一种后交联亲水型贴剂基质及其制备方法

专利名称：：一种后交联亲水型贴剂基质及其制备方法一种后交联亲水型贴剂基质及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种外用贴膏剂基质及其制备方法。技术背景目前，药典及部颁标准中收载的外用硬膏剂主要有橡胶膏剂、黑膏药、脂溶性压敏胶贴膏、巴布剂等。橡胶膏剂不但载药量太小，而且有相当一部分患者会出现橡胶过敏。黑膏药具有载药量大、作用持久的特点，但其基质为炸枯药材后的麻油在高温下与黄丹炼制而成，不但未完全除尽的"火毒"有皮肤致敏性，而且制剂中对人提有害的铅元素含量很高。另外在制备过程中由于药材需用麻油熬炼，高温下有效成分损失也很大。黑膏药使用时需加热变软才可粘贴，使用也不方便。脂溶性压敏胶贴膏目前所用的压敏胶主要有聚异丁烯、硅酮压敏胶和丙烯酸酯类压敏胶。聚异丁烯压敏胶的透气性很差且无吸水性，用聚异丁烯压敏胶制得的贴剂妨碍皮肤汗液分泌，而且皮肤出汗后会使贴剂粘附性下降致使贴剂脱落。硅酮压敏胶透气性、柔软性均较好，但载药量太小(大于5%后粘附性会直线下降)、价格昂贵。聚丙烯酸树脂类压敏胶同样存在透气性差且无吸水性的缺陷。该类压敏胶的以上缺陷在涂膏厚度和载药量较大的情况下显得尤为突出。巴布剂基质为亲水性基质，具有可吸收汗液、使用舒适，药物透皮性好、可反复揭帖等特点，但目前存在初粘力、持粘力不足、吸汗后由于内聚力下降易"烂膏"等问题，另外制备工艺比较复杂参数难以控制不利于工业化生产。以上缺陷导致目前市场上巴布剂产品很少。
发明内容本发明的目的是提供一种生产工艺简单、可吸收皮肤汗液、载药量大、释药平稳持久、使用方便的后交联亲水型贴剂基质。本发明的另一目的是提供一种后交联亲水型贴剂基质的制备方法。为实现上述目的，本发明采取的技术方案为—种后交联亲水型贴剂基质，其组成成分及重量配比为聚乙烯吡咯烷酮2848%聚乙二醇3060%卡波姆115%透皮促进剂0.55%交联剂0.510%以上原料聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆包括各种型号。聚乙二醇包括200、300、400、600、800或1000。透皮促进剂包括丙二醇、氮酮、油酸或中药挥发油。交联剂包括甘氨酸铝、硫酸铝、氯化铝、明矾或复合铝盐。为使膏药的基质吸水性能更好，可加入基质组分总重量515%聚乙烯醇或聚丙烯酸及其钠盐。在药物对膏药基质的初粘性影响较大的情况下，可混入基质组分总重量515%聚丙烯酸酯类压敏胶、聚乙烯基醚类压敏胶或羧甲基纤维素钠，使膏药基质的粘附性更好。上述后交联亲水型贴剂基质的制备方法，包括以下步骤①将交联剂、聚乙烯吡咯烷酮及卡波姆混合均匀得到混合粉末；②将聚乙二醇、透皮促进剂混合均匀得到混合液体；③将步骤①和步骤②得到的粉末和液体再次混合均匀后，加热至70ll(TC，搅拌成膏；④将步骤③得到的含药膏料，在70ll(TC温度下涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即成。上述步骤①、②中的液体与固体组分也可一次性混合。—种利用本发明后交联亲水型贴剂基质制备含有药物贴剂的方法，在上述步骤①中混入化学药物粉末、中药提取物粉末、中药材细粉或中药挥发油。与现有技术中的贴膏基质(药物贴剂)相比，本发明具有以下有益效果1.将基质的交联反应后置于贴膏使期间，工艺简便，生产条件易控制，适合于机械化生产。本基质虽然和巴布剂一样是由亲水性药用辅料制成，但以本基质制备贴剂时采用直接加热熔融涂布的工艺。由于所制备贴剂在使用前不含水分，虽然基质中有可发生交联反应的物质但不会发生交联反应，因此无需像巴布剂制备时需严格控制交联速度，其制备工艺比巴布剂简单得多，生产条件也容易控制。而且热熔涂布的工艺技术成熟，生产效率很高。2.载药量大，药物透皮速度平稳持久。本基质在克服了传统黑膏药过敏和含铅缺点的同时具有黑膏药载药量大的优点，载药量可达到30%，远远高于橡胶膏和脂溶性压敏胶贴剂。本基质由亲水性辅料加交联剂组成，制成的贴剂使用前不含水分，使用期间一方面由于吸收汗液后含药基质的体积增大、皮肤水合程度提高使药物的扩散和透皮速度会加快。另一方面由于皮肤分泌的汗液为交联反应提供了媒介，交联反应启动后会使药物在基质中的扩散速度减小，两种因素共同作用的结果可达到使药物在较长时间内平稳透过皮肤的目的。同时贴剂的内聚力也由于交联反应的发生而提高，不会因吸收汗液出现"烂膏"现象。3.可以吸收皮肤分泌的汗液，使用舒适。本基质以亲水性药用辅料为主要成分，以本基质制备的贴剂在使用过程中可及时吸收皮肤分泌的汗液，不妨碍皮肤的排泄功能，同时贴剂由于吸水变得更加柔软，对皮肤的粘附性和追随性会更好，使用者感觉舒适。4.无过敏性，本基质以亲水性药用辅料为主要成分，该类成分均没有皮肤过敏性，以本基质制备的贴剂不会像橡胶膏一样出现过敏现象。5.可反复揭帖，本基质克服了巴布剂工艺复杂的缺点，但同时具有巴布剂可反复揭帖的优点，重复揭帖次数可达35次，特别适合于长时间用药患者皮肤清洗的需要。6.使用方便，本基质制备的贴剂具有压敏胶的特性，在15t:以上揭掉覆盖层后可直接贴于皮肤，不像传统黑膏药需要加热，使用十分方便。7.便于储存，由于使用本基质制成的贴剂使用前不含水分，可以在156(TC的环境中保存，无需像巴布剂必须保存在ot:以上的环境中。8.安全性好制备本基质的材料均为《中国药典》收载的药用辅料，安全性好，不必进行安全性实验。9.基质主要由亲水性高分子材料制成，将药物加入该基质中可制备成透皮给药的贴膏制剂，以该基质制备的贴膏制剂用于完整的皮肤。具体实施例方式实施例1:空白基质贴的制备其制备步骤为①将卡波姆9克、聚乙烯吡咯烷酮29克、甘氨酸铝0.5克混合均匀得到混合粉末；②将聚乙二醇19克、氮酮2.5克混合均匀得到混合液体；③将步骤①和步骤②得到的粉末和液体再次混合均匀后，加热至IO(TC，搅拌成④将步骤③得到的膏料9(TC保温，采用压延法涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即成空白基质贴。实施例2:小儿健脾贴膏的制备其制备步骤为①将丁香52克、吴茱萸52克、五倍子52克、磁石90克粉碎成细粉，过100目筛，冰片5.5克g、人工麝香0.2克研细，与上述细粉配研，混匀；②将聚乙二醇540克、氮酮6克混合均匀得到混合液体；③将卡波姆50克、聚乙烯吡咯烷酮484克、硫酸铝120克及混匀的药粉依次加入步骤②所得的混合液体中混合均匀，加热至IO(TC，搅拌成膏；④将步骤③得到的含药膏料95t:保温，采用压延法涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即成。实施例3:暖脐贴膏的制备其制备步骤为①将当归、白芷、乌药、小茴香、八角茴香、香附各80克，木香40克、母丁香20克，肉桂20克、沉香20克，用7585%乙醇回流提取，回收乙醇浓縮、6(TC真空干燥、粉碎得浸膏粉。乳香20克、没药20克、麝香3克研细与上述浸膏粉配研，混匀；②将卡波姆18克、聚乙烯吡咯烷酮90克、结晶氯化铝21.5克混合均匀得到混合粉末，再与步骤①药粉混合均匀；③将聚乙二醇165克、氮酮2.5克、丙二醇3克，混合均匀得到混合液体。④将步骤②和步骤③得到的粉末和液体再次混合均匀后，加热至ll(TC，搅拌成⑤将步骤④得到的含药膏料9(TC保温，采用压延法涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即成。实施例4:身痛逐淤贴膏的制备其制备步骤为①将秦艽30克、桃仁90克、甘草60克、五灵脂60克、牛膝90克、地龙60克加水提取两次，提取液加乙醇至60%沉淀后回收乙醇得浓縮液；②将川芎60克、红花90克、羌活30克、当归60克、香附30克加水8倍提取挥发油，水提取液与步骤①所得浓縮液合并，进一步浓縮，干燥，粉碎，得浸膏粉，挥发油保存备用，没药60克粉碎为细粉；③将卡波姆15克、聚乙烯吡咯烷酮290克、硫酸铝72克混合均匀得到混合粉末，5再与步骤②药粉混合均匀；④将聚乙二醇324克、氮酮2克、油酸3克及步骤②所得挥发油混合均匀，得到混合液体；⑤将步骤③和步骤④得到的粉末和液体再次混合均匀后，加热至70°C，搅拌成膏。⑥将步骤⑤得到的含药膏料85t:保温，采用压延法涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即成。实施例5:本实施例是在实施例2的基础上经加入聚丙烯酸酯压敏胶后制得，该制备方法可使贴剂的初粘性有较大改善。其制备步骤为①将丁香52克、吴茱萸52克、五倍子52克、磁石90克粉碎成细粉，过100目筛，冰片5.5克g、人工麝香0.2克研细，与上述细粉配研，混匀；②将聚乙二醇540克、氮酮6克、聚丙烯酸酯压敏胶180克、混合均匀得到混合液体；③将卡波姆50克、聚乙烯吡咯烷酮484克、硫酸铝120克及混匀的药粉依次加入步骤②所得的混合液体中混合均匀，加热至IO(TC，搅拌成膏；④将步骤③得到的含药膏料95t:保温，采用压延法涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即成。采用《中华人民共和国药典》(2005版)附录XIIE贴膏剂粘附力测定法第一法(斜坡滚球测定法，倾斜角30°)，测定实施例2和实施例5制得贴剂的初粘性，实施例2的贴剂能粘住的最大球号钢球为6号球，实施例5的贴剂能粘住的最大球号钢球为10号球。实施例6:本实施例是在实施例3基础上经加入聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠后制得，该制备方法使贴剂的持粘性及吸水性均有较大改善。其制备步骤为①将当归、白芷、乌药、小茴香、八角茴香、香附各80克，木香40克、母丁香20克，肉桂20克、沉香20克，用7585%乙醇回流提取，回收乙醇浓縮、6(TC真空干燥、粉碎得浸膏粉；乳香20克、没药20克、麝香3克研细与上述浸膏粉配研，混匀；②将卡波姆18克、聚乙烯吡咯烷酮90克、结晶氯化铝21.5克、聚乙烯醇16克、羧甲基纤维素钠20克混合均匀得到混合粉末，再与步骤①药粉混合均匀；③将聚乙二醇165克、氮酮2.5克、丙二醇3克，混合均匀得到混合液体；④将步骤②和步骤③得到的粉末和液体再次混合均匀后，加热至ll(TC，搅拌成⑤将步骤④得到的含药膏料9(TC保温，采用压延法涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即成。将实施例3和实施例6制得的贴剂揭去防粘层后置于相对湿度95%(25°C)的环境中l小时后取出，采用《中华人民共和国药典》(2005版)附录XIIE贴膏剂粘附力测定法第二法(持粘力测定法)，悬挂100克砝码，测定实施例2和实施例5制得的贴剂的持粘性，实施例3的贴剂脱落的平均时间为15分钟，实施例6的贴剂脱落的平均时间为22分钟。将实施例3和实施例6制得的贴剂揭去防粘层后置于相对湿度95%(25°C)的环境中至内聚力小于粘附力时为至(贴于皮肤后揭去时出现残留)，测定每克膏料的吸水量。实施例3制得的贴剂吸水量平均为0.3克/克，实施例6制得的贴剂吸水量平均为0.45克/克。实施例7:太阳贴膏的制备其制备步骤为①将薄荷油90克、聚乙二醇160克、丙二醇2克及聚乙烯基甲醚40克，混合均匀得到混合液体，其中聚乙烯基甲醚还可以用等量的聚乙烯基丁醚或聚乙烯基乙醚，也能达到基本相同的效果；②将卡波姆8克、聚乙烯吡咯烷酮150克、明矾40克、聚丙烯酸钠54克混合均匀得到混合粉末(加入聚丙烯酸40克会获得同等吸水效果)；③将步骤①和步骤②得到的粉末和液体再次混合均匀后，加热至90°C，搅拌成膏。④将步骤③得到的含药膏料，在保温85t:下采用压延法涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即成。本实施例所用基质是在基本方基础上经加入聚乙烯基醚类压敏胶和聚丙烯酸钠后制得，该制备方法使贴剂的初粘性及吸水性均有较大改善。药物透皮速度对比①暖脐膏黑膏药制备将麻油熬炼至滴水成珠，再加入黄丹，边加边搅拌，使黄丹与油反应成膏，然后取"火毒"。再将膏药基质加热熔化，加入按实施例3的步骤①制备的浸膏粉、乳香、没药、麝香粉混匀，滩涂于背衬成暖脐膏黑膏药。②药物透皮速度对比将暖脐膏黑膏药与实施例3制备的暖脐贴膏贴于经脱毛处理恢复后的兔子皮肤，采用剩余量法，以白芷中欧前胡素为指标成分对比两种制剂药物的在体透皮率，数据见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>通过实验发现本发明基质在同等条件下的药物透皮率高于黑膏药，而且药物的透皮速度比黑膏药要平稳的多。以上所述的仅是本发明具体实施例。应当指出对于本领域的技术人员来说，在本发明所提供的技术启示下，还可以做出其它等同变型和改进，都应视为本发明的保护范围。权利要求一种后交联亲水型贴剂基质，其特征是该贴剂基质组成成分及重量配比为聚乙烯吡咯烷酮28～48％；聚乙二醇30～60％；卡波姆1～15％；透皮促进剂0.5～5％；交联剂0.5～10％。2.根据权利要求1所述的后交联亲水型贴剂基质，其特征是所述的组分聚乙二醇选用200、300、400、600、800或1000;透皮促进剂选用丙二醇、氮酮、油酸或中药挥发油；交联剂选用甘氨酸铝、硫酸铝、氯化铝、明矾或复合铝盐。3.根据权利要求1所述的后交联亲水型贴剂基质，其特征是还加入贴剂基质组分总重量515%聚乙烯醇或聚丙烯酸及其钠盐。4.根据权利要求1或3所述的后交联亲水型贴剂基质，其特征是还加入贴剂基质组分总重量515%聚丙烯酸酯类压敏胶、聚乙烯基醚类压敏胶或羧甲基纤维素钠。5.—种制备如权利要求1所述的后交联亲水型贴剂基质的方法，其特征是该制备方法包括以下步骤①将交联剂、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆混合均匀得到混合粉末；②将聚乙二醇、透皮促进剂混合均匀得到混合液体；③将步骤①和步骤②得到的粉末和液体再次混合均匀后，加热至70ll(TC，搅拌成④将步骤③得到的含药膏料在70ll(TC温度下涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即成。6.根据权利要求5所述的后交联亲水型贴剂基质的制备方法，其特征是上述步骤①、②中的液体与固体组分一次性混合。7.—种利用权利要求5所述的基质制备含有药物贴剂的方法，其特征是该制备方法包括以下步骤①将交联剂、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、药物粉末混合均匀得到混合粉末；②将聚乙二醇、透皮促进剂混合均匀得到混合液体；③将步骤①和步骤②得到的粉末和液体再次混合均匀后，加热至70ll(TC，搅拌成④将步骤③得到的含药膏料在70ll(TC温度下涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即成。8.根据权利要求7所述的制备含有药物贴剂的方法，其特征是上述步骤①中药物选用化学药物粉末、中药提取物粉末、中药材细粉或中药挥发油。9.根据权利要求7或8所述的制备含有药物贴剂的方法，其特征是上述步骤①、②中的液体与固体组分一次性混合。聚乙二醇卡波姆3060%;115%;0.55%;`0.510%。透皮促进剂交联剂全文摘要本发明提供了一种后交联亲水型贴剂基质及其制备方法，其组分及重量配比为聚乙烯吡咯烷酮28～48％、聚乙二醇30～60％、卡波姆1～15％、透皮促进剂0.5～5％及交联剂0.5～10％。将交联剂、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(制备含药贴剂时同时加不含水药物粉末)混合均匀得到混合粉末；再将聚乙二醇、透皮促进剂混合均匀得到混合液体；得到的粉末和液体再次混合均匀后，加热至70～110℃，搅拌成膏，在70～110℃温度下涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即成。该贴剂基质(药物贴剂)生产工艺简单、可吸收皮肤汗液、载药量大、释药平稳持久、使用方便。文档编号A61K9/70GK101785864SQ201010104420公开日2010年7月28日申请日期2010年1月30日优先权日2010年1月30日发明者魏舒畅申请人:魏舒畅