含有布洛芬的药物组合物及其制备方法和应用的制作方法
专利名称：含有布洛芬的药物组合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域的药用制剂，具体是一种含有布洛芬的注射用组合物的小容量制剂的配方及制备工艺和应用。
背景技术：
1968年，布洛芬开始在英国上市，因其兼具抗炎、抗风湿功效，且疗效、不良反应等方面与阿司匹林和对乙酰氨基酚相当，很快就成为市场上的支柱产品。布洛芬作为解热镇痛药市场上的支柱药品之一，在抗炎止痛、感冒等很多复方制剂药中都有该成分。布洛芬的三大优势，相对安全，世界卫生组织推荐儿童使用；镇痛作用强，比阿司匹林强16-32倍；控制持久高热的效果好，多用于高烧不退。到目前为止，美国大多数的NSAIDS药物仅有口服剂型用于止痛。当患者不能服用口服制剂时，布洛芬注射剂可以为患者减轻疼痛及发烧症状。本品主要用于不能口服的住院患者解除疼痛和退热。临床研究显示，布洛芬静脉注射液对1400例住院患者减轻疼痛和退热安全有效。目前，已有关于该品种的小容量注射剂的资料和文献，但是经过复制再现后发现， 其制剂工艺很不完善，产品质量不稳定，经常出现例如变色、有关物质超标等一系列的问题。因此，本领域急需一种质量可靠稳定、疗效好的含有布洛芬小容量注射剂的配方以及成熟完善的布洛芬小容量注射剂工艺。
发明内容
本发明目的是寻找一种合理有效的含有布洛芬的配方及工艺以克服现有制剂存在的问题，期望生产质量稳定可控的小容量注射用制剂，尤其是水针剂型。布洛芬作为一个成熟的药品。本发明的配方由布洛芬、精氨酸等辅料组成。本发明提供了一种含有布洛芬的药物组合物，其中该组合物含有布洛芬与精氨酸的摩尔比为不超过1 1，优选<1 1)，即，精氨酸的摩尔量不低于布洛芬的摩尔量。本发明还提供了一种含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物含有布洛芬与精氨酸的摩尔比为不超过1 1，优选<1 1)，即，精氨酸的摩尔量不低于布洛芬的摩尔量；助溶剂0. 1-3份；其中，助溶剂为丙二醇等。该丙二醇在本发明中同时还起到调节Wi值的效果和作用。上述的“精氨酸的摩尔量不低于布洛芬的摩尔量”即为精氨酸布洛芬(摩尔比)彡1 1，优选精氨酸布洛芬(摩尔比)> 1 1;在本发明的实施例中，以布洛芬1 重量份为基准，精氨酸0. 8 5重量份，优选精氨酸0. 845 3重量份。本发明的份数均为重量份数。其中，布洛芬为组合物的主要活性组分，精氨酸为辅料，若有其他辅料，其选择和配比也为本领域技术人员公知的技术，所用主药和辅料均符合国家相关药品标准。
上述的药用组合物中，所述的精氨酸既起到助溶剂的作用，也同时补充人体必需氨基酸，一举两得；精氨酸为氨基酸的一种，其为碱性氨基酸，同样作用的碱性氨基酸在氨基酸家族中并非仅此一种，曾经有文件披露含有布洛芬和赖氨酸的注射用组合物，经过本申请的发明人再三进行重复性的实验，结果指向同一个事实，就是，布洛芬与赖氨酸、组氨酸等碱性氨基酸组合制成注射用的制剂后，制剂的外观等均符合要求，但是由于公知常识以及本领域公知技术，布洛芬注射制剂均为静脉给药，绝少(几乎没有也不应该有)直接肌肉注射的，因此，含有布洛芬的注射用组合物制剂均需要在给药前进行配制，与5%、10%葡萄糖或0.9%氯化钠或乳酸林格注射液(补充电解质以及调节酸碱平衡)进行配伍(也称配制或配伍使用)，大量数据证明，配制(配伍使用)时，上述现有技术公开的技术方案均出现明显浑浊，显然，其不符合静脉给药的制剂要求。静脉施用的药品要求配伍后不能出现浑浊或析出，此为本领域以及医生、药剂师们所公知的常识。本申请所做的筛选试验结果简述如下根据相关技术的公开方案以及本领域现有技术的综合考量，以及充分考虑布洛芬的性质，本发明选用精氨酸、赖氨酸、组氨酸及丙二醇的一种或混合进行布洛芬的处方筛选。通过数次试验，归纳试验数据，发明人总结出一个必须条件，就是单纯加碱性氨基酸 (精氨酸、赖氨酸、组氨酸、丝氨酸)摩尔比小于1 1 (氨基酸布洛芬)不能解决布洛芬注射液的配伍问题(加入氯化钠或者葡萄糖液体里后浑浊或析出)。(1)、按美国上市的布洛芬注射液的工艺条件(布洛芬与精氨酸的摩尔比为 1 0.9 只加精氨酸，发现该注射液外观等均符合要求，但是与5%、10%葡萄糖或0.9% 氯化钠或乳酸林格注射液进行配伍时出现明显浑浊，发明人用美国上市药品进行比对，发现上市药品也存在这个问题。O)、单独加赖氨酸，赖氨酸与布洛芬能形成澄清的溶液，但是灭菌后颜色发黄，而且随着放置时间的增长颜色越来越黄；加入助溶剂例如丙二醇并不能改善这种情况。(3)、单独加组氨酸，由于组氨酸在水中的溶解度也不是很大，再加入布洛芬已完全不能溶解。0)、经过多次试验发现，在布洛芬与精氨酸的摩尔比1 1左右的情况下，再加入 2.5% (ν/ν)的丙二醇能完全避免(1)所述的情形，并且形成稳定的可供静脉给药的布洛芬注射液。因此，本发明技术方案其中之一为组合物中精氨酸与布洛芬的摩尔比1 1，其中，以布洛芬为1重量份为基准，该组合物中还含有0.1-1重量份丙二醇。精氨酸布洛芬(摩尔比)1 1 2 1，优选1 1 1.5 1，更优选 1. 05 1 1. 25 1 ；精氨酸布洛芬(摩尔比)1. 0 1时，加入氯化钠注射液后，液体的外观比坎伯兰公司的专利(01823764.9)产品要好很多，但仍有浑浊或析出；精氨酸布洛芬(摩尔比)1. 1 1时，加入氯化钠后，液体澄清，但是若加入葡萄糖溶液中，仍有浑浊感。精氨酸布洛芬(摩尔比)1.2 1时，加入氯化钠或葡萄糖中，溶液都澄清，外观很好。
本发明保护的另一技术方案为组合物中布洛芬与精氨酸的摩尔比1 1 1 2，其中，以布洛芬为1重量份为基准，组合物中优选还含有0.1-1重量份的丙二醇。布洛芬分子量206. ，精氨酸分子量174. 2。因此，摩尔比折算成重量比为布洛芬精氨酸摩尔比=1 1，对应的布洛芬精氨酸重量比=1 0.8444 ；布洛芬精氨酸摩尔比=1 1. 01，对应的布洛芬精氨酸重量比=1 0. 853 ；布洛芬精氨酸摩尔比=1 1.05，对应的布洛芬精氨酸重量比= 1 0. 8845 ；布洛芬精氨酸摩尔比11.1，对应的布洛芬精氨酸重量比=1 0. 929 ；
布洛芬精氨酸摩尔比11. 15，对应的布洛芬精氨酸重量比=10.9711
布洛芬精氨酸摩尔比11.2，对应的布洛芬精氨酸重量比=1 1. 0134 ；
布洛芬精氨酸摩尔比11.25，对应的布洛芬精氨酸重量比=11. 056 ；
布洛芬精氨酸摩尔比11.3，对应的布洛芬精氨酸重量比=1 1. 098 ；
布洛芬精氨酸(摩尔)=1 1.5，对应的布洛芬精氨酸重量比=
1 1. 2668 ；布洛芬精氨酸(摩尔)=1 2，对应的布洛芬精氨酸重量比=1 1. 6890。本发明提供的组合物中，所述的布洛芬精氨酸的重量比1 0.8444 1 1.6890(摩尔比=1 1 1 2)；例如可以是布洛芬精氨酸的重量比1 0. 853 1 1.6890(摩尔比=1 1.01 1 2)。在本发明的优选实施例中，所述的布洛芬精氨酸的重量比1 0.853 1 1.2668(摩尔比=1 1. 01 1 1.5)；更优选布洛芬 精氨酸的重量比1 0.8845 1 1. 098(摩尔比=1 1. 05 1 1.幻；最优选布洛芬精氨酸的重量比1 0.拟9 1 1. 053(摩尔比=1 1. 1 1 1.25)。综上所述，本发明优选组合物中还包括丙二醇，布洛芬与丙二醇的重量比为 1 0. 1 1 1，更优选布洛芬与丙二醇的重量比为1 0.2 1 0.75，最优选布洛芬与丙二醇的重量比为1 0.2 1 0.5。当布洛芬丙二醇限定为重量比1 0. 1 1 1时，其摩尔比1 0.27 1 2.71。以下为精氨酸布洛芬的不同摩尔比对应的制剂情况1.0 1时，加入2. 5% (ν/ν)或其他浓度的丙二醇，结果对改善药液的配伍产生的浑浊等几乎无效；1.0 1时，加入10% (ν/ν)或以上的丙二醇，能改善药液的配伍问题；1. 1 1时，加入2. 5% (ν/ν)丙二醇，即，能改善药液的配伍问题。现有技术还有指向另一种布洛芬和精氨酸等碱性氨基酸组合的倾向，S卩，先将布洛芬与精氨酸为代表的碱性氨基酸成盐，再制成布洛芬氨基酸组合物。本申请的发明人再现了上述成盐组合物的技术方案，发现成盐后得到的精氨洛芬(也称精氨酸-布洛芬，或者精氨布洛芬，或者精氨洛芬)，即使加到溶液浓度的10%的助溶剂丙二醇，仍然不能改善药液的配伍问题。发明人经过大量的实验以及分析实现数据，参考业内诸多理论，认为，本发明得到的组合物是物理状态的混合物，布洛芬和精氨酸在组合物中彼此独立存在，而上述成盐的现有技术指向的布洛芬精氨酸(或者其他碱性氨基酸)组合物，其为已经发生化学变化的混合物，形成了一种新的化合物即精氨布洛芬，从紫外光谱扫描图即可得出该结论。布洛芬原料在沈4. 50和23Inm处有吸收，精氨酸在218nm处有吸收，本发明的制剂在218nm、230nm 和沈4. 50nm处有吸收(在制剂的全波长扫描图中可以看到，该扫描图暂欠奉，需要时作为证明材料奉上，原本218nm的精氨酸峰和布洛芬的吸收峰的肩部峰重叠，所以看不到单独的标注最大吸收波长的精氨酸吸收峰)；精氨洛芬则在228nm处有一个吸收峰，其为新生成化合物；由于专利文件篇幅所限，该扫描图谱暂欠奉。且成盐后的精氨洛芬组合物虽然其组合物形式的制剂产品时符合制剂要求的，没有浑浊，但是，当实际使用时经过必经的配伍， 其在施用前的配伍过程中，不能解决浑浊感以及析出等重大缺陷，因此，该成盐的布洛芬精氨酸组合物在实际应用中存在重大的不可避免的缺陷，导致在临床上不能实际应用，缺乏实用性。本发明的目标和宗旨在于提供一种稳定、适合工业化生产、给施用前经过常规氯化钠或者葡萄糖或乳酸林格注射液等任一溶剂溶解仍保持注射用(尤其静脉注射用)制剂的稳定、澄清、绝无任何浑浊和析出的布洛芬注射用组合物制剂。上述药用组合物中，优选加入Wi调节剂等辅料，该Wi调节包括碳酸钠和/或氢氧化钠或乳酸林格注射液，在实验过程中，发明人发现，用碳酸钠作为Wi调节剂时，在加入药液的过程中产生大量泡沫，很长时间泡沫不能溶解，因此，虽然碳酸钠在本发明的组方中同样可以达到调节Wi值的作用和效果，但，本发明的优选实施例中，Ph调节剂更优选氢氧化钠调Wi值7. 0 8. 5，优选7. 3 8. 5，更优选8. 0 8. 5。当ph值在8. 0 8. 5的时候， 本发明的组合物不需要加Wi调节剂即可达到8. 0 8. 5。该W1值范围的组合物加入氯化钠或者葡萄糖注射液在配置的过程，其Wi值发生变化，使其施用前即可达到本领域公知的注射剂最佳Wi值。发明人还进行了本发明含有布洛芬和精氨酸的组合物制剂的灭菌温度的选择性试验，根据115度30分与121度15分钟灭菌条件的比较发现，121度15分钟灭菌条件处理的药品有关物质低、含量高。发明人还进行了本发明含有布洛芬和精氨酸的组合物制剂最终Wi值的确定，经过和原制剂对比以及本发明实际实验数据，最终确定该制剂在Wi为8. 0 8. 4时是最为稳定的。本发明优选还提供了一种含有布洛芬和精氨酸的注射用组合物，其还含有助溶剂丙二醇，该助溶剂更优选解释为对制剂施用前进行配制时起到助溶效果的辅料，该组合物含有布洛芬与精氨酸的摩尔比为不超过1 1，优选<1 1)，即，精氨酸的摩尔量不低于布洛芬的摩尔量；助溶剂优选丙二醇，以布洛芬1重量份为基准计算，助溶剂为 0. 1-1重量份。值得一提的是该丙二醇在本发明中同时还起到调节Wi值的效果和作用，因此， 丙二醇在本发明中还可作为1 值调节剂或者Wi值调节剂的其中之一。
处方一 布洛芬丙二醇精氨酸氢氧化钠
400g (布洛芬重量400克，摩尔数是1. 939) IOOg
371. 6g(精氨酸重量371. 6克，摩尔数2. 133)
适量；
加注射用水至4000ml <
取水，加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再加入处方量的布洛芬，搅拌使其完全溶解。用氢氧化钠调节Wi，补充水至所需量。处方二布洛芬800g丙二醇200g精氨酸743. 2g氢氧化钠适量；加注射用水至 8000ml取注射用水，依次加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再加入处方量的布洛芬原料，搅拌使其完全溶解。补充注射用水，用0. 05 0. 2摩尔的氢氧化钠调节Wi至 7. 0 8. 5，补充注射用水至8000ml，滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。本发明还提供了上述药用组合物的制备方法，其中，该方法包括1、将本发明上述量的丙二醇和精氨酸用水溶解；2、加入上述量的布洛芬使其溶解；3、用氢氧化钠调节Ph至7. 0 8. 5 ；4、补充水至上述所需量，过滤，灭菌，即得。在本发明优选实施例中，所述制备方法如下1、取注射用水，依次加入上述量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解；2、加入处方量的布洛芬，使其溶解；3、补充注射用水至所需量，用例如0. IM的氢氧化钠调节Wi至7. 4 8. 5 ；4、补充注射用水至所需量，优选0.22um滤膜过滤，121°C灭菌15分钟即得。本发明的优选实施例中，尤其提供了以下制备方法，包括处方一布洛芬400g丙二醇IOOg精氨酸371. 6g氢氧化钠适量加注射用水至 4000ml取3000ml注射用水，依次加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再分次加入处方量的布洛芬原料，搅拌使其完全溶解。补充注射用水至3600ml，W1 —般在8. 0 8. 5， 补充注射用水至4000ml，滤膜过滤，121°C灭菌15分钟，即得。处方二布洛芬800g丙二醇200g精氨酸743. 2g氢氧化钠适量加注射用水至 8000ml取6000ml注射用水，依次加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再加布洛芬， 使其溶解。补充注射用水至7200ml，用0. 1摩尔的氢氧化钠调节Wi至7. 5 8. 5，补充注射用水至8000ml，滤膜过滤，灌装，熔封，121°C灭菌15分钟，即得。本发明的产品可选择121度8 15分钟灭菌，有关物质低，活性物质高，优选121 度8分钟，该温度下灭菌效果比121度15分钟效果更好，数据暂欠奉，在满足FO > 8的前提下，本发明优选121度8分钟的灭菌条件。本发明还提供含布洛芬和精氨酸的药用组合物在制备治疗或缓解疼痛的药物中的应用；以及在制备治疗或缓解疼痛导致的发热疾病中的应用。经过与市售的布洛芬注射液对比，本发明组合物尤其是本发明的小容量注射液与市售布洛芬注射液具有相同功效，且效果优于市售布洛芬注射液。鉴于本发明采用的实验模型和方法均为常规布洛芬注射液的实验模型和方法，该模型和方法均为成熟的公知技术，另，由于篇幅所限，数据暂欠奉。在一项关于每6小时静脉给药布洛芬400和800mg治疗术后痛的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验中，入选406例受试者，其中319例女性受试者、87例男性受试者；平均年龄(标准偏差)为45 士 12岁；平均体重为83. 8 士 19. Ikg ；布洛芬400mg IV治疗组有 134例患者；布洛芬800mg IV治疗组有138例患者；对照组有134例患者。在意向治疗人群中，每6小时静脉给药布洛芬SOOmg后的前M小时内，患者对吗啡的中等使用量明显降低(治疗组22% VS安慰剂；P = 0. 030)。与安慰剂相比，每6小时静脉给药布洛芬SOOmg 与患者在三个时间段内(1- ，6-24，12-24小时)休息和运动时疼痛的明显减少有关。与安慰剂相比，每6小时静脉给药布洛芬400mg与患者在6-M和12-M小时的时间段内休息和运动时疼痛的显著减少有关。在分别接受布洛芬静脉给药和安慰剂给药的患者中，实验室测量的不良事件及异常现象的发生率没有显著区别。406例患者中有369例患者在治疗中发生了不良事件(91%)。在出现严重不良事件的患者数量方面，400mgIV布洛芬治疗组 (118/134[88%])和800mg IV布洛芬治疗组(124/138[90% ])与对照组(126/134[94% ]) 相比，其差异没有统计学意义。与对照组相比，400mg和800mg IV布洛芬治疗组中出现胃肠道紊乱的患者比例显著降低(治疗组分别是99/134[74% ]和98/138[71% ]vs对照组 113/134[84% ] ；P = 0.05 和 P = 0.009)。与对照组相比，400mg 和 800mg IV 布洛芬治疗组中出现发热患者的人数明显减少(治疗组分别是9/134[7% ]和10/138[7% ]vs对照组 23/134[17% ] ；P = 0.013和P = 0.015)。与对照组相比，每6小时静脉给药布洛芬800mg 的治疗组中出现头晕的患者比例明显比对照组高(P = 0. 011)。按照本试验的结论，在对术后痛病人的治疗中，与安慰剂相比，每6小时静脉给药布洛芬SOOmg与患者在休息和运动时吗啡的用量及疼痛的明显减少有关。除了 SOOmg剂量与头晕有关之外，布洛芬静脉给药与不良事件的显著增加无关。结果表明每6小时静脉给药布洛芬SOOmg能有效治疗术后痛并且耐受性良好。本发明尤其提供了上述含有布洛芬和精氨酸的药用组合物在治疗患者轻至中度疼痛；也可作为麻醉性镇痛剂的辅助性治疗药物，缓解中度至严重疼痛或者适用于缓解患者出现的发热疾病中的应用。
具体实施方案实施例1布洛芬 800g 精氨酸 675. 6g
丙二醇
200g 氢氧化钠适量
加注射用水至8000ml工艺取6000ml注射用水，依次加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再分次加入处方量的布洛芬原料，搅拌使其完全溶解。补充注射用水至7200ml，用0. 1摩尔的氢氧化钠调节Wi至8. 0，补充注射用水至8000ml，0. 22um滤膜过滤，灌装，熔封，121°C灭菌15 分钟，即得。布洛芬与精氨酸的摩尔比是1 1。经过紫外全波长扫描，其在230nm和沈4. 50nm处有吸收。实施例2布洛芬 800g 精氨酸 743. 2g氢氧化钠适量_加注射用水至8000ml工艺取6000ml注射用水，加入精氨酸，溶解。再加入布洛芬，使其溶解。补充注射用水至7200ml，用0. 1摩尔的氢氧化钠调节Wi至7. 6 8. 1，补充注射用水至8000ml，滤膜过滤，灌装，熔封，121°C灭菌15分钟。布洛芬与精氨酸的摩尔比是1 1.1。该工艺与实施例1灭菌温度有差异，药效相同，有关物质稍有差异。实施例3布洛芬 800g 精氨酸 743. 2g丙二醇200g 氢氧化钠适量_加注射用水至8000ml工艺取6000ml注射用水，加入丙二醇和精氨酸，溶解。再加入布洛芬原料，使其完全溶解。补充注射用水至7200ml，用0. 1摩尔氢氧化钠调节Wi至7. 4，补充注射用水至 8000ml，膜过滤，121°C灭菌8分钟。布洛芬与精氨酸摩尔比是1 1.1。实施例4布洛芬 400g 精氨酸 371. 6g丙二醇 200g 氢氧化钠适量_加注射用水至4000ml工艺取3000ml注射用水，依次加入处方量丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再加入处方量的布洛芬原料，搅拌使其完全溶解。补充注射用水至3600ml，补充注射用水至4000ml， 滤膜过滤，121°C灭菌15分钟。布洛芬与精氨酸摩尔比1 1.1。实施例5布洛芬 400g 精氨酸 405.35丙二醇 73. 8g 氢氧化钠适量_加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸丙二醇(摩尔比)=1 1.2 0.5。工艺过程同实施例1。0125]实施例6
0126]布洛芬
0127]丙二醇
0128]_
400g 精氨酸 354.66g 29. 51g氢氧化钠适量
加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸丙二醇(摩尔比)=1 1.05 0.2。工艺过程同实施例1。实施例7布洛芬 400g 精氨酸 506. 66g丙二醇 39.84g 氢氧化钠适量_加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸丙二醇(摩尔比)=1 1.5 0. 27。工艺过程同实施例1。实施例8布洛芬 400g 精氨酸 439. Ilg丙二醇132. 8g 氢氧化钠适量_加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸丙二醇(摩尔比)=1 1.3 0. 9。工艺过程同实施例1。实施例9布洛芬 800g 精氨酸 743. 2g丙二醇400g 氢氧化钠适量_加注射用水至8000ml上述布洛芬精氨酸(摩尔比)=1 1. 1。工艺过程同实施例1。实施例10布洛芬 400g 精氨酸 405. 33g氢氧化钠适量_加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸(摩尔比)=1 1.2。工艺过程同实施例1。实施例11布洛芬 800g 精氨酸 743. 2g丙二醇200g 氢氧化钠适量_加注射用水至8000ml上述布洛芬精氨酸(摩尔比)=1 1. 1。
工艺过程1.量取50%上述处方量的注射用水(60°C以下)充氮气5分钟，加入处方量的精氨酸和布洛芬，搅拌至溶解，溶解后加入处方量的丙二醇，搅拌使混合均勻，加入0. 2%药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，冷却至室温，测定含量，计算稀释体积，加入所需体积的注射用水，使布洛芬含量为标示量的100%，继续充氮气5分钟；0. 22 μ m微孔滤膜精滤； 半成品检验。2灌封、灭菌和检漏待半成品检测合格后，分装于安瓿中，400mg规格装量細1，SOOmg规格装量8ml。安瓿空间以纯净氮气充满，熔封、灭菌，检漏，成品检验，包装。实施例1 11为布洛芬的无菌水溶液，根据临床可制成400mg、800mg规格。以上旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
权利要求
1.一种含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物含有布洛芬和精氨酸，其中，该布洛芬与精氨酸的摩尔比为不超过1 1。
2.如权利要求1所述的含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物含有布洛芬和精氨酸，其中，该布洛芬与精氨酸的摩尔比为1 1 1 2。
3.如权利要求1所述的含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物中还含有丙二醇，所述的布洛芬与丙二醇的重量比为1 0. 1 1 1。
4.如权利要求1或2或3所述的含有布洛芬的药物组合物，该组合物为注射用药物组合物。
5.如权利要求4所述的含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物还含有调节Wi值至 7.0 8. 5的Ph值调节剂。
6.权利要求1所述的含有布洛芬的药物组合物的制备方法，其中，该方法包括取精氨酸用水溶解；加入布洛芬，溶解；调节Wi至7. 0 8. 5，补充水至所需量。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，所述组合物还包括丙二醇，以及采用Wi值调节剂调节Wi至7. 0 8. 5 ；该方法包括(1)、将丙二醇和精氨酸用水溶解；O)、加入布洛芬使其溶解；(3)、用Ph值调节剂调节Ph至7. 0 8. 5 ；G)、补充水至所需量，即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，该方法包括(1)、丙二醇和精氨酸用注射用水溶解；O)、加入布洛芬，使其溶解；(3)、补充注射用水至所需量，用氢氧化钠调节Wi至7.1 8. 3 ；(4)、补充注射用水至所需量，过滤，灭菌。
9.权利要求1-5任一项所述的含有布洛芬的药物组合物在制备治疗或缓解疼痛的药物中的应用。
10.权利要求1-5任一项所述的含有布洛芬的药用组合物在制备治疗或缓解疼痛导致的发热疾病中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种含有布洛芬的药物组合物，该组合物还含有精氨酸，以及优选含有丙二醇，本发明还提供了该药物组合物的制备方法及其应用；该组合物主要是用于治疗患者轻至中度疼痛；也可作为麻醉性镇痛剂的辅助性治疗药物，缓解中度至严重疼痛或者适用于缓解患者出现的发热疾病。
文档编号A61K47/16GK102258507SQ20101018557
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者袁璐 申请人:袁璐
技术领域：
本发明涉及医药领域的药用制剂，具体是一种含有布洛芬的注射用组合物的小容量制剂的配方及制备工艺和应用。
背景技术：
1968年，布洛芬开始在英国上市，因其兼具抗炎、抗风湿功效，且疗效、不良反应等方面与阿司匹林和对乙酰氨基酚相当，很快就成为市场上的支柱产品。布洛芬作为解热镇痛药市场上的支柱药品之一，在抗炎止痛、感冒等很多复方制剂药中都有该成分。布洛芬的三大优势，相对安全，世界卫生组织推荐儿童使用；镇痛作用强，比阿司匹林强16-32倍；控制持久高热的效果好，多用于高烧不退。到目前为止，美国大多数的NSAIDS药物仅有口服剂型用于止痛。当患者不能服用口服制剂时，布洛芬注射剂可以为患者减轻疼痛及发烧症状。本品主要用于不能口服的住院患者解除疼痛和退热。临床研究显示，布洛芬静脉注射液对1400例住院患者减轻疼痛和退热安全有效。目前，已有关于该品种的小容量注射剂的资料和文献，但是经过复制再现后发现， 其制剂工艺很不完善，产品质量不稳定，经常出现例如变色、有关物质超标等一系列的问题。因此，本领域急需一种质量可靠稳定、疗效好的含有布洛芬小容量注射剂的配方以及成熟完善的布洛芬小容量注射剂工艺。
发明内容
本发明目的是寻找一种合理有效的含有布洛芬的配方及工艺以克服现有制剂存在的问题，期望生产质量稳定可控的小容量注射用制剂，尤其是水针剂型。布洛芬作为一个成熟的药品。本发明的配方由布洛芬、精氨酸等辅料组成。本发明提供了一种含有布洛芬的药物组合物，其中该组合物含有布洛芬与精氨酸的摩尔比为不超过1 1，优选<1 1)，即，精氨酸的摩尔量不低于布洛芬的摩尔量。本发明还提供了一种含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物含有布洛芬与精氨酸的摩尔比为不超过1 1，优选<1 1)，即，精氨酸的摩尔量不低于布洛芬的摩尔量；助溶剂0. 1-3份；其中，助溶剂为丙二醇等。该丙二醇在本发明中同时还起到调节Wi值的效果和作用。上述的“精氨酸的摩尔量不低于布洛芬的摩尔量”即为精氨酸布洛芬(摩尔比)彡1 1，优选精氨酸布洛芬(摩尔比)> 1 1;在本发明的实施例中，以布洛芬1 重量份为基准，精氨酸0. 8 5重量份，优选精氨酸0. 845 3重量份。本发明的份数均为重量份数。其中，布洛芬为组合物的主要活性组分，精氨酸为辅料，若有其他辅料，其选择和配比也为本领域技术人员公知的技术，所用主药和辅料均符合国家相关药品标准。
上述的药用组合物中，所述的精氨酸既起到助溶剂的作用，也同时补充人体必需氨基酸，一举两得；精氨酸为氨基酸的一种，其为碱性氨基酸，同样作用的碱性氨基酸在氨基酸家族中并非仅此一种，曾经有文件披露含有布洛芬和赖氨酸的注射用组合物，经过本申请的发明人再三进行重复性的实验，结果指向同一个事实，就是，布洛芬与赖氨酸、组氨酸等碱性氨基酸组合制成注射用的制剂后，制剂的外观等均符合要求，但是由于公知常识以及本领域公知技术，布洛芬注射制剂均为静脉给药，绝少(几乎没有也不应该有)直接肌肉注射的，因此，含有布洛芬的注射用组合物制剂均需要在给药前进行配制，与5%、10%葡萄糖或0.9%氯化钠或乳酸林格注射液(补充电解质以及调节酸碱平衡)进行配伍(也称配制或配伍使用)，大量数据证明，配制(配伍使用)时，上述现有技术公开的技术方案均出现明显浑浊，显然，其不符合静脉给药的制剂要求。静脉施用的药品要求配伍后不能出现浑浊或析出，此为本领域以及医生、药剂师们所公知的常识。本申请所做的筛选试验结果简述如下根据相关技术的公开方案以及本领域现有技术的综合考量，以及充分考虑布洛芬的性质，本发明选用精氨酸、赖氨酸、组氨酸及丙二醇的一种或混合进行布洛芬的处方筛选。通过数次试验，归纳试验数据，发明人总结出一个必须条件，就是单纯加碱性氨基酸 (精氨酸、赖氨酸、组氨酸、丝氨酸)摩尔比小于1 1 (氨基酸布洛芬)不能解决布洛芬注射液的配伍问题(加入氯化钠或者葡萄糖液体里后浑浊或析出)。(1)、按美国上市的布洛芬注射液的工艺条件(布洛芬与精氨酸的摩尔比为 1 0.9 只加精氨酸，发现该注射液外观等均符合要求，但是与5%、10%葡萄糖或0.9% 氯化钠或乳酸林格注射液进行配伍时出现明显浑浊，发明人用美国上市药品进行比对，发现上市药品也存在这个问题。O)、单独加赖氨酸，赖氨酸与布洛芬能形成澄清的溶液，但是灭菌后颜色发黄，而且随着放置时间的增长颜色越来越黄；加入助溶剂例如丙二醇并不能改善这种情况。(3)、单独加组氨酸，由于组氨酸在水中的溶解度也不是很大，再加入布洛芬已完全不能溶解。0)、经过多次试验发现，在布洛芬与精氨酸的摩尔比1 1左右的情况下，再加入 2.5% (ν/ν)的丙二醇能完全避免(1)所述的情形，并且形成稳定的可供静脉给药的布洛芬注射液。因此，本发明技术方案其中之一为组合物中精氨酸与布洛芬的摩尔比1 1，其中，以布洛芬为1重量份为基准，该组合物中还含有0.1-1重量份丙二醇。精氨酸布洛芬(摩尔比)1 1 2 1，优选1 1 1.5 1，更优选 1. 05 1 1. 25 1 ；精氨酸布洛芬(摩尔比)1. 0 1时，加入氯化钠注射液后，液体的外观比坎伯兰公司的专利(01823764.9)产品要好很多，但仍有浑浊或析出；精氨酸布洛芬(摩尔比)1. 1 1时，加入氯化钠后，液体澄清，但是若加入葡萄糖溶液中，仍有浑浊感。精氨酸布洛芬(摩尔比)1.2 1时，加入氯化钠或葡萄糖中，溶液都澄清，外观很好。
本发明保护的另一技术方案为组合物中布洛芬与精氨酸的摩尔比1 1 1 2，其中，以布洛芬为1重量份为基准，组合物中优选还含有0.1-1重量份的丙二醇。布洛芬分子量206. ，精氨酸分子量174. 2。因此，摩尔比折算成重量比为布洛芬精氨酸摩尔比=1 1，对应的布洛芬精氨酸重量比=1 0.8444 ；布洛芬精氨酸摩尔比=1 1. 01，对应的布洛芬精氨酸重量比=1 0. 853 ；布洛芬精氨酸摩尔比=1 1.05，对应的布洛芬精氨酸重量比= 1 0. 8845 ；布洛芬精氨酸摩尔比11.1，对应的布洛芬精氨酸重量比=1 0. 929 ；
布洛芬精氨酸摩尔比11. 15，对应的布洛芬精氨酸重量比=10.9711
布洛芬精氨酸摩尔比11.2，对应的布洛芬精氨酸重量比=1 1. 0134 ；
布洛芬精氨酸摩尔比11.25，对应的布洛芬精氨酸重量比=11. 056 ；
布洛芬精氨酸摩尔比11.3，对应的布洛芬精氨酸重量比=1 1. 098 ；
布洛芬精氨酸(摩尔)=1 1.5，对应的布洛芬精氨酸重量比=
1 1. 2668 ；布洛芬精氨酸(摩尔)=1 2，对应的布洛芬精氨酸重量比=1 1. 6890。本发明提供的组合物中，所述的布洛芬精氨酸的重量比1 0.8444 1 1.6890(摩尔比=1 1 1 2)；例如可以是布洛芬精氨酸的重量比1 0. 853 1 1.6890(摩尔比=1 1.01 1 2)。在本发明的优选实施例中，所述的布洛芬精氨酸的重量比1 0.853 1 1.2668(摩尔比=1 1. 01 1 1.5)；更优选布洛芬 精氨酸的重量比1 0.8845 1 1. 098(摩尔比=1 1. 05 1 1.幻；最优选布洛芬精氨酸的重量比1 0.拟9 1 1. 053(摩尔比=1 1. 1 1 1.25)。综上所述，本发明优选组合物中还包括丙二醇，布洛芬与丙二醇的重量比为 1 0. 1 1 1，更优选布洛芬与丙二醇的重量比为1 0.2 1 0.75，最优选布洛芬与丙二醇的重量比为1 0.2 1 0.5。当布洛芬丙二醇限定为重量比1 0. 1 1 1时，其摩尔比1 0.27 1 2.71。以下为精氨酸布洛芬的不同摩尔比对应的制剂情况1.0 1时，加入2. 5% (ν/ν)或其他浓度的丙二醇，结果对改善药液的配伍产生的浑浊等几乎无效；1.0 1时，加入10% (ν/ν)或以上的丙二醇，能改善药液的配伍问题；1. 1 1时，加入2. 5% (ν/ν)丙二醇，即，能改善药液的配伍问题。现有技术还有指向另一种布洛芬和精氨酸等碱性氨基酸组合的倾向，S卩，先将布洛芬与精氨酸为代表的碱性氨基酸成盐，再制成布洛芬氨基酸组合物。本申请的发明人再现了上述成盐组合物的技术方案，发现成盐后得到的精氨洛芬(也称精氨酸-布洛芬，或者精氨布洛芬，或者精氨洛芬)，即使加到溶液浓度的10%的助溶剂丙二醇，仍然不能改善药液的配伍问题。发明人经过大量的实验以及分析实现数据，参考业内诸多理论，认为，本发明得到的组合物是物理状态的混合物，布洛芬和精氨酸在组合物中彼此独立存在，而上述成盐的现有技术指向的布洛芬精氨酸(或者其他碱性氨基酸)组合物，其为已经发生化学变化的混合物，形成了一种新的化合物即精氨布洛芬，从紫外光谱扫描图即可得出该结论。布洛芬原料在沈4. 50和23Inm处有吸收，精氨酸在218nm处有吸收，本发明的制剂在218nm、230nm 和沈4. 50nm处有吸收(在制剂的全波长扫描图中可以看到，该扫描图暂欠奉，需要时作为证明材料奉上，原本218nm的精氨酸峰和布洛芬的吸收峰的肩部峰重叠，所以看不到单独的标注最大吸收波长的精氨酸吸收峰)；精氨洛芬则在228nm处有一个吸收峰，其为新生成化合物；由于专利文件篇幅所限，该扫描图谱暂欠奉。且成盐后的精氨洛芬组合物虽然其组合物形式的制剂产品时符合制剂要求的，没有浑浊，但是，当实际使用时经过必经的配伍， 其在施用前的配伍过程中，不能解决浑浊感以及析出等重大缺陷，因此，该成盐的布洛芬精氨酸组合物在实际应用中存在重大的不可避免的缺陷，导致在临床上不能实际应用，缺乏实用性。本发明的目标和宗旨在于提供一种稳定、适合工业化生产、给施用前经过常规氯化钠或者葡萄糖或乳酸林格注射液等任一溶剂溶解仍保持注射用(尤其静脉注射用)制剂的稳定、澄清、绝无任何浑浊和析出的布洛芬注射用组合物制剂。上述药用组合物中，优选加入Wi调节剂等辅料，该Wi调节包括碳酸钠和/或氢氧化钠或乳酸林格注射液，在实验过程中，发明人发现，用碳酸钠作为Wi调节剂时，在加入药液的过程中产生大量泡沫，很长时间泡沫不能溶解，因此，虽然碳酸钠在本发明的组方中同样可以达到调节Wi值的作用和效果，但，本发明的优选实施例中，Ph调节剂更优选氢氧化钠调Wi值7. 0 8. 5，优选7. 3 8. 5，更优选8. 0 8. 5。当ph值在8. 0 8. 5的时候， 本发明的组合物不需要加Wi调节剂即可达到8. 0 8. 5。该W1值范围的组合物加入氯化钠或者葡萄糖注射液在配置的过程，其Wi值发生变化，使其施用前即可达到本领域公知的注射剂最佳Wi值。发明人还进行了本发明含有布洛芬和精氨酸的组合物制剂的灭菌温度的选择性试验，根据115度30分与121度15分钟灭菌条件的比较发现，121度15分钟灭菌条件处理的药品有关物质低、含量高。发明人还进行了本发明含有布洛芬和精氨酸的组合物制剂最终Wi值的确定，经过和原制剂对比以及本发明实际实验数据，最终确定该制剂在Wi为8. 0 8. 4时是最为稳定的。本发明优选还提供了一种含有布洛芬和精氨酸的注射用组合物，其还含有助溶剂丙二醇，该助溶剂更优选解释为对制剂施用前进行配制时起到助溶效果的辅料，该组合物含有布洛芬与精氨酸的摩尔比为不超过1 1，优选<1 1)，即，精氨酸的摩尔量不低于布洛芬的摩尔量；助溶剂优选丙二醇，以布洛芬1重量份为基准计算，助溶剂为 0. 1-1重量份。值得一提的是该丙二醇在本发明中同时还起到调节Wi值的效果和作用，因此， 丙二醇在本发明中还可作为1 值调节剂或者Wi值调节剂的其中之一。
处方一 布洛芬丙二醇精氨酸氢氧化钠
400g (布洛芬重量400克，摩尔数是1. 939) IOOg
371. 6g(精氨酸重量371. 6克，摩尔数2. 133)
适量；
加注射用水至4000ml <
取水，加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再加入处方量的布洛芬，搅拌使其完全溶解。用氢氧化钠调节Wi，补充水至所需量。处方二布洛芬800g丙二醇200g精氨酸743. 2g氢氧化钠适量；加注射用水至 8000ml取注射用水，依次加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再加入处方量的布洛芬原料，搅拌使其完全溶解。补充注射用水，用0. 05 0. 2摩尔的氢氧化钠调节Wi至 7. 0 8. 5，补充注射用水至8000ml，滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。本发明还提供了上述药用组合物的制备方法，其中，该方法包括1、将本发明上述量的丙二醇和精氨酸用水溶解；2、加入上述量的布洛芬使其溶解；3、用氢氧化钠调节Ph至7. 0 8. 5 ；4、补充水至上述所需量，过滤，灭菌，即得。在本发明优选实施例中，所述制备方法如下1、取注射用水，依次加入上述量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解；2、加入处方量的布洛芬，使其溶解；3、补充注射用水至所需量，用例如0. IM的氢氧化钠调节Wi至7. 4 8. 5 ；4、补充注射用水至所需量，优选0.22um滤膜过滤，121°C灭菌15分钟即得。本发明的优选实施例中，尤其提供了以下制备方法，包括处方一布洛芬400g丙二醇IOOg精氨酸371. 6g氢氧化钠适量加注射用水至 4000ml取3000ml注射用水，依次加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再分次加入处方量的布洛芬原料，搅拌使其完全溶解。补充注射用水至3600ml，W1 —般在8. 0 8. 5， 补充注射用水至4000ml，滤膜过滤，121°C灭菌15分钟，即得。处方二布洛芬800g丙二醇200g精氨酸743. 2g氢氧化钠适量加注射用水至 8000ml取6000ml注射用水，依次加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再加布洛芬， 使其溶解。补充注射用水至7200ml，用0. 1摩尔的氢氧化钠调节Wi至7. 5 8. 5，补充注射用水至8000ml，滤膜过滤，灌装，熔封，121°C灭菌15分钟，即得。本发明的产品可选择121度8 15分钟灭菌，有关物质低，活性物质高，优选121 度8分钟，该温度下灭菌效果比121度15分钟效果更好，数据暂欠奉，在满足FO > 8的前提下，本发明优选121度8分钟的灭菌条件。本发明还提供含布洛芬和精氨酸的药用组合物在制备治疗或缓解疼痛的药物中的应用；以及在制备治疗或缓解疼痛导致的发热疾病中的应用。经过与市售的布洛芬注射液对比，本发明组合物尤其是本发明的小容量注射液与市售布洛芬注射液具有相同功效，且效果优于市售布洛芬注射液。鉴于本发明采用的实验模型和方法均为常规布洛芬注射液的实验模型和方法，该模型和方法均为成熟的公知技术，另，由于篇幅所限，数据暂欠奉。在一项关于每6小时静脉给药布洛芬400和800mg治疗术后痛的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验中，入选406例受试者，其中319例女性受试者、87例男性受试者；平均年龄(标准偏差)为45 士 12岁；平均体重为83. 8 士 19. Ikg ；布洛芬400mg IV治疗组有 134例患者；布洛芬800mg IV治疗组有138例患者；对照组有134例患者。在意向治疗人群中，每6小时静脉给药布洛芬SOOmg后的前M小时内，患者对吗啡的中等使用量明显降低(治疗组22% VS安慰剂；P = 0. 030)。与安慰剂相比，每6小时静脉给药布洛芬SOOmg 与患者在三个时间段内(1- ，6-24，12-24小时)休息和运动时疼痛的明显减少有关。与安慰剂相比，每6小时静脉给药布洛芬400mg与患者在6-M和12-M小时的时间段内休息和运动时疼痛的显著减少有关。在分别接受布洛芬静脉给药和安慰剂给药的患者中，实验室测量的不良事件及异常现象的发生率没有显著区别。406例患者中有369例患者在治疗中发生了不良事件(91%)。在出现严重不良事件的患者数量方面，400mgIV布洛芬治疗组 (118/134[88%])和800mg IV布洛芬治疗组(124/138[90% ])与对照组(126/134[94% ]) 相比，其差异没有统计学意义。与对照组相比，400mg和800mg IV布洛芬治疗组中出现胃肠道紊乱的患者比例显著降低(治疗组分别是99/134[74% ]和98/138[71% ]vs对照组 113/134[84% ] ；P = 0.05 和 P = 0.009)。与对照组相比，400mg 和 800mg IV 布洛芬治疗组中出现发热患者的人数明显减少(治疗组分别是9/134[7% ]和10/138[7% ]vs对照组 23/134[17% ] ；P = 0.013和P = 0.015)。与对照组相比，每6小时静脉给药布洛芬800mg 的治疗组中出现头晕的患者比例明显比对照组高(P = 0. 011)。按照本试验的结论，在对术后痛病人的治疗中，与安慰剂相比，每6小时静脉给药布洛芬SOOmg与患者在休息和运动时吗啡的用量及疼痛的明显减少有关。除了 SOOmg剂量与头晕有关之外，布洛芬静脉给药与不良事件的显著增加无关。结果表明每6小时静脉给药布洛芬SOOmg能有效治疗术后痛并且耐受性良好。本发明尤其提供了上述含有布洛芬和精氨酸的药用组合物在治疗患者轻至中度疼痛；也可作为麻醉性镇痛剂的辅助性治疗药物，缓解中度至严重疼痛或者适用于缓解患者出现的发热疾病中的应用。
具体实施方案实施例1布洛芬 800g 精氨酸 675. 6g
丙二醇
200g 氢氧化钠适量
加注射用水至8000ml工艺取6000ml注射用水，依次加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再分次加入处方量的布洛芬原料，搅拌使其完全溶解。补充注射用水至7200ml，用0. 1摩尔的氢氧化钠调节Wi至8. 0，补充注射用水至8000ml，0. 22um滤膜过滤，灌装，熔封，121°C灭菌15 分钟，即得。布洛芬与精氨酸的摩尔比是1 1。经过紫外全波长扫描，其在230nm和沈4. 50nm处有吸收。实施例2布洛芬 800g 精氨酸 743. 2g氢氧化钠适量_加注射用水至8000ml工艺取6000ml注射用水，加入精氨酸，溶解。再加入布洛芬，使其溶解。补充注射用水至7200ml，用0. 1摩尔的氢氧化钠调节Wi至7. 6 8. 1，补充注射用水至8000ml，滤膜过滤，灌装，熔封，121°C灭菌15分钟。布洛芬与精氨酸的摩尔比是1 1.1。该工艺与实施例1灭菌温度有差异，药效相同，有关物质稍有差异。实施例3布洛芬 800g 精氨酸 743. 2g丙二醇200g 氢氧化钠适量_加注射用水至8000ml工艺取6000ml注射用水，加入丙二醇和精氨酸，溶解。再加入布洛芬原料，使其完全溶解。补充注射用水至7200ml，用0. 1摩尔氢氧化钠调节Wi至7. 4，补充注射用水至 8000ml，膜过滤，121°C灭菌8分钟。布洛芬与精氨酸摩尔比是1 1.1。实施例4布洛芬 400g 精氨酸 371. 6g丙二醇 200g 氢氧化钠适量_加注射用水至4000ml工艺取3000ml注射用水，依次加入处方量丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再加入处方量的布洛芬原料，搅拌使其完全溶解。补充注射用水至3600ml，补充注射用水至4000ml， 滤膜过滤，121°C灭菌15分钟。布洛芬与精氨酸摩尔比1 1.1。实施例5布洛芬 400g 精氨酸 405.35丙二醇 73. 8g 氢氧化钠适量_加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸丙二醇(摩尔比)=1 1.2 0.5。工艺过程同实施例1。0125]实施例6
0126]布洛芬
0127]丙二醇
0128]_
400g 精氨酸 354.66g 29. 51g氢氧化钠适量
加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸丙二醇(摩尔比)=1 1.05 0.2。工艺过程同实施例1。实施例7布洛芬 400g 精氨酸 506. 66g丙二醇 39.84g 氢氧化钠适量_加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸丙二醇(摩尔比)=1 1.5 0. 27。工艺过程同实施例1。实施例8布洛芬 400g 精氨酸 439. Ilg丙二醇132. 8g 氢氧化钠适量_加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸丙二醇(摩尔比)=1 1.3 0. 9。工艺过程同实施例1。实施例9布洛芬 800g 精氨酸 743. 2g丙二醇400g 氢氧化钠适量_加注射用水至8000ml上述布洛芬精氨酸(摩尔比)=1 1. 1。工艺过程同实施例1。实施例10布洛芬 400g 精氨酸 405. 33g氢氧化钠适量_加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸(摩尔比)=1 1.2。工艺过程同实施例1。实施例11布洛芬 800g 精氨酸 743. 2g丙二醇200g 氢氧化钠适量_加注射用水至8000ml上述布洛芬精氨酸(摩尔比)=1 1. 1。
工艺过程1.量取50%上述处方量的注射用水(60°C以下)充氮气5分钟，加入处方量的精氨酸和布洛芬，搅拌至溶解，溶解后加入处方量的丙二醇，搅拌使混合均勻，加入0. 2%药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，冷却至室温，测定含量，计算稀释体积，加入所需体积的注射用水，使布洛芬含量为标示量的100%，继续充氮气5分钟；0. 22 μ m微孔滤膜精滤； 半成品检验。2灌封、灭菌和检漏待半成品检测合格后，分装于安瓿中，400mg规格装量細1，SOOmg规格装量8ml。安瓿空间以纯净氮气充满，熔封、灭菌，检漏，成品检验，包装。实施例1 11为布洛芬的无菌水溶液，根据临床可制成400mg、800mg规格。以上旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
权利要求
1.一种含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物含有布洛芬和精氨酸，其中，该布洛芬与精氨酸的摩尔比为不超过1 1。
2.如权利要求1所述的含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物含有布洛芬和精氨酸，其中，该布洛芬与精氨酸的摩尔比为1 1 1 2。
3.如权利要求1所述的含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物中还含有丙二醇，所述的布洛芬与丙二醇的重量比为1 0. 1 1 1。
4.如权利要求1或2或3所述的含有布洛芬的药物组合物，该组合物为注射用药物组合物。
5.如权利要求4所述的含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物还含有调节Wi值至 7.0 8. 5的Ph值调节剂。
6.权利要求1所述的含有布洛芬的药物组合物的制备方法，其中，该方法包括取精氨酸用水溶解；加入布洛芬，溶解；调节Wi至7. 0 8. 5，补充水至所需量。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，所述组合物还包括丙二醇，以及采用Wi值调节剂调节Wi至7. 0 8. 5 ；该方法包括(1)、将丙二醇和精氨酸用水溶解；O)、加入布洛芬使其溶解；(3)、用Ph值调节剂调节Ph至7. 0 8. 5 ；G)、补充水至所需量，即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，该方法包括(1)、丙二醇和精氨酸用注射用水溶解；O)、加入布洛芬，使其溶解；(3)、补充注射用水至所需量，用氢氧化钠调节Wi至7.1 8. 3 ；(4)、补充注射用水至所需量，过滤，灭菌。
9.权利要求1-5任一项所述的含有布洛芬的药物组合物在制备治疗或缓解疼痛的药物中的应用。
10.权利要求1-5任一项所述的含有布洛芬的药用组合物在制备治疗或缓解疼痛导致的发热疾病中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种含有布洛芬的药物组合物，该组合物还含有精氨酸，以及优选含有丙二醇，本发明还提供了该药物组合物的制备方法及其应用；该组合物主要是用于治疗患者轻至中度疼痛；也可作为麻醉性镇痛剂的辅助性治疗药物，缓解中度至严重疼痛或者适用于缓解患者出现的发热疾病。
文档编号A61K47/16GK102258507SQ20101018557
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者袁璐 申请人:袁璐
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