新的吡啶衍生物的制作方法
专利名称：新的吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及新的吡啶衍生物、其立体异构体、其溶剂化 物、其药学上可接受的盐或其中间体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合 物，以及这些化合物在用于制备预防和/或治疗消化性溃疡、溃疡出血及与胃酸有关的疾 病的药物中的应用。
背景技术：
消化系统疾病是常见的多发病之一，其中消化性溃疡的发病率约占总人口的 10% 12%，而胃酸是消化性溃疡的主要原因。最初的治疗方法主要是使用抗酸剂(如碳 酸氢钠、氢氧化铝等)中和胃酸达到减轻症状的目的。20世纪70年代以后，随着H2受体阻 断剂、质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制剂的发现，开创了消化性溃疡治疗的新时代，这些药物 通过与位于壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H\ K+-ATP酶，引起该 酶不可逆性的抑制，从而有效的抑制胃酸分泌，具有见效快、溃疡愈合率高的特点，大大减 低了外科手术率。专利US4255431公开了如下式A所示的化合物，即奥美拉唑。奥美拉唑是第一个 上市的质子泵抑制剂，凭借其独特的疗效，在抗溃疡药物市场与H2受体拮抗剂的竞争中，逐 步得到上风，1996年，成为世界第一畅销药，并连续几年位居首位。继奥美拉唑后，新的质子 泵抑制剂不断问世，先后上市的还有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。专利EP0268956公开了如下式B所示的化合物，即雷贝拉唑。雷贝拉唑1997年在 日本上市，2001年在中国上市，其体外抗胃酸分泌活性比奥美拉唑强2 10倍，疗效更迅速 和显著。雷贝拉唑快速活化可在5分钟内达到最大抑酸效果，但其作用持续时间短于奥美 拉唑。
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐 其中，R1、! 2、! 3分别独立的为氢原子、Cp4烷基、Ch烷氧基、CH烷氧基Cp4烷基、CH烷 氧基Cy烷氧基、卤代Cy烷基或卤代CV4烷氧基； R4为氢原子；R5代表式
3.如权利要求2所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐 其中，R1、R2、R3分别独立的为氢原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲氧基、2-甲 氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、乙氧甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、丙氧基甲 氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙 基、丙氧基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2_ 二 氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基； R4为氢
4.如权利要求3所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐 其中，R1、R2、R3分别独立的为氢原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲氧基、2-甲 氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、丙氧基 甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2_ 二氟乙氧基或2，2，2_三氟乙 氧基；R4为氢原子；
5.如权利要求4所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐其中，R1为氢原子、甲基或甲氧基；R2为甲氧基、3-甲氧丙氧基或2,2,2-三氟乙氧基；R3为氢原子、甲基或甲氧基；R4为氢原子；
6.如权利要求5所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐 其中，R1为甲基或甲氧基；R2为甲氧基、3-甲氧基丙氧基或2,2,2-三氟乙氧基； R3为氢原子或甲基； R4为氢原子；
7.如权利要求6所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自6-[ [4- (3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-2，3- 二氢-7H-苯并 呋喃[5，6-d]咪唑，6_[ (4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-2，3- 二氢-7H-苯并呋喃 [5,6-d]咪唑，6- [ [3-甲基-4- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]_2，3- 二氢-7H-苯 并呋喃[5，6-d]咪唑，6-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]_2，3-二氢-7H-苯并呋喃[5,6-d]咪唑，2-[ W-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H，6H-咪唑并[4， 5-e]吲唑，744-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-6H-2，3-二氢[1，4] 二 氧六环并[2，3-f]苯并[d]咪唑，2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H，5H-咪唑并[5， 4-f]苯并[d]咪唑，2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H，5H-咪唑并[5，4_f]苯 并[d]咪唑，2-[[3_甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]_1H，5H-咪唑并 [4,5-f]苯并[d]咪唑，2-(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基-1H，5H-咪唑并[5,4-f]苯并[d]咪唑，禾口644-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H，5H-咪唑并[5，4-f] 吲唑。
8.如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学 上可接受的盐在用于制备预防和/或治疗消化性溃疡、溃疡出血及与胃酸有关的疾病的药 物中的应用。
9.制备通式(I)所述化合物的方法，该方法包括将(II)所示化合物与式(III)所示 化合物发生取代反应，生成式(I’)所示化合物，式(I’)在间氯过氧苯甲酸条件下，得到式 (I)所示化合物，
10.通式(I’)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐
11.通式(II)所式的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐 HS-R5 (II)其中，R5如权利要求1所定义。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的新的吡啶衍生物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物以及通式(I’)、(II)所示中间体其中R1、R2、R3、R4、R5和n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备预防和/或治疗消化性溃疡、溃疡出血及与胃酸有关的疾病的药物中的应用。
文档编号A61K31/4439GK102140099SQ20101010445
公开日2011年8月3日 申请日期2010年2月2日 优先权日2010年2月2日
发明者宋运涛, 黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及新的吡啶衍生物、其立体异构体、其溶剂化 物、其药学上可接受的盐或其中间体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合 物，以及这些化合物在用于制备预防和/或治疗消化性溃疡、溃疡出血及与胃酸有关的疾 病的药物中的应用。
背景技术：
消化系统疾病是常见的多发病之一，其中消化性溃疡的发病率约占总人口的 10% 12%，而胃酸是消化性溃疡的主要原因。最初的治疗方法主要是使用抗酸剂(如碳 酸氢钠、氢氧化铝等)中和胃酸达到减轻症状的目的。20世纪70年代以后，随着H2受体阻 断剂、质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制剂的发现，开创了消化性溃疡治疗的新时代，这些药物 通过与位于壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H\ K+-ATP酶，引起该 酶不可逆性的抑制，从而有效的抑制胃酸分泌，具有见效快、溃疡愈合率高的特点，大大减 低了外科手术率。专利US4255431公开了如下式A所示的化合物，即奥美拉唑。奥美拉唑是第一个 上市的质子泵抑制剂，凭借其独特的疗效，在抗溃疡药物市场与H2受体拮抗剂的竞争中，逐 步得到上风，1996年，成为世界第一畅销药，并连续几年位居首位。继奥美拉唑后，新的质子 泵抑制剂不断问世，先后上市的还有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。专利EP0268956公开了如下式B所示的化合物，即雷贝拉唑。雷贝拉唑1997年在 日本上市，2001年在中国上市，其体外抗胃酸分泌活性比奥美拉唑强2 10倍，疗效更迅速 和显著。雷贝拉唑快速活化可在5分钟内达到最大抑酸效果，但其作用持续时间短于奥美 拉唑。
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐 其中，R1、! 2、! 3分别独立的为氢原子、Cp4烷基、Ch烷氧基、CH烷氧基Cp4烷基、CH烷 氧基Cy烷氧基、卤代Cy烷基或卤代CV4烷氧基； R4为氢原子；R5代表式
3.如权利要求2所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐 其中，R1、R2、R3分别独立的为氢原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲氧基、2-甲 氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、乙氧甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、丙氧基甲 氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙 基、丙氧基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2_ 二 氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基； R4为氢
4.如权利要求3所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐 其中，R1、R2、R3分别独立的为氢原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲氧基、2-甲 氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、丙氧基 甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2_ 二氟乙氧基或2，2，2_三氟乙 氧基；R4为氢原子；
5.如权利要求4所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐其中，R1为氢原子、甲基或甲氧基；R2为甲氧基、3-甲氧丙氧基或2,2,2-三氟乙氧基；R3为氢原子、甲基或甲氧基；R4为氢原子；
6.如权利要求5所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐 其中，R1为甲基或甲氧基；R2为甲氧基、3-甲氧基丙氧基或2,2,2-三氟乙氧基； R3为氢原子或甲基； R4为氢原子；
7.如权利要求6所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自6-[ [4- (3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-2，3- 二氢-7H-苯并 呋喃[5，6-d]咪唑，6_[ (4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-2，3- 二氢-7H-苯并呋喃 [5,6-d]咪唑，6- [ [3-甲基-4- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]_2，3- 二氢-7H-苯 并呋喃[5，6-d]咪唑，6-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]_2，3-二氢-7H-苯并呋喃[5,6-d]咪唑，2-[ W-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H，6H-咪唑并[4， 5-e]吲唑，744-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-6H-2，3-二氢[1，4] 二 氧六环并[2，3-f]苯并[d]咪唑，2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H，5H-咪唑并[5， 4-f]苯并[d]咪唑，2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H，5H-咪唑并[5，4_f]苯 并[d]咪唑，2-[[3_甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]_1H，5H-咪唑并 [4,5-f]苯并[d]咪唑，2-(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基-1H，5H-咪唑并[5,4-f]苯并[d]咪唑，禾口644-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H，5H-咪唑并[5，4-f] 吲唑。
8.如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学 上可接受的盐在用于制备预防和/或治疗消化性溃疡、溃疡出血及与胃酸有关的疾病的药 物中的应用。
9.制备通式(I)所述化合物的方法，该方法包括将(II)所示化合物与式(III)所示 化合物发生取代反应，生成式(I’)所示化合物，式(I’)在间氯过氧苯甲酸条件下，得到式 (I)所示化合物，
10.通式(I’)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐
11.通式(II)所式的化合物、其立体异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐 HS-R5 (II)其中，R5如权利要求1所定义。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的新的吡啶衍生物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物以及通式(I’)、(II)所示中间体其中R1、R2、R3、R4、R5和n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备预防和/或治疗消化性溃疡、溃疡出血及与胃酸有关的疾病的药物中的应用。
文档编号A61K31/4439GK102140099SQ20101010445
公开日2011年8月3日 申请日期2010年2月2日 优先权日2010年2月2日
发明者宋运涛, 黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司
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