利福平在小肠上部释药制剂的制备及其特征的制作方法

专利名称：：利福平在小肠上部释药制剂的制备及其特征的制作方法
技术领域：
：本发明涉及抗结核药物利福平在小肠上部释药制剂的制备方法和其体内外的释药特征，以及在结核病防治中的医药用途。
背景技术：
：本发明是专利ZL03101211.6和专利申请200610092088X,2006100920911,2006100920860的续申请。世界卫生组织(WHO)自1998始向全球开始陆续推荐抗结核一线药物利福平、异烟胼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇的固定剂量复合制剂(FDC制剂)的标准处方，要求将其使用在抗结核临床一线的防治中。WHO在推荐上述标准处方FDC制剂的同时，对FDC制剂中利福平组分的质量和体内生物利用度遭受损失甚为担忧，要求FDC制剂应该保障利福平在制剂中的稳定性和体内生物利用度不/或少遭受损失。申请人:参与的研究小组根据WHO的上述要求，对上述FDC制剂进行了多年的研究，并提交了上述一系列的专利申请。本申请是在上述一系列专利申请研究工作的基础上，继续公开的利福平小肠上部释药制剂的制备方法和其体内外释药特征。
发明内容利福平在制剂中如果与异烟胼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇接触，则就会产生降解，其主要降解产物是3-[异烟腙甲基]利福平(HYD，isonicotinylhydrazone)，且在微量水分的存在下，这种降解将加剧。根据申请人多年的研究证明，将利福平、异烟胼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇分别包衣进行物理隔离，然后再按照WHO所提出的FDC制剂的标准处方的用药剂量进行胶囊填充，最终形成FDC制剂。在这种FDC制剂的制备方法中，首选的是将利福平组分或异烟胼组分采用肠溶包衣材料进行包衣，其物理隔离效果将更好，使用这种方法所制备成的上述FDC制剂的有效期可以超过两年以上。这些研究结果在申请人上述的专利申请中已经陆续表述。需要说明的是允许使用的肠溶包衣材料是多样的，对药物组分单独进行分别包衣也是药物制剂中常见的制剂方法，但是结合具体药物，尤其是将利福平、异烟胼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇分别包衣后按照WHO的标准组方做成FDC制剂是在WHO提出FDC制剂的标准处方和技术要求以后多年，申请人参与的研究小组经过多年的研究基础上才寻找到的一种上述FDC制剂的制备方法。这种制备方法包括将利福平、异烟胼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇分别制备成微丸、微片、颗粒进行包衣后装填入胶囊，最终形成FDC制剂。其中利福平组分可以包胃溶衣，也可以包肠溶衣；异烟胼组分可以包胃溶衣，也可以包肠溶衣。但是当这两种组分同时出现在FDC制剂中时，要么是利福平组分进行肠溶包衣与异烟胼组分的胃溶包衣组合，要么是利福平组分进行胃溶包衣与异烟胼组分的肠溶包衣组合，不能或没有必要是这两种组分在同一个FDC制剂中采用相同的包衣材料进行包衣。而吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇则始终是采用胃溶包衣，没有必要采用肠溶包衣。上述所描述的FDC制剂制备方法已经陆续的在申请人所提交的专利申请中描述，但是上述概括性的描述则是首次。利福平属于难溶性药物，其在酸性溶液中可以产生降解，在异烟胼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇同时存在下，利福平的降解将被加速。针对这种情况，申请人在上述的专利申请中提出了将利福平组分做成微丸、微片、颗粒进行肠溶包衣后使其在小肠上部释放或将异烟胼做成微丸、微片、颗粒进行肠溶包衣后使其在小肠上部释放的技术方案。然而在抗结核一线药物FDC制剂的研究实践中，通过采用肠溶包衣的方法使药物在小肠上部释放并非易事。因为按照一般药物制剂的概念，采用肠溶材料包衣一般属于肠溶制剂，而肠溶制剂一般又具有一定的体外溶出要求。这种要求一般以药典对肠溶制剂的要求为基本准则，以《中国药典》为例，肠溶制剂一般要求在一定的时间内(一般为2小时)，盐酸溶液(9—1000)中释放量在10%以内。而利福平药物属于浓度型杀菌剂，在临床上希望利福平经口服给药后很快达到血药浓度的高峰。如果将其制备成标准的肠溶制剂，即便是选用PH值与小肠上部PH值比较接近的PH=5.0的肠溶包衣材料，则由于药物进入小肠以后肠溶包衣材料才开始融化，则药物不会在进入小肠后很快从药物制剂中释放出来，与包衣材料和辅料形成药团，随着肠蠕动沿小肠向下消化道移动中边释药边吸收，这种状况将会比较明显的推迟利福平达到血药峰浓度的时间，而利福平达峰时间过分的后移的状况显然是目前抗结核临床治疗中临床上所不甚需要的。因为利福平长期的抗结核用药实践都是以利福平没有进行肠溶包衣的制剂为基础的，只是在近10年左右的基础研究才发现利福平在胃酸中的降解情况。而具有显著肠溶制剂体内释药特征的利福平体内释药曲线是没有经过临床实践的验证的，尽管可以防止利福平在体内的降解，提高利福平的生物利用度，但是具有显著肠溶制剂特征的利福平FDC制剂要获得药品的上市注册审批存在时间障碍。对于将异烟胼采用胃溶包衣的FDC制剂来说，就必然意味着需要将利福平组分进行肠溶包衣。对于这种FDC制剂来说，如果不对利福平进行保护，则利福平在胃酸中就会被部分降解，部分降解就意味着利福平的生物利用度遭受损失，而利福平生物利用度遭受损失将意味着利福平不足的治疗剂量，则就会造成耐药性结核病的产生。而如果简单的将利福平做成肠溶制剂，尽管利福平的生物利用度得到了有效的提高(见本申请的下表1的数据)，但是出现了利福平达峰时间的滞后，则与长期利福平的临床实践具有差异，其治疗效果需要经过临床比较才能确认，也就是上述所说的“获得药品的上市注册审批存在时间障碍”。显然简单的将利福平组分在FDC制剂中做成胃溶制剂或肠溶制剂都不能很好的解决WHO提出的标准处方下FDC制剂的技术问题，也不能提供与当前抗结核临床用药实践相吻合的体内药动学特征的FDC制剂。研究发现，利福平是难溶性药物，虽然在胃酸中溶解，但是吸收并非完全在胃中，因为含利福平的制剂要求在空腹服药，而空腹服药后胃经过服药后的刺激蠕动加剧，胃中的药物在胃蠕动的作用下相当一部分很快(通常最短的时间是在几分钟就开始)通过幽门进入小肠上部，因此常理下认为利福平是在胃中吸收的概念是不准确的。在了解了上述情况以后，通过研究我们获得了一种解决FDC制剂中利福平生物利用度不/或少遭受损失的方法。在本技术方案中仍然采用对利福平组分进行肠溶包衣，而如果需要做成一般概念下的肠溶制剂，则对于微丸来说肠溶包衣的增重量需要达到10%以上，对于颗粒的肠溶包衣的增重量需要达到11%以上，对于微片的肠溶包衣增重量需要达至IJ9%以上。而我们采用对微丸的肠溶包衣增重量控制在1%9.9%之间，最佳为3.O%8.O%左右，对颗粒的肠溶包衣增重量在1.5%10.9%之间，最佳为3.5%6.5%左右，对微片的肠溶包衣增重量在0.5%8.9%之间，最佳为2%5.5%左右，则就可以很好的解决上述矛盾，既可以对利福平在胃中的降解起到良好的阻止作用，又可以使利福平的血药浓度的达峰时间与不包肠溶衣的利福平的血药浓度达峰时间基本一致。申请人:所参与的研究小组在上述专利申请所描述的研究工作的后续研究中，发现尽量在肠溶材料包衣的利福平微丸的素丸制备中少使用例如乙醇、甲醇、丙酮等这样的有机溶剂对利福平的体内吸收是有好处的。这是因为利福平在有机溶剂的作用下会溶解，这样就破坏了利福平的晶型。而根据已经研究的结果显示，利福平的晶型中I型晶的吸收最好，我们在选择做微丸的利福平原料时就选择这种晶型。如果在微丸的制备过程中由于溶剂的部分溶解破坏了部分利福平的晶型，将会造成晶型被破坏的利福平在体内的低吸收。为此，我们在申请人所已经提交的上述专利申请所描述的工艺中，微丸制备过程中的所使用的润湿剂一般采用醇和水的混合溶剂，醇在水中的比例为O80%之间，而最佳的润湿剂为纯水。并可在润湿剂中添加粘合剂、润化剂、促吸收剂则效果更好。在利福平制丸的过程中，对增溶剂例如十二烷基硫酸钠(SDS)的用量在后续的研究中也有所较大幅度的下降，最佳用量应该是利福平处方量的0.001%5%之间，最佳用量为0.11.0%之间。增溶剂的用量过大，不仅仅是浪费，对机体也会产生不良作用，而上述范围内的用量则是必须的，也不会对机体产生不良作用。在利福平制丸的过程中，在辅料中加入抗氧化剂，例如维生素C、抗坏血酸钠，苹果酸，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠。以维生素C为例，其对在制备过程中对因为含水量过高所造成的利福平的降解具有很好的阻止效果。维生素C的用量应该控制在与利福平量的比值(重量比)在0.0013%之间，最佳为0.022.5%。在利福平制丸的过程中，对丸内的水分控制是十分重要的。因为丸内的水分含量高将严重的对利福平微丸的稳定性造成隐患，因此微丸内部的水分应至少控制在7%以下，最好控制在4%以下，最佳控制在2%以下。在利福平制丸的过程中，干燥温度也很重要，干燥的温度应该控制在TC95°C之间，优选温度范围在25°C70°C之间，最佳温度在30°C55°C间。利福平微丸不适宜做的很紧密，应该在不影响下步工艺操作的情况下尽量松弛，因为微丸过于紧密，不利于微丸进入体内后体内的水分通过致孔剂的渠道在外层膜未破裂前进入微丸内，这样就会影响微丸内的利福平在体内的快速吸收。微丸的紧密性是通过利福平的载药量和微丸的密度来表征的。根据实验获得，微丸中利福平的载药量应控制在10%90%的范围内，最佳在40%80%的范围。微丸的比重应该控制在0.11.0的范围，最佳应该在0.40.8的范围。原辅料的性质、原辅料的粒度、润湿剂的用量、粘合剂的用量等诸多因素会影响到微丸的紧密性。其中利福平原料的粒度在微丸制备过程中至关重要，原料粒度越小制备的微丸越紧密，表面也越光滑，反之，利福平原料粒度越大制备的微丸越疏松。为了达到较小的粒度，对利福平原料进行不恰当的粉碎后，会破坏利福平的晶型，这是不可取的做法。如前所述，利福平的稳定性及体内吸收与其晶型密切相关，为确保利福平原料晶型不受改变，微丸在制备过程中的不可对利福平原料的粒度进行大的改变。采用上述技术方案所制成的肠溶包衣材料包衣的利福平微丸具有明显的体内外溶出特征。其在0.lmol/L盐酸溶液(9—1000)中，转速为每分钟50转，在15分钟与30分钟时的溶出量应分别相应为34%和35%90%，最佳为10%30%和35%65%(测定方法按照《中国药典》2005年版二部附录溶出度测定法(附录XC第一法)测定)。申请人:的课题小组采用专利ZL03101211.6利福平肠溶微丸的制备工艺进行试制了3种微丸，这三种微丸的处方工艺基本一致，所不同的是微丸包衣膜的厚薄表现在微丸包衣前后增重的差异微丸1的增重为13%，微丸2的增重为4%，微丸3的增重为7%，微丸4的增重为0%。我们在试验动物猪上进行了体内吸收对比试验。对照药是采用了上市购买的利福平胶囊。服用剂量按照WHO提出的4药FDC制剂的标准处方的剂量，并配以相同剂量的胃溶异烟胼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇上市制剂；微丸1、2、3实际上是厚薄不同的三种肠溶包衣微丸，服药时采用异烟胼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇微丸均采用了胃溶包衣，剂量与WHO提出的4药FDC制剂的标准处方的剂量相同。微丸4实际上是没有包肠溶衣的利福平微丸，我们配以与4药FDC制剂相同剂量的异烟胼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇微丸，其中异烟胼微丸采用了肠溶包衣，吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇微丸均采用胃溶包衣。所测得的药动学参数结果如下表1所示(动物数η=6，表中的数据为均值)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>上表1微丸1是包衣膜最厚的微丸，微丸4是没有包衣的微丸，微丸2、3是介于其间的。由上表1动物体内的吸收特性可见，假定利福平单药的生物利用度为100%，则利福平单药加上其它三药后，其生物利用度为87.4%，说明由于其它三药的存在，致使利福平的生物利用度低于单药的生物利用度。微丸4是没有包肠溶衣的微丸，与利福平上市制剂比较，生物利用度接近略低，但是比上市四药高，说明由于异烟胼实施了肠溶包衣，利福平的生物利用度损失大幅度降低，与单独服用利福平一致。微丸2的包衣膜略薄一些，由于异烟胼是胃溶包衣则其生物利用度与单独服用利福平相当，说明利福平的肠溶包衣膜起到了保护作用。微丸1的生物利用度显著提高，说明包衣膜起到了很好的保护作用，但是达峰时间为4.2小时，明显滞后。微丸3的生物利用度也显著提高，但是其达峰时间与单独服用利福平基本一致，说明微丸3的包衣厚度既可以对利福平在胃中的降解起到较好的保护作用，又没有因为肠溶包衣膜的存在造成明显的达峰时间滞后。如果将微丸3与上市复方给药比较，其微丸3是上市复方给药生物利用度的126.5%。由此可见，选择对利福平组分实施肠溶包衣，并控制肠溶包衣膜的厚度适当，是保障FDC制剂中利福平的生物利用度不/或少遭受损失的有效措施。厚度适当的肠溶包衣的利福平微丸在猪体内的吸收与不包肠溶衣的利福平微丸和上市利福平单药制剂的体内吸收曲线具有不同的特征，如下表2所示(表中的时间单位是小时，血药浓度为mg/L，动物数η=6，括弧内的数据是该时间点血药浓度与峰值点血药浓度的百分比)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由上表2的数据可以看出，厚度合适的肠溶包衣利福平微丸在20分钟之前药物释放比较少，在时间段20分钟40分钟之间，血药浓度有一个快速血药浓度上升的阶段，这种体内释药曲线正是申请人参与的研究小组希望获得的生物体内的释药曲线。下表3是根据原始试验数据计算出的血药浓度上升的数据<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由上表3可见，合适的肠溶包衣微丸(微丸3)在口服后20分钟的时间段左右，只有峰值浓度的16%左右，在服药后的40分钟左右，血药浓度是峰值浓度的50%左右，期间血药浓度的上升速率在0.199mg/L左右，结合前面的表格中显示的生物利用度数据可见，微丸3的数据是理想的数据。我们使用微丸3与上市药2复方进行了人体生物利用度比较试验。试验结果显示出与试验猪非常接近的体内释药曲线，由此可以推断，以微丸3所代表的厚度合适的肠溶包衣的利福平微丸在与人体接近的生物体内有类似的吸收曲线。由于人体试验数据是申请人提交药品注册的保密数据，为保密起见，本申请没有收录其中，但是上述试验动物猪的数据足以说明一切。当然，上述研究是在动物数η=6的条件下测得的数据，在实践中，包衣膜对利福平既起到体内的保护作用又具有与不包肠溶包衣膜的吸收特征基本一致的范围比较宽，但是仍是在不进行肠溶包衣与标准的肠溶制剂的肠溶包衣之间具有一个可以相关性的厚度范围区间，并且具有与标准的肠溶制剂的包衣厚度属于不同的两个区间。这两个区间的差异也就说明了在小肠上部释放的制剂与胃部释放的制剂以及肠溶制剂三者之间的差异，通过上述研究我们体会这个差异的存在。实际上对药物制剂在不进行肠溶包衣和进行肠溶制剂包衣之间寻求一个合适的包衣量就可以有效的防范胃液对药物的侵蚀和保障药物在小肠上部快速的吸收。一般情况下肠溶包衣材料的防潮效果较好，因此，利福平组分在包了肠溶衣后，在FDC制剂中的防潮效果要好于胃溶包衣，其物理隔离效果也更好，这样就可以有效的保障FDC制剂在两年的有效期内具有良好的稳定性。目前对抗结核一线药物FDC制剂的稳定性评判是根据2008年版的国际药典(ΙΡ2008)中2、3、4药FDC制剂的质量标准中对[有关物质]的限度控制要求进行检测，按照上述方法所制备的FDC制剂的稳定性可以容易的通过ΙΡ2008的检测。需要注意的是肠溶包衣材料的种类很多，本申请人在先前提交的专利申请中已经公布了利福平和异烟胼组分使用非水分散体肠溶包衣材料的技术方案，在本申请中对已经公布的技术方案又再次进行了技术补充，使已经公布的技术方案更趋于完善。本专利申请在先前提交的专利申请所描述的研究的续研究的基础上，首次公开了对利福平组分和异烟胼组分采用水分散体肠溶包衣材料进行肠溶包衣的技术方案。尽管水分散体肠溶包衣材料在其他药物组分中已经被使用，但是，对于利福平、异烟胼这两种药物使用水分散体肠溶包衣材料进行包衣来说，本申请人没有见到相关的文献报道，因此属于首次公开。不同的药物是否可以使用肠溶包衣材料进行包衣，不具备普遍性的意义，因为药物的理化性质与包衣材料是否相容，尤其是对药物的稳定性是否具有影响，都需要经过深入的研究和长时间的药物稳定性考察以后才能决定，并非易事，必须付出细致的研究筛选、对工艺深入研究和长期的检测分析才能获得。本申请首次提出的采用水分散体肠溶包衣材料对利福平实施肠溶包衣是具有挑战性的一项研究。因为利福平的稳定性对水分具有很强的敏感性，当制剂中与水分接触时间较长或温度较高，在制剂的过程中就会造成利福平降解。因此，在包衣锅过程中应该分批多次少量实施包衣，边包衣边干燥。尤其是干燥的温度是一个重要的参数，经过多次试验，干燥的温度应该控制在1°C95°C之间，优选温度范围在25°C70°C之间，最佳温度在30°C55°C间。水分散体可全部剔除有机溶剂，其最大的优点是固体含量高、粘度低、易操作、成膜快、包衣时间短等。包衣液中的水分散体可采用聚丙烯酸树脂类水分散体，如EudragitNE30D,MJ丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(21)共聚物30%水分散体]、Kollicoat:MAE30DP[甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(11)共聚物30%水分散体]；乙基纤维素水分散体，如苏丽丝；醋酸纤维素胶乳。包衣液中所使用的水分散体最好的是聚丙烯酸树脂类水分散体。包衣液中水分散体与水的比例也很重要，水的比例在整个包衣液中应该控制在10%90%之间，最佳为50%左右。包衣液中致孔剂的比例的选择也很重要，常用的致孔剂有羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、糊精、甘露醇等，致孔剂的比例在整个包衣液中应该控制在0.001%10%之间，最佳为0.12%间。最好的致孔剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。同样，微丸中利福平的载药量应控制在10%90%的范围内，最佳在40%80%的范围。微丸的密度应该控制在0.11.0的范围，最佳应该在0.40.8的范围。微丸内部的水分应至少控制在7%以下，最好控制在4%以下，最佳控制在2%以下。对增溶剂例如十二烷基硫酸钠(SDS)的最佳用量应该是利福平处方量的0.001%5%之间，最佳用量为0.11.0%之间。采用水分散体进行微丸、颗粒、微片的包衣增重与前所述采用非水分散体肠溶包衣材料要求基本一致。微丸的肠溶包衣增重量控制在9.9%之间，最佳为3.0%8.0%左右，对颗粒的肠溶包衣增重量在1.5%10.9%之间，最佳为3.5%6.5%左右，对微片的肠溶包衣增重量在0.5%8.9%之间，最佳为20Z05.5%左右。采用水分散体后包衣增重有所降低，要获得与非水分散体肠溶包衣材料相类似的休内外释药特性，根据经验一般在上述基础上降低15%40%左右。不同的包衣设备、不同的肠溶包衣材料，包衣增重也会有所偏差，但要获得本申请所描述的肠溶包衣的利福平微丸、颗粒、微片的体内外释药特性，均不超出本专利所描述肠溶包衣材料的增重范围。采用水分散体肠溶包衣材料按照上述工艺进行包以后的利福平微丸的体内外释药特性与非水分散体的肠溶包衣材料进行包衣的利福平微丸的体内外释药特性是一致的，本申请受篇幅所限，不再一一赘述。关于异烟胼采用肠溶包衣，利福平采用胃溶包衣的技术方案本申请人已经在专利申请200610092088X中阐述，该专利目前处于实质审查阶段，本申请受篇幅所限，不再重复赘述。具体实施例方式上面已详述本发明，显然，本领域技术人员在熟知本发明后可作许多改进和变化而并不背离本发明精神范围。实施例1利福平肠溶包衣微丸的制备实例1-1丸芯处方淀粉糊精=2412制备工艺按上述比例取淀粉和糊精，均勻混合，然后以适量乙醇(40%)混合过36目筛制湿粒，于包衣锅内冷制成丸。30°C55°C干燥，筛取3540目得丸芯备用。1-2制备利福平素丸1-2-1处方丸芯2040g利福平150g稀释剂560g维生素C0.53g十二烷基硫酸钠0.OOlg7.5%崩解剂520g聚维酮(PVP)225g15%PVP、14%PEG6000水溶液适量1-2-2操作工艺1)、按处方称取过80目筛的辅料及过60目筛的利福平原料，按等量递加法混合均勻，做为包制素丸的药粉；2)、称取处方量的空白丸芯，置包衣锅内，调节包衣锅的转速，喷洒润湿剂(3%PVP,2%PEG6000水溶液)，边喷边撒药粉，包到素丸直径增至0.81.Omm为止；3)、将素丸30°C55°C干燥2小时；4)、取出，过1820目筛网整粒。5)、检测素丸在载药量在63%左右，水分在1.8%。(2)、微丸的制备甲基纤维素溶液的配制取甲基纤维素5.lg，加水IOOml使溶解，备用；HP-50溶液的配制取3.6gHP_50，加混合溶剂(乙醇丙酮=7030)100m,振摇使溶解后加邻苯二甲酸二乙酯0.35g，摇勻，备用；分取甲基纤维素溶液18ml，HP-50溶液60ml，振摇使充分混合，包衣液中甲基纤维素的含量为1.15%,HP-50的量为2.7%。包衣工艺称取利福平素丸适量，置于底喷式流化床包衣机内，调节包衣温度、喷枪气量、喷枪流量，风速。将包衣后的微丸置于真空干燥器中，30°C55°C干燥1小时；包衣增重19.9%。检测载药量在3360%间，水分在1.5%，溶出度15分钟20%，30分钟50%。实施例2水分散体肠溶包衣材料工艺2-1丸芯处方淀粉糊精=2412制备工艺按上述比例取淀粉和糊精，均勻混合，然后以适量乙醇(40%)混合过36目筛制湿粒，于包衣锅内冷制成丸。30°C55°C干燥，筛取3540目得丸芯备用。2-2利福平素丸的制备同上实施例1。*包衣液配方百分比(％)Kollicoat；MAE30DP50丙二醇2.25HPMC0.15水47.6542.75配制方法(1)5%HPMC的配制称取5gHPMC(3CP)5g，加入100ml80°C热水中，边加边搅拌，使完全分散，放冷至室温，使充分溶胀，备用。(2)将处方量的丙二醇加入到处方量的水中，搅拌均勻；(3)在加入了丙二醇的水中，加入处方量的Kollicoat:MAE30DP，边加边搅拌；(4)搅拌均勻后，加入5%HPMC液，搅拌均勻，并持续搅拌30分钟。**利福平素丸的包衣工艺流化床包衣法称取利福平素丸适量，置于先前调节好喷枪雾化面积的流化床内，调节风速、喷枪气量、包衣液流量，并依据流化床内丸的状况适时对三者进行调节。包衣温度30°C55°C。理论增重19.9%。干燥及整粒将包肠溶衣的微丸置于真空干燥器中，干燥，取出，整粒。微丸的质量控制检查外观红色小丸，圆整，表面光滑；硬度手捏不易碎；含量测定按照BP2000版利福平项下的含量测定方法测定，含量应控制在35%68%之间；溶出度测定在盐酸溶液(9—1000)中，转速在50转速为每分钟50转，在15分钟与30分钟时的溶出量应分别相应为34%和35%90%之间。(测定方法按照《中国药典》2005年版二部附录溶出度测定法(附录XC第一法)测定)。权利要求一种抗结核一线药物利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇固定剂量复合制剂(FDC制剂)的制备方法，这种制备方法是将这四种药物制备成微丸、颗粒、微片，其中利福平实施肠溶材料包衣其它成分实施胃溶包衣材料或其中异烟肼实施肠溶材料包衣其它成分实施胃溶包衣材料，然后按照WHO提出的FDC制剂标准处方的剂量装填入胶囊内形成FDC制剂，其特征在于微丸肠溶包衣材料的增重为1％～9.9％之间、颗粒肠溶包衣材料的增重为1.5％～10.9％之间、微片肠溶包衣材料的增重为0.5％～8.9％之间。2.权利要求1中利福平微丸在制备时所使用的润湿剂为乙醇与水的混合溶剂，醇在水中的比例为080%之间。3.权利要求2的利福平微丸在制备时所使用的润湿剂优选为水。4.权利要求1所使用的肠溶包衣材料为水分散体肠溶包衣材料，优选KollicoatMAE30DP[甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(11)共聚物30%水分散体]。5.权利要求4的水分散体包衣液中水的含量为10%90%之间；致孔剂的用量为0.001%10%之间，最佳致孔剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。6.根据权利要求1，4利福平微丸的抗氧化剂的用量在0.0013%之间，首选抗氧化剂为维生素C；利福平微丸的含水量应该小于7%以下；利福平微丸中利福平的载药量为10%90%之间；利福平微丸的密度应该在0.11.0之间；利福平微丸所使用的增溶剂的量应该在0.001%5%之间，首选增溶剂为十二烷基硫酸钠(SDS)。7.权利要求1、4在利福平微丸成丸和肠溶包衣时的工艺中，其干燥温度应该控制在1°C95°C之间。8.权利要求1、4的利福平微丸在盐酸溶液(9—1000)中，转速为每分钟50转，在15分钟与30分钟时的溶出量应分别相应为34%和35%90%之间。[测定方法按照《中国药典》2005年版二部附录溶出度测定法(附录XC第一法)测定]。9.权利要求1、4的利福平微丸在生物体内的释放吸收曲线应具备在口服给药后的20分钟内其血药浓度相对于峰值血药浓度的16%士026%、在40分钟时其血药浓度相对于峰值血药浓度的50%士27%，在20分钟到40分钟时间区间中血药浓度的上升速率为峰值浓度的1.68%士1.05%。全文摘要公开了抗结核一线药物利福平小肠上部释放的药物制剂的制备方法以及这种药物制剂应该具备的体外药物溶出的特征和生物体内释放吸收的特征，其特征在于微丸肠溶包衣材料的增重为1％～9.9％之间、颗粒肠溶包衣材料的增重为1.5％～10.9％之间、微片肠溶包衣材料的增重为0.5％～8.9％之间和利福平微丸在生物体内的释放吸收曲线应具备在口服给药后的20分钟内其血药浓度相对于峰值血药浓度的16％±0～26％、在40分钟时其血药浓度相对于峰值血药浓度的50％±27％，在20分钟到40分钟时间区间中血药浓度的上升速率为峰值浓度的1.68％±1.05％。文档编号A61K31/496GK101797238SQ20101010508公开日2010年8月11日申请日期2010年1月23日优先权日2010年1月23日发明者刘晓霞,和琳琳,李思思,高艺歌申请人:高华