限于赋形剂，如淀粉及其衍生物、糊精、磷酸氢钙、硬脂酸镁、微分硅胶等；崩解剂，如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等；润滑剂，如硬脂酸镁等；包糖衣材料，如蔗糖、滑石粉、明胶、色素、川蜡等；薄膜包衣材料，如胃溶型水、醇包衣材料等。
本发明的中药复方制剂对治疗肝炎具有很好的优点和有益效果，这种优点和有益效果可以通过以下临床观察证明。
临床观察结果 观察目的考察本发明专利对急、慢性肝炎属湿热熏蒸证者的临床疗效及不良反应。
观察对象与方法 一、病例选择 (一)病原学诊断 甲型以下4项中具备任何1项者 1、急性期肝炎患者血清抗-HAVIgM阳性； 2、急性期及恢复期双份血清抗-HAVIgG效价呈4倍以上增高； 3、急性早期粪便抗-HAV免疫电镜检查到HAV颗粒； 4、急性早期粪便中查到HAAg。
乙型以下4项中具备任何1项者 1、血清HbsAg阳性，或HbeAg阳性； 2、血清HbsAg阳性，但抗-HbcIgM阳性，或抗-HBs、或抗-HBc阳性； 3、血清HBV-DNA或DNA多聚酶阳性，或HbeAg、或抗Hbe阳性； 4、HBV感染指标不明显或只有抗-HBc 1项指标阳性，而肝内HbcAg、HbsAg或HBV-DNA阳性。
(二)临床分型 1、急性黄疸型肝炎 (1)急性起病。
(2)具有不同程度的肝炎症状、体征及化验异常。
(3)血清总胆红质(TBIL)＞17.1μmol/L，尿胆红素阳性。
(4)能排除其他原因引起的黄疸。
2、急性无黄疸型肝炎 (1)流行病学资料 密切接触史指与已确诊为病毒性肝炎病人(特别是急性期)同吃、同住、同生活或经常接触肝炎病毒污染物(如血液、粪便)而未采取防护措施者； 注射史指半年内曾接受输血、血液制品及消毒不严格的药物注射、免疫接种、针刺治疗等。
(2)症状指近期内出现的、持续几天以上的、无其他原因解释的症状，如乏力、食欲减退、恶心、厌油腻、腹胀、溏便、肝区痛等。
(3)体征指肝肿大且动态性变化并有压痛。部份病人可有脾肿大。
(4)化验主要指ALT活力增高。
凡流行病学资料、症状、体征、化验4项中3项明显阳性(应包括化验阳性)，或化验及体征，或化验及症状均明显阳性，并排除其他疾病者可确诊。
凡近期内单项ALT增高，或仅有症状、体征，或仅有流行病学史及(2)、(3)两项中1项，均为可疑者。如病原学诊断为阳性，且排除其他疾病，可以确诊。
3、慢性迁延性肝炎有确诊或可疑的急性肝炎病史(有时不明确)，病程超过半年尚未痊愈，病情较轻，可有肝区痛和乏力，可有ALT升高或轻度肝功能损害，而不够诊断慢性活动性肝炎者。
4、慢性活动性肝炎 (1)症状既往有肝炎史(有时不明确)，目前有较明显的肝炎症状，如乏力、食欲差、腹胀、溏便等。
(2)体征肝肿大，质地中等硬度以上，可黄疸、蜘蛛痣、肝病面容、肝掌或脾肿大，而排除其他原因者。
(3)实验室检查ALT活力反复或持续升高，或血浆白蛋白明显降低，或白/球蛋白比例明显异常，或丙种球蛋白明显增高，或SB长期反复增高。
(4)肝外器官表现如关节炎、肾炎、脉管炎、皮疹或干燥综合症等，其中以肾炎较多见。以上4项中有3项为阳性，或(2)、(3)两项为阳性，均可诊断为慢性活动性肝炎。
(三)湿热熏蒸证中医辨证标准 面目周身俱黄，呈现橘子色，烦热脘闷，纳呆呕吐，口苦而干，胁痛腹胀，倦怠无力，或皮肤瘙痒，小便黄赤，大便秘结或溏，舌苔黄腻，脉弦滑数。
(四)肝功能损害诊断标准符合以下其中之一项者 1、谷丙转氨酶(ALT)＞40u(Reitman法)。
2、血清总胆红质(TBIL)＞17.1μmol/L。
3、直接胆红质(DBIL)＞3.42μmol/L。
二、纳入病例标准 1、纳入标准符合以下标准者可纳入观察对象 (1)实验室检查表现肝功能有损害，谷丙转氨酶(ALT)＞40u(Reitman法)。
(2)西医诊断急、慢性乙型肝炎诊断标准。
(3)中医诊断符合湿热熏蒸证。
2、排除标准 (1)经检查证实由药物中毒、乙醇中毒或恶性肿瘤所引起的肝功能损害者。
(2)年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。
(3)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
(4)不符合纳入标准，末按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
三、中医见证轻重程度分级标准及记分法见表1。
表1 中医见证轻重程度分级标准及记分法 注舌脉具体描述，不记分。
四、观察方法采用区组随机、对照、非盲法观察。
1、观察对象共观察800例。治疗组400例，对照组400例。采用查随机数字排列表法(数字排列表见附表)，按1∶1进行治疗组与对照组的区组随机分组。
(1)80例区组随机分组方法 ①将80例受试者分成含量为10的8个区组，1～8为第一区组，9～16为第二区组，余类推。
②查随机数字排列表，用抽签法随机抽取10行，每行取随机数字1～8。
③按所取随机数字出现的先后排列，凡奇数者(1、3、5、7)分配到A组，偶数者(2、4、6、8)分配到B组。
(2)60例区组随机分组方法 ①将60例受试者分成含量为10的6个区组，1～6为第一区组，7～12为第二区组，余类推。
②查随机数字排列表，用抽签法随机抽取10行，每行取随机数字1～6。
③按所取随机数字出现的先后排列，凡奇数者(1、3、5)分配到A组，偶数者(2、4、6)分配到B组。
2、用法用量 (1)治疗组本发明专利实施例1，口服，每次2粒，每日3次。
(2)对照组鸡骨草胶囊，口服，每次4粒，每日3次。
3、疗程急性肝炎4周；慢性肝炎3个月。
4、观察期间不用治疗本病的其它类似药物。
五、观察指标 1、安全性检查 (1)一般体检项目。
(2)血、尿、便常规检查。
(3)心、肾功能检查。
2、疗效性观测 (1)相关症状与体征。
(2)肝功能的改变。
六、近期疗效评定标准 1、急性肝炎 (1)有效主要症候群消失；肝脾肿大消失或回缩，肝区无明显压痛和叩痛；肝功能检查正常。见症积分减少70％以上。
(2)无效未达有效标准。
2、慢性肝炎 (1)有效主要症候群消失或基本消失；肝脾肿大稳定不变，且无明显压痛及叩痛；肝功能检查正常或原值下降50％以上。见症积分减少70％以上。
(2)无效未达有效标准。
七、统计学处理等级资料用Ridit分析法，计数资料用X2检验，计量资料用t(U)检验。
结果 一、一般资料与可比性检查 1、性别比较 表2 性别(例)比较(X2检验)
注*为治疗组和对照组进行X2检验的X2值。
各病种治疗组和对照组性别比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
2、年龄比较 表3 年龄(岁)比较(Ridit分析)
注*为治疗组和对照组进行Ridit分析的U值。
各病种治疗组和对照组年龄比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
3、病程比较 表4 急性甲肝病程(月)比较(Ridit分析)
注治疗组和对照组病程比较，U＝0.34，P＞0.05，差异无显著性意义。
表5 急性乙肝病程(月)比较(Ridit分析)
注治疗组和对照组病程比较，U＝0.53，P＞0.05，差异无显著性意义。
表6 慢迁肝病程(年)比较(Ridit分析)
注治疗组和对照组病程比较，U＝0.89，P＞0.05，差异无显著性意义。
表7 慢活肝病程(年)比较(Ridit分析)
注治疗组和对照组病程比较，U＝0.29，P＞0.05，差异无显著性意义。
4、治疗前总积分比较 表8 治疗前总积分(X±SD)比较(t检验)
注*为治疗组与对照组进行t检验的U值。
各病种治疗前总积分比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
上述治疗前可比性检测表明，两组在性别、年龄、病程、治疗前病情等比较，差异均无显著性意义。提示影响两组预后的主要因素具有均衡性。
二、疗效比较 1、总疗效比较 表9总疗效比较(X2检验)
注*为治疗组和对照组进行X2检验的X2值。
各病种治疗组和对照组疗效比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
2、临床症状疗效比较 表10急性甲肝患者(例)临床症状疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各见证均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
表11 急性乙肝患者(例)临床症状疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各见证均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
表12 慢迁肝患者(例)临床症状疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各见证均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
表13 慢活肝患者(例)临床症状疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各见证均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
3、肝功能疗效比较 表14 急性甲肝患者(例)治疗后肝功能疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各组肝功能均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
表15 急性乙肝患者治疗后肝功能疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各组肝功能均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
表16 慢迁肝患者治疗后肝功能疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各组肝功能均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
表17 慢活肝患者治疗后肝功能疗效比较(Ridit分析)
注*为治疗组与对照组进行Ridit分析的U值。
治疗后，各组肝功能均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。
三、安全性检测 1、治疗组与开放治疗组 (1)血常规治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
(2)尿常规治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
(3)大便常规治疗前检测了400例，其中在正常范围的275例治疗后复查，均未见异常。
(4)心电图治疗前检测了400例，其中在正常范围的383例治疗后复查，均未见异常。
(5)BCr治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
(6)BUN治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
2、对照组 (1)血常规治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
(2)尿常规治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
(3)大便常规治疗前检测了400例，其中在正常范围的250例治疗后复查，均未见异常。
(4)心电图治疗前检测了400例，其中在正常范围的387例治疗后复查，均未见异常。
(5)BCr治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
(6)BUN治疗前检测了400例，其中在正常范围的400例治疗后复查，均未见异常。
四、不良反应观察两组用药后均未出现不良反应症状。
讨论与结论 1、治疗组治疗湿热熏蒸证急性甲型肝炎、急性乙型肝炎、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎的临床总有效率分别为89％、82％、76％和64％％；对照组治疗湿热熏蒸证急性甲型肝炎、急性乙型肝炎、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎的临床总有效率分别为95％、90％、70％和55％，两组比较无显著性差异。提示本发明专利实施例1对湿热熏蒸证急慢性肝炎均有较好的临床疗效，与对照药相似。
2、临床症状疗效结果表明，湿热熏蒸证急性甲型肝炎、急性乙型肝炎、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎各组病人治疗后黄疸、胁痛、纳呆、呕恶、口苦而干、脘痞腹胀、倦怠乏力、便溏以及肝脾肿大等症状体征均有明显改善。两组比较，差异无显著性意义。提示本发明专利实施例1可明显改善湿热熏蒸证急性甲型肝炎、急性乙型肝炎、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎的临床症状，与对照药相似。
3、肝功能疗效结果表明，治疗后各组肝功能均有明显好转，P＜0.01；但治疗组与对照组比较，差异无显著性意义。提示本发明专利实施例1对湿热熏蒸证性甲型肝炎、急性乙型肝炎、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎患者均有明显的保肝护肝作用，与对照药相似。
4、本研究对400例治疗组患者进行了血、尿、便常规检查，心电图和肾功能检查，均未发现明显不良反应和毒副作用，提示本品临床使用安全可靠。
长期毒性试验 摘要 本发明专利实施例1分别以9.84、4.92、2.46g药材/kg/d(分别相当于临床日剂量0.082g药材/kg/d的120倍、60倍、30倍)给大鼠灌胃给药，连续6个月。动物的一般表现、血常规、肝肾功能、主要脏器组织学检查，未发现明显的毒性反应发生。
试验目的 考察本品连续重复给药对动物所产生的毒性反应及其严重程度，为临床安全用药提供参考。
受试药物 本发明专利实施例1，每粒(0.3g)相当于总药材0.82克，批号20030321，临床用量为每次2粒，一日2-3次。临用时以蒸馏水配制成所需浓度使用。各组用药剂量以药材g/kg体重表示。
试验动物 Wistar大白鼠，普通级，广西中医学院实验动物室提供(合格证号桂医动字第11005号)，大鼠分性别分笼饲养，每笼5只，喂标准颗粒料，实验室温度23±3℃，相对湿度70±5％。
试验方法 参照《中药新药研究技术要求》中长期毒性试验方法进行。选取健康正常大白鼠160只，体重95±15g，随机分为4个组，每组40只，雌雄各半。给药方法模拟本品临床给药途径(口服)，采用灌胃给药，每天一次，每次20ml/kg体重。剂量设置分别为临床日剂量(4.92g药材/60kg)的120倍、60倍、30倍，相当于总药材9.84g/kg、4.92g/kg、2.46g/kg三个剂量组和一个蒸馏水对照组。药后每周称一次体重，按体重调整给药量。给药期间观察动物进食、活动、粪便等一般表现及毒性反应情况。给药满3个月时，每组处死12只(雌雄各6只)，末次药后第二天，每组处死16只(雌雄各8只)大鼠，取血检测血液学和血液生化学指标。用BC2000型全自动血细胞分析仪测血液学指标；用玻片法测定凝血时间；用日本奥林巴斯AU-400型全自动生化分析仪测定血液生化学指标。并取各鼠的心、肝、脾、肺、肾、子宫、卵巢、睾丸称重，计算每100g体重相应脏器系数。同时留取各鼠的心、肝、脾、肺、肾、胃、小肠、肾上腺、卵巢、睾丸作病理组织学检查。剩余大鼠停药观察2周按同样方法检测上述指标。各给药组测定值与蒸馏水组比较，用t值法或校正t值法进行统计学分析，测定结果综合评价药物的安全性。
试验周期长期毒性试验时间为6个月(停药后观察2周)。
观察指标1、一般表现进食、体重、外观行为、活动、粪便等。
2、血液学指标红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HB)、血小板计数(PLT)、白细胞计数(WBC)及其分类淋巴细胞(LYM)、中间细胞(MID)、粒细胞(Gran)、凝血时间(CT)。
3、生化学指标谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(G)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、总胆固醇(CHOL)、碱性磷酸酶(ALP)、葡萄糖(GLU). 4、主要脏器肉眼和组织学检查。
试验结果 1、一般情况给药期间，各组大鼠的外观行为、四肢活动、进食正常；粪便性状为棕褐色药性便。给药及停药期间，大鼠体重增长正常，给药组与正常对照组之间差异无显著性意义。
2、血液学检查给药中期、给药6个月和停药2周，给药组与正常对照组比较，各指标无显著性差异。
3、血液生化学检查给药中期、给药6个月及停药2周，各检测值给药组与蒸馏水组之间差异无显著性意义。
4、脏器系数检查给药中期、给药6个月及停药后2周，给药组与正常对照组比较大鼠的脏器系数差异无显著性意义 结语本发明专利实施例1以9.84g、4.92g及2.46g药材/kg/d给大鼠灌胃给药，连续6个月，大鼠的一般状况良好，体重增长正常；血液学检查、血液生化学检查及脏器系数检查，给药组与对照组之间差异无显著性意义。主要脏器的病理组织学检查，未见因药物毒性引起的明显病理改变。以上结果提示按本发明专利实施例1按临床拟用的剂量、途径及疗程使用应是安全的。
急性毒性试验 试验目的观察本品最大浓度、最大允许给药体积一日三次灌胃给药后，动物的毒性反应情况，测定最大耐受量及相当临床剂量的倍数。
受试药物本发明专利实施例1，每粒相当于药材0.82克，临床用量以成人体重60公斤计，每公斤体重为0.082克生药。实验前用蒸馏水配成最大浓度(以灌胃针头能抽吸为度)。
动物NIH小鼠体重19-22克，20只，雌雄各半，广西中医学院实验动物室提供。合格证号桂医动字第11004号。动物分性别饲养，每笼10只。喂标准颗粒饲料，实验室温度23±3℃，相对湿度70±5％。
试验方法选用正常小鼠20只，禁食12小时后，将本品按每次40ml/kg体重灌胃给药，一日三次。观察记录7天内各动物的活动、粪便、进食和体重等情况变化。
试验结果一目内灌胃本品120ml/kg(相当药材61.2g/kg)，7天内小鼠的外观、行为、四肢活动、皮肤、进食、排泄等均未见异常，无动物死亡，体重增长正常。
附表 本发明专利实施例1急性毒性试验的体重变化情况(g，X±SD)
结论本发明专利实施例1给小鼠灌胃61.2g生药/kg/日，相当于临床日剂量(0.082g/kg)的746倍，未见小鼠死亡。提示，本品按临床拟用剂量和用药途径应是安全的。
具体实施例方式 下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数，v/v表示溶液的体积比。
实施例1浸膏粉1的制备 称取下列重量的原料三七2300g、鸡骨草4200g、广金钱草1400g、人工牛黄220g、猪胆粉13g、蛇胆汁60g。
三七粉碎成细粉；鸡骨草、广金钱草分别加8倍水煎煮二次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.2-1.3(75℃)，干燥，粉碎，备用；将蛇胆汁、猪胆粉与40ml白酒及半量的三七细粉混匀，加入剩余的三七细粉、人工牛黄及上述鸡骨草和广金钱草的提取物，混匀，灭菌，过筛，得干浸膏粉。
实施例2浸膏粉2的制备 称取下列重量的原料三七2185g、鸡骨草4410g、广金钱草1330g、人工牛黄231g、猪胆粉12g、蛇胆汁63g。
三七粉碎成细粉；鸡骨草、广金钱草分别加8倍水煎煮二次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25-1.4(70℃)，干燥，粉碎，备用；将蛇胆汁、猪胆粉与50ml白酒及半量的三七细粉混匀，加入剩余的三七细粉、人工牛黄及上述鸡骨草和广金钱草的提取物，混匀，灭菌，过筛，得干浸膏粉。
实施例3浸膏粉3的制备 称取下列重量的原料三七2415g、鸡骨草3990g、广金钱草1470g、人工牛黄209g、猪胆粉14g、蛇胆汁57g。
三七粉碎成细粉；鸡骨草、广金钱草分别加8倍水煎煮二次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15-1.25(80℃)，干燥，粉碎，备用；将蛇胆汁、猪胆粉与45ml白酒及半量的三七细粉混匀，加入剩余的三七细粉、人工牛黄及上述鸡骨草和广金钱草的提取物，混匀，灭菌，过筛，得干浸膏粉。
实施例4本发明胶囊剂的制备 将按实施例1制得的浸膏粉，加入0.3％硬脂酸镁，混匀，装入胶囊，制成胶囊剂。
实施例5丸剂的制备 将按实施例2制得的浸膏粉，再拌入20～80％蜜糖或水，制成丸剂。
实施例6茶剂、颗粒剂的制备 称取下列重量的原料三七2070g、鸡骨草4620g、广金钱草1260g、人工牛黄242g、猪胆粉11g、蛇胆汁66g。
将以上药材加60％乙醇提取2次，各2小时，合并提取液。滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.25(70℃)的清膏，干燥并制成干膏粉。取干浸膏1份，蔗糖2.4份，糊精1份，用70％乙醇制成软材，过12-14目筛制成颗粒，干燥，即得颗粒剂；或压制成块状，制成茶剂。
实施例7合剂的制备 称取下列重量的原料三七2250g、鸡骨草4250g、广金钱草1500g、人工牛黄200g、猪胆粉13g、蛇胆汁60g。
将三七、鸡骨草、广金钱草、人工牛黄、猪胆粉一起水煎2次，各3小时，合并煎液，过滤，得到所述原料的水提液，加入蛇胆汁，再加入乙醇至醇含量达到60％，沉淀，上清液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.25(70℃)的清膏，再加入10～55％蔗糖、0.1～1％山梨酸钾、0.1～0.3％尼泊金乙酯，混合均匀，即得到产品。
实施例8散剂的制备 将按实施例3制得的浸膏，按常规方法制成散剂，即得。
实施例9片剂的制备 将按实施例1制得的浸膏粉1份，与淀粉一份制成颗粒干燥，加入羧甲基纤维素钠0.3％、硬脂酸镁0.3％，压片，即得本发明片剂。
实施例10糖浆剂的制备 称取下列重量的原料三七2350g、鸡骨草4150g、广金钱草1300g、人工牛黄250g、猪胆粉13g、蛇胆汁60g。
将三七、鸡骨草、广金钱草、人工牛黄、猪胆粉一起水煎2次，各3小时，合并煎液，过滤，得到所述原料的水提液，加入蛇胆汁，再加入乙醇至醇含量达到60％，沉淀，上清液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.25(70℃)的清膏，再加入蔗糖40～70％、山梨酸钾0.1～1％、尼泊金乙酯0.1～0.3％合并，制成糖浆剂。
权利要求
1.一种治疗肝炎的中药复方制剂，它是由有效成分和/或药学上可接受的载体组成，其特征在于它所含的有效成分是由下述重量配比的原料制成三七2070-2530、鸡骨草3780-4620、广金钱草1260-1540、人工牛黄198-242、猪胆粉11-15、蛇胆汁54-66。
2.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于它所含的有效成分是由下述重量配比的原料制成三七2185-2415、鸡骨草3990-4410、广金钱草1330-1470、人工牛黄209-231、猪胆粉12-14、蛇胆汁57-63。
3.根据权利要求1或2所述的中药复方制剂，其特征在于它所含的有效成分是由下述重量配比的原料制成三七2300、鸡骨草4200、广金钱草1400、人工牛黄220、猪胆粉13、蛇胆汁60。
全文摘要
本发明涉及一种治疗肝炎的中药复方制剂。本发明提供了一种治疗急性肝炎、慢性肝炎、迁延性肝炎及由于肝炎引起的肝肿大的中药复方制剂。本发明中药复方制剂所含的有效成分是由下述原料制成三七、鸡骨草、广金钱草、人工牛黄、猪胆粉、蛇胆汁。
文档编号A61K35/58GK101757102SQ20101010330
公开日2010年6月30日 申请日期2010年1月29日 优先权日2010年1月29日
发明者许淑清 申请人:广西梧州制药(集团)股份有限公司
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