7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌...的制作方法
专利名称：7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌 ...的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3， 4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法，以及其在抗菌及抗结核药物方面的用途。
背景技术：
喹诺酮类药物从1962 年的萘啶酸(nalidixic acid, J. Med. Chem. 1962，5，1063) 发展到现在已经成为一类广谱、高效、低毒的抗感染化疗药物。由于它们被广泛地使用， 甚至滥用，使其耐药菌迅速增加，特别是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，耐甲氧西林表葡菌 (MRSE)和耐万古霉素肠球菌(VRE)感染的不断出现，包括临床临床泛耐药结核菌株的出 现，已经成为临床医师面临的棘手问题之一，人们迫切需要寻找到抗菌谱更广及抗菌、抗结 核活性更强，尤其是对这些耐药菌活性更强的新喹诺酮类抗菌及抗结核药，以对付这些日 益增多的耐药菌感染。文献Activity vs Mycobacterium tuberculosis :Β· Ji et al. , Antimicrob. Ag. Chemother. 42，2066 (1998)报道了莫西沙星的很强的抗结核活性，目前已经进入III 期临床。
发明内容
本发明的目的是为了克服已有技术的缺陷或增加抗菌或抗结核活性，提供具有优 良抗菌及抗结核活性的化合物，发明人进行了广泛的研究，设计合成了 7-位具有各种取代 基的四氢吡咯[3，4-c]吡唑-1-基喹诺酮类化合物，并测定了它的抗菌及抗结核活性，最终 发现，7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹诺酮类化合物对广谱致病菌具 有意想不到的强抗菌及抗结核活性，与已上市的喹诺酮类抗菌及抗结核药物相比，具有更 加优越的广谱抗菌活性和抗结核活性。本发明的另一目的是为了提供一种7-位具有各种取代基的四氢吡咯[3，4_c]吡 唑-1-基喹诺酮类化合物的制备方法。本发明还有一个目的是提供上述7-位具有各种取代基的四氢吡咯[3，4_c]吡 唑基喹诺酮类化合物在制备抗菌或抗结核药物方面的用途。本发明的目的可以通过以下措施达到式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，
权利要求
1.式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，
2.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述 A1 为 CH、CF、CC1、C0CH3、COCHF2 或 N。
3.根据权利要求2所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述 A1 为 CH、CF、COCH3> COCHF2 或 N。
4.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述A2为NH或NR，，，，R”，为C1 C5烷基或C1 C10取代烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述A2为NH或NR，，，，R”，为C1 C3烷基或C1 C7取代烷基。
6.根据权利要求1、4或5所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体， 其特征在于所述取代烷基中的取代基为羟基、C1 C5烷氧基、苯基、C1 C5烷基苯基或卤 代苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述取代烷基中的取代基为C1 C5烷氧基、苯基、C1 C5烷基苯基或卤代苯基。
8.根据权利要求7所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述取代烷基中的取代基为C1 C3烷氧基或苯基。
9.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述R1为C1 C3烷基、FCH2CH2-、环丙基、卤素单取代苯基、卤素二取代苯基或卤素三 取代苯基，或者从A1至R1构成C-O-CH2-CH(CH3)-结构的桥键。
10.根据权利要求9所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特 征在于所述队为C1 C3烷基、FCH2CH2-、环丙基、一氟苯基、二氟苯基或三氟苯基，或者从A1 至R1构成C-O-CH2-CH(CH3)-结构的桥键。
11.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特 征在于所述民为H或NH2。
12.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特 征在于所述R3为H。
13.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特 征在于所述化合物选自1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1， 8-萘啶-3-羧酸；1-(2，4-二氟)苯基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3,4-c]吡唑-5-基_1，4_ 二 氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；1-乙基_6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑_5_基-1，4-二氢-4-氧代 喹啉-3-羧酸；1-(2-氟)乙基-6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3,4-c]吡唑-5-基_1，4_ 二 氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑_5_基-1，4-二氢-4-氧 代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-二氟甲氧基-1，4-二 氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基_1，4_ 二 氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7- (2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4- 二氢-4-氧 代-1，8-萘啶-3-羧酸；1-(2，4-二氟)苯基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1， 4- 二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；1-乙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3,4-c]吡唑-5-基_1，4_ 二 氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-(2-氟)乙基-6，8-二氟-7-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1， 4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二 氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑_5_基-8-二氟甲氧 基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3,4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基_1， 4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；9-氟-10-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-3 (S)-甲基_7_氧代-2， 3-二氢-7H-吡啶并[l，2，3-de][l，4]苯并噁嗪_6_羧酸；1-环丙基-5-氨基-6-氟-7-(2-甲氧乙基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡 唑-5-基-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(2-苄基-3-氨基)四氢吡咯[3,4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基_1， 4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
14. 一种权利要求1所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构 体的制备方法，其特征在于将式(II)化合物与式(III)化合物或与其盐，在溶剂及酸接受 体的存在下，以及在20 200°C、有或无压力下反应0. 5 10小时，得式(I)化合物；反应 方程式如下式中X为卤素。
15.根据权利要求14所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异 构体的制备方法，其特征在于所述溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或六甲基 磷酸酰胺；所述酸接受体为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾、三乙胺、二异丙基乙 胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N，N-二甲氨基苯胺、1，8_ 二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳_7_烯 或1，4-二氮杂双环[2. 2. 2]辛烷。
16.一种权利要求1所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异 构体的制备方法，其特征在于在溶剂及酸接受体存在下，在0 150°C下式(IV)化合物与 (III)化合物进行缩合反应0. 5 10小时，得式(V)化合物；然后将式(V)化合物于碱性 溶剂或酸性溶剂中反应，除去含硼基团，得式(I)化合物；反应方程式如下
17.根据权利要求16所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异 构体的制备方法，其特征在于所述溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或六甲基 磷酸酰胺；所述酸接受体为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾、三乙胺、二异丙基乙 胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N，N-二甲氨基苯胺、1，8_ 二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳_7_烯 或1，4_ 二氮杂双环[2. 2. 2]辛烷；所述碱性溶剂为三乙胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸 钠或氢氧化钠在甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷或水中的溶液；所述酸性溶剂为三氟乙酸、盐 酸、硫酸、醋酸或氢溴酸在水、醇、四氢呋喃、二噁烷、氯仿或二氯甲烷中的溶液。
18.权利要求1所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体在 制备抗菌药物方面的应用。
19.权利要求1所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体在 制备抗结核药物方面的应用。
20.一种制备权利要求1所述的式I化合物的中间体，其为式III所示化合物或其与盐 酸、氢溴酸或三氟乙酸形成的盐，
全文摘要
本发明公开了7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌抗结核上的应用。7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物为式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其具有意想不到的强抗菌及抗结核活性，与已上市的喹诺酮类抗菌及抗结核药物相比，具有更加优越的广谱抗菌活性和抗结核活性，在制备抗菌药物或抗结核药物方面具有良好的前景。
文档编号A61P31/04GK102140098SQ20101010431
公开日2011年8月3日 申请日期2010年1月29日 优先权日2010年1月29日
发明者季刚, 朱东亚, 李飞, 王殿广, 赵萍, 陈萍 申请人:南京医科大学, 南京明生医药技术有限公司, 南京明生医药有限公司
技术领域：
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3， 4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法，以及其在抗菌及抗结核药物方面的用途。
背景技术：
喹诺酮类药物从1962 年的萘啶酸(nalidixic acid, J. Med. Chem. 1962，5，1063) 发展到现在已经成为一类广谱、高效、低毒的抗感染化疗药物。由于它们被广泛地使用， 甚至滥用，使其耐药菌迅速增加，特别是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，耐甲氧西林表葡菌 (MRSE)和耐万古霉素肠球菌(VRE)感染的不断出现，包括临床临床泛耐药结核菌株的出 现，已经成为临床医师面临的棘手问题之一，人们迫切需要寻找到抗菌谱更广及抗菌、抗结 核活性更强，尤其是对这些耐药菌活性更强的新喹诺酮类抗菌及抗结核药，以对付这些日 益增多的耐药菌感染。文献Activity vs Mycobacterium tuberculosis :Β· Ji et al. , Antimicrob. Ag. Chemother. 42，2066 (1998)报道了莫西沙星的很强的抗结核活性，目前已经进入III 期临床。
发明内容
本发明的目的是为了克服已有技术的缺陷或增加抗菌或抗结核活性，提供具有优 良抗菌及抗结核活性的化合物，发明人进行了广泛的研究，设计合成了 7-位具有各种取代 基的四氢吡咯[3，4-c]吡唑-1-基喹诺酮类化合物，并测定了它的抗菌及抗结核活性，最终 发现，7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹诺酮类化合物对广谱致病菌具 有意想不到的强抗菌及抗结核活性，与已上市的喹诺酮类抗菌及抗结核药物相比，具有更 加优越的广谱抗菌活性和抗结核活性。本发明的另一目的是为了提供一种7-位具有各种取代基的四氢吡咯[3，4_c]吡 唑-1-基喹诺酮类化合物的制备方法。本发明还有一个目的是提供上述7-位具有各种取代基的四氢吡咯[3，4_c]吡 唑基喹诺酮类化合物在制备抗菌或抗结核药物方面的用途。本发明的目的可以通过以下措施达到式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，
权利要求
1.式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，
2.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述 A1 为 CH、CF、CC1、C0CH3、COCHF2 或 N。
3.根据权利要求2所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述 A1 为 CH、CF、COCH3> COCHF2 或 N。
4.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述A2为NH或NR，，，，R”，为C1 C5烷基或C1 C10取代烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述A2为NH或NR，，，，R”，为C1 C3烷基或C1 C7取代烷基。
6.根据权利要求1、4或5所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体， 其特征在于所述取代烷基中的取代基为羟基、C1 C5烷氧基、苯基、C1 C5烷基苯基或卤 代苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述取代烷基中的取代基为C1 C5烷氧基、苯基、C1 C5烷基苯基或卤代苯基。
8.根据权利要求7所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述取代烷基中的取代基为C1 C3烷氧基或苯基。
9.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征 在于所述R1为C1 C3烷基、FCH2CH2-、环丙基、卤素单取代苯基、卤素二取代苯基或卤素三 取代苯基，或者从A1至R1构成C-O-CH2-CH(CH3)-结构的桥键。
10.根据权利要求9所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特 征在于所述队为C1 C3烷基、FCH2CH2-、环丙基、一氟苯基、二氟苯基或三氟苯基，或者从A1 至R1构成C-O-CH2-CH(CH3)-结构的桥键。
11.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特 征在于所述民为H或NH2。
12.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特 征在于所述R3为H。
13.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特 征在于所述化合物选自1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1， 8-萘啶-3-羧酸；1-(2，4-二氟)苯基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3,4-c]吡唑-5-基_1，4_ 二 氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；1-乙基_6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑_5_基-1，4-二氢-4-氧代 喹啉-3-羧酸；1-(2-氟)乙基-6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3,4-c]吡唑-5-基_1，4_ 二 氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑_5_基-1，4-二氢-4-氧 代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-二氟甲氧基-1，4-二 氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基_1，4_ 二 氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7- (2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4- 二氢-4-氧 代-1，8-萘啶-3-羧酸；1-(2，4-二氟)苯基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1， 4- 二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；1-乙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3,4-c]吡唑-5-基_1，4_ 二 氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-(2-氟)乙基-6，8-二氟-7-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1， 4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二 氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑_5_基-8-二氟甲氧 基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3,4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基_1， 4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；9-氟-10-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-3 (S)-甲基_7_氧代-2， 3-二氢-7H-吡啶并[l，2，3-de][l，4]苯并噁嗪_6_羧酸；1-环丙基-5-氨基-6-氟-7-(2-甲氧乙基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡 唑-5-基-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(2-苄基-3-氨基)四氢吡咯[3,4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基_1， 4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
14. 一种权利要求1所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构 体的制备方法，其特征在于将式(II)化合物与式(III)化合物或与其盐，在溶剂及酸接受 体的存在下，以及在20 200°C、有或无压力下反应0. 5 10小时，得式(I)化合物；反应 方程式如下式中X为卤素。
15.根据权利要求14所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异 构体的制备方法，其特征在于所述溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或六甲基 磷酸酰胺；所述酸接受体为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾、三乙胺、二异丙基乙 胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N，N-二甲氨基苯胺、1，8_ 二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳_7_烯 或1，4-二氮杂双环[2. 2. 2]辛烷。
16.一种权利要求1所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异 构体的制备方法，其特征在于在溶剂及酸接受体存在下，在0 150°C下式(IV)化合物与 (III)化合物进行缩合反应0. 5 10小时，得式(V)化合物；然后将式(V)化合物于碱性 溶剂或酸性溶剂中反应，除去含硼基团，得式(I)化合物；反应方程式如下
17.根据权利要求16所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异 构体的制备方法，其特征在于所述溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或六甲基 磷酸酰胺；所述酸接受体为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾、三乙胺、二异丙基乙 胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N，N-二甲氨基苯胺、1，8_ 二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳_7_烯 或1，4_ 二氮杂双环[2. 2. 2]辛烷；所述碱性溶剂为三乙胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸 钠或氢氧化钠在甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷或水中的溶液；所述酸性溶剂为三氟乙酸、盐 酸、硫酸、醋酸或氢溴酸在水、醇、四氢呋喃、二噁烷、氯仿或二氯甲烷中的溶液。
18.权利要求1所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体在 制备抗菌药物方面的应用。
19.权利要求1所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体在 制备抗结核药物方面的应用。
20.一种制备权利要求1所述的式I化合物的中间体，其为式III所示化合物或其与盐 酸、氢溴酸或三氟乙酸形成的盐，
全文摘要
本发明公开了7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌抗结核上的应用。7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物为式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其具有意想不到的强抗菌及抗结核活性，与已上市的喹诺酮类抗菌及抗结核药物相比，具有更加优越的广谱抗菌活性和抗结核活性，在制备抗菌药物或抗结核药物方面具有良好的前景。
文档编号A61P31/04GK102140098SQ20101010431
公开日2011年8月3日 申请日期2010年1月29日 优先权日2010年1月29日
发明者季刚, 朱东亚, 李飞, 王殿广, 赵萍, 陈萍 申请人:南京医科大学, 南京明生医药技术有限公司, 南京明生医药有限公司
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