醋甲唑胺在制备防治急性高原病药物中的应用的制作方法
专利名称：醋甲唑胺在制备防治急性高原病药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及已有药物的新用途，具体涉及醋甲唑胺在制备防治急性高原病药物中的应用。
背景技术：
中国高原地域辽阔，仅3000米以上的高原地区约占国土总面积的四分之一，主要分布在西藏、新疆和青海，每年从内地到高原的人数超过1000万人/次。然而，高原恶劣地自然环境，严重影响进入高原人群的健康，据统计平原人快速进入海拔3000米以上地区，60％-90％发生急性高原病，制约了高原地区国民经济的发展。急性高原病，即机体由平原进入到高原地区(医学上的高原指在海拔3000米以上的地区)或久居高原进入到更高海拔地区，在数小时内发病，出现头痛、头晕、心悸、胸闷、气促、乏力、睡眠障碍，重者出现恶心、呕吐、紫绀、少尿或血尿等症状，一般无特殊重要体征，常见有呼吸深快，心率加快，面色苍白，肢端发凉，少数患者血压轻度异常、颜面或/和四肢水肿，经过在高原短期适应或对症治疗，症状及体征显著减轻或消失，机体可迅速恢复正常高钰琪主编，高原军事医学，重庆出版社(2005)250-276。
服用乙酰唑胺一直是一种预防和治疗急性高原病的有效方法，该药通过抑制碳酸酐酶高钰琪主编，高原军事医学，重庆出版社(2005)258活性发挥效果。碳酸酐酶的作用是促进二氧化碳与水结合为碳酸，增加脑血流量和减少脑脊液的产生，同时使机体代谢偏酸，以对抗因呼吸过度产生的碱血症。乙酰唑胺曾作为利尿药而用于临床，但是在应用该药的同时应注意下列不良反应困倦、面部及四肢麻木，久用可引起代谢性酸中毒和低钾血症，更严重的不良反应是粒细胞缺乏等过敏反应及肾结石，因而寻找新型的预防急性轻型高原病的药物迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的是提供一种醋甲唑胺的新用途，即醋甲唑胺在制备防治急性高原病药物中的应用，为临床防治急性高原病增加一种新药，即为醋甲唑胺临床使用增加一个新的适应症。
醋甲唑胺化学名称为5-乙酰胺基-4-甲基-1-硫-3，4-二氮茂磺酰胺，英文名Methazolamide Tablets，分子式为C5H8N4O3S2，分子量236.26，结构式为
鉴于醋甲唑胺的化学结构类似乙酰唑胺，在氮原子上多一个甲基，因此，药理作用及作用机理与乙酰唑胺相同。但抑制碳酸酐酶作用比乙酰唑胺强60％，副作用发生率明显比乙酰唑胺小Foster TS.Maintenace of previouslycontrolled intraocular pressure patients with glaucoma or ocularhypertensioncomparision of four regimens of methazolamide.Glaucoma，1989，116727。已有醋甲唑胺的剂型为片剂，包括每片25mg、每片50mg两种规格。用于原发性开角型青光眼、闭角型青光眼及某些继发性青光眼，局部用抗青光眼药眼压控制不理想患者的辅助治疗，成人口服初始用药时用25mg，一日2次。目前，还没有该药在防治急性轻型高原病的应用报道。
动物实验表明醋甲唑胺能有效延长小鼠密闭缺氧状态下的存活时间，断头处死后张口动作持续时间，小鼠心肌缺氧标准耐受时间；人体实验表明该药能够有效地降低急性高原病症状的发生率，降低快速进高原人群的心率，提高他们的血氧饱和度，降低急性高原病的发病率。
为了更好的说明本发明，下面用动物实验及临床实验说明醋甲唑胺在防治急性高原病药物中的应用效果。
购买杭州澳医宝灵药业有限公司生产的醋甲唑胺片，每片含醋甲唑胺25mg。数据采用SPSS13.0的独立样本T进行统计学分析和卡方检验进行统计学分析。
一.动物实验 参照惠锦等实验方法研究醋甲唑胺的耐缺氧作用惠锦等，二十八烷醇对小鼠耐缺氧作用的实验研究，西南国防医药，2007，17(2)143-145。
1.密闭缺氧实验 取20只雄性小鼠，随机分为2组实验组10只，用生理盐水将醋甲唑胺稀释为浓度20mg/mL的液体，每只小鼠按每10g体重给药0.1mL的剂量腹腔注射，即小鼠每公斤体重给药200mg；对照组10只，每只给予安慰剂-生理盐水，每只小鼠按每10g体重给药0.1mL的剂量腹腔注射。
给药2小时后，将各组小鼠分别放入盛有5g钠石灰的广口瓶中(广口瓶使用前均盛水校正容量)，每瓶1只，用凡士林密封瓶口。根据最后一次呼吸为指标，记录死亡时间。根据死亡时间计算标准耐受时间T-T1/(V-BW/0.94)x100。式中T为标准耐受时间(min/100ml)，T1为死亡时间(min)，V为磨口瓶容积(ml)，BW为小鼠体重(g)，结果表明给予醋甲唑胺处理组小鼠密闭缺氧状态下的存活时间非常显著高于对照组(p＜0.01)(表1)。
表1醋甲唑胺对小鼠密闭缺氧标准耐受时间的影响
①p＜0.01 VS.对照组 2.大脑缺血缺氧实验 取18只雄性小鼠，随机分为2组，每组9只实验组用生理盐水将醋甲唑胺稀释为浓度20mg/mL的液体，每只小鼠按每10g体重给药0.1mL的剂量腹腔注射，即小鼠每公斤体重给药200mg；对照组给予安慰剂-生理盐水，每只小鼠按每10g体重给药0.1mL的剂量腹腔注射。
给药2小时后，用剪刀在小鼠双耳连线处快速断头，记录小鼠断头后张口动作持续时间，结果显示给予醋甲唑胺处理小鼠断头处死后张口动作持续时间变长(p＜0.01)(表2)。
表2醋甲唑胺对断头处死小鼠张口动作持续时间的影响
①p＜0.01 VS.对照组 3.心肌缺氧实验 取20只小鼠随机分为给药组和对照组，每组10只。实验组用生理盐水将醋甲唑胺稀释为浓度20mg/mL的液体，每只小鼠按每10g体重给药0.1mL的剂量腹腔注射，即小鼠每公斤体重给药200mg；对照组给予安慰剂-生理盐水，每只小鼠按每10g体重给药0.1mL的剂量腹腔注射。
末次给药后2h，腹腔注射盐酸异丙肾上腺素(15mg/kg)，15min后分别放入盛有5g钠石灰的广口瓶中，观察小鼠第一次喘呼吸开始时间，并以最后一次呼吸为指标，记录死亡时间。根据喘呼吸出现时间和死亡时间计算心肌缺氧标准耐受时间，结果显示给予醋甲唑胺处理小鼠喘呼吸出现的时间非常显著晚于对照组，提示给药组小鼠心肌缺氧标准耐受时间延长(p＜0.01)(表3)。
表3醋甲唑胺对小鼠心肌缺氧标准耐受时间的影响
①p＜0.01 二.人体实验 乘汽车从海拔1400m快速进入海拔4200m男性青年(途中第一天住宿3960m处，第二天住宿4220m处，第三天住宿4460m处，第四天抵达目的地4200m处)，出发前两天开始给予醋甲唑胺口服，每次1粒(25mg)，每日2次，连续给药7天；对照组服用安慰剂-面粉片，每片含面粉25mg，每次1片(25mg)，每日2次，连续给药7天。每天晚上9点进行心率(HR)、血氧饱和度(SatO2)以及急性高原反应症状打分，统计各急性高原病症状发生率和急性高原病的发病率。结果发现在进入高原的第2天至第5天实验组的HR显著低于对照组(P＜0.05)；在进入高原的第1天至第5天实验组的SatO2显著高于对照组(P＜0.05)；在进入高原第3天，实验组的急性高原病发病率显著低于对照组，结果见表4至表10。
表4第1天在3960m处急性高原病的发生情况 ①P＜0.05 VS安慰剂组； 表5第2天在4220m处急性高原病的发生情况 ①P＜0.05 VS安慰剂组； 表6第3天在4460m处急性高原病的发生情况 ①P＜0.05 VS安慰剂组； 表7第4天在4200m处急性高原病的发生情况 ①P＜0.05 VS安慰剂组； 表8第5天在4200m处急性高原病的发生情况 ①P＜0.05 VS安慰剂组； 表9第6天在4200m处急性高原病的发生情况 表10第7天在4200m处急性高原病的发生情况 结论动物实验表明醋甲唑胺能有效延长小鼠密闭缺氧状态下的存活时间，断头处死后张口动作持续时间，小鼠心肌缺氧标准耐受时间，表明醋甲唑胺有明显的抗缺氧效果。人体实验表明醋甲唑胺能够有效降低高原反应症状，降低急进高原人群的HR，提高他们的SatO2，降低急性高原病的发生。因而动物实验及临床实验的结果分析表明，醋甲唑胺在制备急性高原病防治药物中有广泛的应用前景。
权利要求
1.醋甲唑胺在制备防治急性高原病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及醋甲唑胺的新用途，即醋甲唑胺在制备防治急性高原病药物中的应用。醋甲唑胺能够有效降低高原反应症状，降低急进高原人群的HR，提高他们的SatO2，降低急性高原病的发生，在醋甲唑胺在制备急性高原病防治药物中有广泛的应用前景。
文档编号A61K31/433GK101756967SQ20101010464
公开日2010年6月30日 申请日期2010年2月2日 优先权日2010年2月2日
发明者高钰琪, 罗勇军, 蒋春华, 刘福玉, 徐刚 申请人:中国人民解放军第三军医大学
技术领域：
本发明涉及已有药物的新用途，具体涉及醋甲唑胺在制备防治急性高原病药物中的应用。
背景技术：
中国高原地域辽阔，仅3000米以上的高原地区约占国土总面积的四分之一，主要分布在西藏、新疆和青海，每年从内地到高原的人数超过1000万人/次。然而，高原恶劣地自然环境，严重影响进入高原人群的健康，据统计平原人快速进入海拔3000米以上地区，60％-90％发生急性高原病，制约了高原地区国民经济的发展。急性高原病，即机体由平原进入到高原地区(医学上的高原指在海拔3000米以上的地区)或久居高原进入到更高海拔地区，在数小时内发病，出现头痛、头晕、心悸、胸闷、气促、乏力、睡眠障碍，重者出现恶心、呕吐、紫绀、少尿或血尿等症状，一般无特殊重要体征，常见有呼吸深快，心率加快，面色苍白，肢端发凉，少数患者血压轻度异常、颜面或/和四肢水肿，经过在高原短期适应或对症治疗，症状及体征显著减轻或消失，机体可迅速恢复正常高钰琪主编，高原军事医学，重庆出版社(2005)250-276。
服用乙酰唑胺一直是一种预防和治疗急性高原病的有效方法，该药通过抑制碳酸酐酶高钰琪主编，高原军事医学，重庆出版社(2005)258活性发挥效果。碳酸酐酶的作用是促进二氧化碳与水结合为碳酸，增加脑血流量和减少脑脊液的产生，同时使机体代谢偏酸，以对抗因呼吸过度产生的碱血症。乙酰唑胺曾作为利尿药而用于临床，但是在应用该药的同时应注意下列不良反应困倦、面部及四肢麻木，久用可引起代谢性酸中毒和低钾血症，更严重的不良反应是粒细胞缺乏等过敏反应及肾结石，因而寻找新型的预防急性轻型高原病的药物迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的是提供一种醋甲唑胺的新用途，即醋甲唑胺在制备防治急性高原病药物中的应用，为临床防治急性高原病增加一种新药，即为醋甲唑胺临床使用增加一个新的适应症。
醋甲唑胺化学名称为5-乙酰胺基-4-甲基-1-硫-3，4-二氮茂磺酰胺，英文名Methazolamide Tablets，分子式为C5H8N4O3S2，分子量236.26，结构式为
鉴于醋甲唑胺的化学结构类似乙酰唑胺，在氮原子上多一个甲基，因此，药理作用及作用机理与乙酰唑胺相同。但抑制碳酸酐酶作用比乙酰唑胺强60％，副作用发生率明显比乙酰唑胺小Foster TS.Maintenace of previouslycontrolled intraocular pressure patients with glaucoma or ocularhypertensioncomparision of four regimens of methazolamide.Glaucoma，1989，116727。已有醋甲唑胺的剂型为片剂，包括每片25mg、每片50mg两种规格。用于原发性开角型青光眼、闭角型青光眼及某些继发性青光眼，局部用抗青光眼药眼压控制不理想患者的辅助治疗，成人口服初始用药时用25mg，一日2次。目前，还没有该药在防治急性轻型高原病的应用报道。
动物实验表明醋甲唑胺能有效延长小鼠密闭缺氧状态下的存活时间，断头处死后张口动作持续时间，小鼠心肌缺氧标准耐受时间；人体实验表明该药能够有效地降低急性高原病症状的发生率，降低快速进高原人群的心率，提高他们的血氧饱和度，降低急性高原病的发病率。
为了更好的说明本发明，下面用动物实验及临床实验说明醋甲唑胺在防治急性高原病药物中的应用效果。
购买杭州澳医宝灵药业有限公司生产的醋甲唑胺片，每片含醋甲唑胺25mg。数据采用SPSS13.0的独立样本T进行统计学分析和卡方检验进行统计学分析。
一.动物实验 参照惠锦等实验方法研究醋甲唑胺的耐缺氧作用惠锦等，二十八烷醇对小鼠耐缺氧作用的实验研究，西南国防医药，2007，17(2)143-145。
1.密闭缺氧实验 取20只雄性小鼠，随机分为2组实验组10只，用生理盐水将醋甲唑胺稀释为浓度20mg/mL的液体，每只小鼠按每10g体重给药0.1mL的剂量腹腔注射，即小鼠每公斤体重给药200mg；对照组10只，每只给予安慰剂-生理盐水，每只小鼠按每10g体重给药0.1mL的剂量腹腔注射。
给药2小时后，将各组小鼠分别放入盛有5g钠石灰的广口瓶中(广口瓶使用前均盛水校正容量)，每瓶1只，用凡士林密封瓶口。根据最后一次呼吸为指标，记录死亡时间。根据死亡时间计算标准耐受时间T-T1/(V-BW/0.94)x100。式中T为标准耐受时间(min/100ml)，T1为死亡时间(min)，V为磨口瓶容积(ml)，BW为小鼠体重(g)，结果表明给予醋甲唑胺处理组小鼠密闭缺氧状态下的存活时间非常显著高于对照组(p＜0.01)(表1)。
表1醋甲唑胺对小鼠密闭缺氧标准耐受时间的影响
①p＜0.01 VS.对照组 2.大脑缺血缺氧实验 取18只雄性小鼠，随机分为2组，每组9只实验组用生理盐水将醋甲唑胺稀释为浓度20mg/mL的液体，每只小鼠按每10g体重给药0.1mL的剂量腹腔注射，即小鼠每公斤体重给药200mg；对照组给予安慰剂-生理盐水，每只小鼠按每10g体重给药0.1mL的剂量腹腔注射。
给药2小时后，用剪刀在小鼠双耳连线处快速断头，记录小鼠断头后张口动作持续时间，结果显示给予醋甲唑胺处理小鼠断头处死后张口动作持续时间变长(p＜0.01)(表2)。
表2醋甲唑胺对断头处死小鼠张口动作持续时间的影响
①p＜0.01 VS.对照组 3.心肌缺氧实验 取20只小鼠随机分为给药组和对照组，每组10只。实验组用生理盐水将醋甲唑胺稀释为浓度20mg/mL的液体，每只小鼠按每10g体重给药0.1mL的剂量腹腔注射，即小鼠每公斤体重给药200mg；对照组给予安慰剂-生理盐水，每只小鼠按每10g体重给药0.1mL的剂量腹腔注射。
末次给药后2h，腹腔注射盐酸异丙肾上腺素(15mg/kg)，15min后分别放入盛有5g钠石灰的广口瓶中，观察小鼠第一次喘呼吸开始时间，并以最后一次呼吸为指标，记录死亡时间。根据喘呼吸出现时间和死亡时间计算心肌缺氧标准耐受时间，结果显示给予醋甲唑胺处理小鼠喘呼吸出现的时间非常显著晚于对照组，提示给药组小鼠心肌缺氧标准耐受时间延长(p＜0.01)(表3)。
表3醋甲唑胺对小鼠心肌缺氧标准耐受时间的影响
①p＜0.01 二.人体实验 乘汽车从海拔1400m快速进入海拔4200m男性青年(途中第一天住宿3960m处，第二天住宿4220m处，第三天住宿4460m处，第四天抵达目的地4200m处)，出发前两天开始给予醋甲唑胺口服，每次1粒(25mg)，每日2次，连续给药7天；对照组服用安慰剂-面粉片，每片含面粉25mg，每次1片(25mg)，每日2次，连续给药7天。每天晚上9点进行心率(HR)、血氧饱和度(SatO2)以及急性高原反应症状打分，统计各急性高原病症状发生率和急性高原病的发病率。结果发现在进入高原的第2天至第5天实验组的HR显著低于对照组(P＜0.05)；在进入高原的第1天至第5天实验组的SatO2显著高于对照组(P＜0.05)；在进入高原第3天，实验组的急性高原病发病率显著低于对照组，结果见表4至表10。
表4第1天在3960m处急性高原病的发生情况 ①P＜0.05 VS安慰剂组； 表5第2天在4220m处急性高原病的发生情况 ①P＜0.05 VS安慰剂组； 表6第3天在4460m处急性高原病的发生情况 ①P＜0.05 VS安慰剂组； 表7第4天在4200m处急性高原病的发生情况 ①P＜0.05 VS安慰剂组； 表8第5天在4200m处急性高原病的发生情况 ①P＜0.05 VS安慰剂组； 表9第6天在4200m处急性高原病的发生情况 表10第7天在4200m处急性高原病的发生情况 结论动物实验表明醋甲唑胺能有效延长小鼠密闭缺氧状态下的存活时间，断头处死后张口动作持续时间，小鼠心肌缺氧标准耐受时间，表明醋甲唑胺有明显的抗缺氧效果。人体实验表明醋甲唑胺能够有效降低高原反应症状，降低急进高原人群的HR，提高他们的SatO2，降低急性高原病的发生。因而动物实验及临床实验的结果分析表明，醋甲唑胺在制备急性高原病防治药物中有广泛的应用前景。
权利要求
1.醋甲唑胺在制备防治急性高原病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及醋甲唑胺的新用途，即醋甲唑胺在制备防治急性高原病药物中的应用。醋甲唑胺能够有效降低高原反应症状，降低急进高原人群的HR，提高他们的SatO2，降低急性高原病的发生，在醋甲唑胺在制备急性高原病防治药物中有广泛的应用前景。
文档编号A61K31/433GK101756967SQ20101010464
公开日2010年6月30日 申请日期2010年2月2日 优先权日2010年2月2日
发明者高钰琪, 罗勇军, 蒋春华, 刘福玉, 徐刚 申请人:中国人民解放军第三军医大学
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