硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺的制作方法
专利名称：硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，更具体地涉及硫酸氢氯吡格雷固体制剂(尤其是片剂)的制备方法。
背景技术：
硫酸氢氯吡格雷的化学名称为S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7，-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯的硫酸氢盐，其结构式如下
氯吡格雷选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP所引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。
氯吡格雷盐具有羧酸酯结构，容易水解脱脂，形成氯吡格雷酸(杂质A)。
美国专利US4847265具体描述了氯吡格雷的右旋体及药用盐包括盐酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、牛磺胆酸盐，以及氯吡格雷的使用剂量在0.001g-0.1g。
美国专利US6429210和US6504030公开了硫酸氢氯吡格雷晶型II及其制造方法。
美国专利US6767913公开了硫酸氢氯吡格雷的晶型的X射线粉末衍射图谱峰位置，以及晶型III、IV、V、VI的制备方法和制剂以及晶型II的制备方法。
PCT申请WO 2006/044548公开了包含以氯吡格雷为基础的固体预混合料，其中包括被吸附在氯吡格雷上的至少一种药用辅料。
PCT申请WO2008059298公开了一种固体制剂的处方，它混有硫酸氢氯吡格雷晶型I(作为活性成分)，作为填充剂和粘合剂的微晶纤维素和微粉硅胶，以及崩解剂和润滑剂等其他辅料。
现有的硫酸氢氯吡格雷片含有硫酸氢氯吡格雷、稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂以及润滑剂。
市场上有法国赛诺菲-安万特制药有限公司的硫酸氢氯吡格雷片-PLAVIX(波利维)(相当于75mg氯吡格雷)，它包含甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素，并且以聚乙二醇6000和氢化蓖麻油作为润滑剂。波利维适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者。该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗死、中风和血管性死亡)。
中国市场上还有深圳信立泰药业股份有限公司的硫酸氢氯吡格雷片-泰嘉(相当于25mg氯吡格雷)，用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。在公开号为CN100400035的中国专利申请(申请人深圳信立泰药业有限公司)中，公开了一种硫酸氢氯吡格雷片的制备方法加入甘油棕榈酸硬脂酸酯和微粉硅胶，并通过研磨等量递增法制备，以增加固体制剂的稳定性和安全性。
作为噻吩[3，2-c]衍生物，氯吡格雷在与某些辅料(如碱金属硬脂酸镁等)共同使用时会导致快速降解。因此，通常不使用硬脂酸镁，以便防止氯吡格雷的降解。
美国专利US6914141公开了一种药用片剂，它包含硫酸氢氯吡格雷并且润滑剂选用硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠。
美国专利US4591592公开了一种防止硫酸氢氯吡格雷降解的方法，它包括使用抗坏血酸、安息香酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸等。
PCT申请WO2005/048992公开了一类氯吡格雷甲磺酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐的处方，其中公开了用聚醋酸乙烯酯或聚乙烯醇和一种疏水性成分如氢化植物油包住氯吡格雷微粒、颗粒或附聚物。
欧洲申请EP1970054认为选用合适的稀释剂很重要，并认为某些稀释剂如甘露醇、甘露醇与乳糖或MCC的组合使用，会增强氯吡格雷盐的内在黏附趋势。同时认为润滑剂能够帮助片子在压片和出模过程中降低摩擦力，也能阻止片子黏附在片冲和模具表面。因此公开了用氯吡格雷氢溴酸盐和盐酸盐中的一种原料，同乳糖、硬脂酸和一种或多种其它辅料一起制备片剂，并建议用干法造粒制备稳定氯吡格雷片，以解决制剂生产中氢溴酸氯吡格雷和盐酸氯吡格雷的片剂粘附在普通压片机的冲头和模具上的难题。然而，目前仍缺乏在湿法造粒工艺中防止硫酸氢氯吡格雷粘附的有效手段。
在制剂技术上制备氯吡格雷片的一大难题是氯吡格雷盐包括硫酸氢盐在内，在生产过程中，极其容易吸附在金属表面，受到摩擦和挤压则迅速产生粘结，因此压片时上下冲头的挤压及冲头与模具的挤压，使得片子迅速粘结在压片机的冲头和模具上，并且越来越严重，引起粘冲和其它各种片子表面不规则问题，导致成品质量较差。
综上所述，本领域迫切需要开发新的工艺，从而解决上述的技术问题，从而防止或减少在压片过程中在压片机冲头和模具上的粘结现象，并提高成品质量。
发明内容
本发明的一个目的就是提供一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺，该制备工艺使得大规模生产硫酸氢氯吡格雷片(剂)时，片子在压片机冲头和模具上不易粘结。
本发明的另一目的是提供不易在压片过程中产生粘结且表面不规则的硫酸氢氯吡格雷片剂。
在本发明的第一方面，提供了一种硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒，所述的预混合颗粒包括或由以下成分构成硫酸氢氯吡格雷以及包裹硫酸氢氯吡格雷的微粉硅胶，其中微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10％，硫酸氢氯吡格雷的平均粒径为10-100μm。
在另一优选例中，微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的1.0-5％。
在另一优选例中，在所述的预混合颗粒中，硫酸氢氯吡格雷作为活性成分，而微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂。
在另一优选例中，所述的硫酸氢氯吡格雷的晶型为I型、II型。
在另一优选例中，所述的硫酸氢氯吡格雷的平均粒径为20-80μm。
在另一优选例中，所述的微粉硅胶具有以下特性平均粒径大约为7～16nm，且比表面积为200～400m2/g。
在另一优选例中，所述的硫酸氢氯吡格雷和微粉硅胶占所述预混合颗粒重量的90-100％；较佳地95-100％，更佳地99-100％。
在另一优选例中，所述的预混合颗粒是用以下方法制备的将硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合，形成所述的预混合颗粒。
在本发明的第二方面，提供了一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物，它含有本发明第一方面中所述的硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物为固体剂型。
在另一优选例中，所述的药物组合物为片剂。
在另一优选例中，所述的片剂是湿法造粒(如用粘合剂的乙醇溶液进行造粒)制备。
在另一优选例中，所述的组合物含有作为活性成分的硫酸氢氯吡格雷，作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶，以及选自下组的载体稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂和/或润滑剂。
在另一优选例中，在所述的药物组合物中，按组合物的总重量计算，含有以下成分 20-60wt％硫酸氢氯吡格雷； 0.5-5wt％作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶； 20-50wt％稀释剂(如乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素)； 0.5-2wt％粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素)； 0.2-0.5wt％助流剂(如微粉硅胶)； 1.0-5.0wt％崩解剂(如低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)，和/或 4-8wt％润滑剂(如氢化植物油和/或月桂基硫酸钠)。
更佳地，药物组合物中所有组分之和为100wt％。
在另一优选例中，所述的药物组合物为片剂并且含有以下成分 25-50wt％硫酸氢氯吡格雷； 1-4wt％作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶； 20-30wt％乳糖和10-30wt％的微晶纤维素； 0.6-1.5wt％羟丙基纤维素； 0.2-0.5wt％作为助流剂的微粉硅胶； 1.2-4.0wt％交联聚维酮。
在另一优选例中，所述的药物组合物是用包括以下步骤的方法制备的 (a)将硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合，形成硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒； (b)将步骤(a)获得的预混合颗粒与稀释剂进行混合，再加入粘合剂的醇溶液，进行湿法制粒，获得湿颗粒； (c)对步骤(b)获得的湿颗粒进行干燥和整粒，获得干颗粒； (d)将步骤(c)获得的干颗粒与助流剂、崩解剂和润滑剂进行混合，然后进行压片，获得硫酸氢氯吡格雷片剂；和 (e)任选地对步骤(d)的片剂进行包衣，形成包衣的片剂。
在本发明的第三方面，提供了一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物的制备方法，包括以下步骤 (a)将硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合，形成硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒； (b)将步骤(a)获得的预混合颗粒与稀释剂进行混合，再加入粘合剂的醇溶液，进行湿法制粒，获得湿颗粒； (c)对步骤(b)获得的湿颗粒进行干燥和整粒，获得干颗粒； (d)将步骤(c)获得的干颗粒与助流剂、崩解剂和润滑剂进行混合，然后进行压片，获得硫酸氢氯吡格雷片剂；和 (e)任选地对步骤(d)的片剂进行包衣，形成包衣的片剂。
在另一优选例中，所述的粘合剂溶液是乙醇溶液。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施例方式 本发明人经过广泛而深入的研究，首次发现将硫酸氢氯吡格雷与微粉硅胶进行预混合后，可以获得有助于减少压片粘结情况的预混合颗粒。在所述的预混合颗粒中，硫酸氢氯吡格雷作为活性成分，而微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂，从而有助于将硫酸氢氯吡格雷原料微粒同周围环境隔开。用所述预混合颗粒，即使采用湿法造粒工艺，也可克服压片过程中片子在压片机冲头和模具上粘结情况，减少片剂表面的不规则现象，从而提高成品质量。在此基础上完成了本发明。
本发明的包衣片与市售PLAVIX在40℃/75％RH同样条件下进行稳定性考验，对杂质A——氯吡格雷酸的检测数据显示，本发明的硫酸氢氯吡格雷片优于法国赛诺菲-安万特制药有限公司生产的PLAVIX。
预混合颗粒 本发明的预混合颗粒中，硫酸氢氯吡格雷作为活性成分，而微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂。
在本发明的预混合颗粒中，其中微粉硅胶的重量通常是硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10％，较佳地1.0-5％。
通常，所述的硫酸氢氯吡格雷和微粉硅胶占所述预混合颗粒重量的90-100％，较佳地95-100％，更佳地99-100％。
为了便于理解本发明，本发明人提供以下机理。然而，应当理解，本发明保护范围并不受所述机理的限制 片子在压片机冲头和模具上的粘结的根本原因在于硫酸氢氯吡格雷具有极强的吸附性。不仅容易吸附在金属表面，而且硫酸氢氯吡格雷原料微粒之间也很容易相互吸附，在生产过程中，粘附在冲头和模具表面的硫酸氢氯吡格雷微粒受到上下冲头的挤压及冲头与模具间的摩擦和挤压，在压片机的冲头和模具上形成粘结，并且越来越严重，导致出现粘冲等各种表面不规则现象，造成成品质量较差。因此必须阻止硫酸氢氯吡格雷吸附性以及因吸附而产生的粘结。
最好的办法是让硫酸氢氯吡格雷的微粒表面覆盖不溶解于水的辅料，减小硫酸氢氯吡格雷接触外界的表面积，从而减少了其与金属接触的表面积和相互之间的接触面积，同时可以减小硫酸氢氯吡格雷与空气中水分的接触面积，这样既可以降低其吸附性，防止压片过程中片子在压片机冲头和模具上的粘结，又可以防止硫酸氢氯吡格雷因与空气中的水分接触而产生降解，防止氯吡格雷酸(杂质A)的产生。
本发明的新工艺，预混合颗粒以微粉硅胶为抗粘剂和/或覆盖剂，协助硫酸氢氯吡格雷原料微粒同周围环境隔开，从而克服了上述缺陷。
活性成分硫酸氢氯吡格雷 可用于本发明的硫酸氢氯吡格雷没有特别限制，可以是市售的硫酸氢氯吡格雷或用本领域已知方法制备的硫酸氢氯吡格雷。
通常，硫酸氢氯吡格雷是粉末形式，其平均粒径通常为20-80μm。
在本发明中，硫酸氢氯吡格雷的晶型没有特别限制，可以是I型、II型，优选I型。
在本发明的药物组合物中，硫酸氢氯吡格雷的含量通常为20-60wt％，较佳地25-50wt％，按组合物总重量计。
当药物组合物为片剂时，硫酸氢氯吡格雷在每片中的含量相当于氯吡格雷的含量为75～300mg，更佳的为75mg。
作为抗粘剂和/或覆盖剂的微粉硅胶 微粉硅胶有良好的流动性，能很好地均匀分布是它的优势，粒径极小，比表面积很大，使它可以稳定地均匀分布在几十微米的硫酸氢氯吡格雷微粒上，从而减小了硫酸氢氯吡格雷微粒与金属表面接触的表面积，降低了硫酸氢氯吡格雷吸附在金属表面的几率，降低吸附力，从而增加了流动性。
休止角检测的数据显示，硫酸氢氯吡格雷在增加搅拌的情况下，其休止角大于45°，加入微粉硅胶后，能够使硫酸氢氯吡格雷的休止角降至43°，同时设备表面吸附的硫酸氢氯吡格雷粉大幅减少，因此这提示微粉硅胶的加入能降低硫酸氢氯吡格雷的吸附性，并改善了硫酸氢氯吡格雷的流动性。
可用于本发明的、作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶，没有特别限制，可以用常规方法制备。优选的微粉硅胶是平均粒径(或粒径)大约为7～16nm，其比表面积为200～400m2/g的微粉硅胶。一类优选的微粉硅胶是气相法制备的微粉硅胶。
药物组合物 本发明还提供含有所述预混合颗粒的药物组合物，它含有本发明上述的硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒以及药学上可接受的载体。
一种优选的药物组合物剂型是固体剂型，尤其是片剂。
本发明的硫酸氢氯吡格雷片，优选含有下述组分硫酸氢氯吡格雷、抗粘剂/覆盖剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂以及润滑剂。所述成分均市售可得。
所述的硫酸氢氯吡格雷在每片中的相当于氯吡格雷的含量较佳的为75～300mg，更佳的为75mg。
所述的抗粘剂/覆盖剂/助流剂为微粉硅胶。以气相法制备的微粉硅胶为例，其粒径大约为7～16nm，其比表面积为200～400m2/g，硫酸氢氯吡格雷德原料平均粒径约为76μm，根据微粉硅胶的粒径和原料粒径，当微粉硅胶含量为硫酸氢氯吡格雷的1wt％时，微粉硅胶表面积与硫酸氢氯吡格雷微粒表面积相比较的倍数约为27倍，足以覆盖或包裹硫酸氢氯吡格雷。
通常，微粉硅胶含量较佳的为硫酸氢氯吡格雷片重量的0.6％-4.5％，更佳的为1.3％-4.3％。
所述的稀释剂材料的为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素，更佳的为乳糖和微晶纤维素。其中，按片剂总重量计，乳糖的含量通常为15-35％，较佳地为20-30％；微晶纤维素含量通常为5-39％，更佳的为10-30％。
所述的粘合剂可采用本领域常规使用的各种粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或多种，较佳的为羟丙基纤维素；粘合剂的含量较佳的为硫酸氢氯吡格雷片重量的0.5％-2％，更佳的为0.6％-1.5％。
所述的崩解剂可采用本领域常规使用的各种崩解剂，如低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠，较佳的为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠，崩解剂的含量较佳的为硫酸氢氯吡格雷片重量的1.0％-5.0％，更佳的为1.2％-4.0％。
所述的润滑剂可采用本领域常规使用的润滑剂，较佳的为氢化植物油和月桂基硫酸钠，润滑剂的含量为硫酸氢氯吡格雷片重量的4-8％，较佳地为5％-7％。
制法 在本发明中，优选的硫酸氢氯吡格雷片的制备工艺为 1、将硫酸氢氯吡格雷、微粉硅胶单独混合，直至微粉硅胶均匀分布在原料微粒表面。
2、加入稀释剂混匀后，用配制好的粘合剂的醇溶液(乙醇溶液)制湿颗粒； 3、干燥湿颗粒，整粒后，加入崩解剂、润滑剂和助流剂，混匀后，压片即得。
本发明的生产环境建议相对湿度低于45％RH，本发明的硫酸氢氯吡格雷片需包有色的薄膜衣，起到易于识别、隔绝与空气的直接接触、防潮的作用，但并不影响硫酸氢氯吡格雷从制剂中的释放，因为该薄膜衣在胃中能迅速溶解。
本发明的主要优点在于 (1)本发明的硫酸氢氯吡格雷片由于加入了作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶直接与原料混合，避免了任何因粘附引起的片表面不规则现象，片面光滑，刻字清晰。
(2)本发明的硫酸氢氯吡格雷片，由于加入了作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶并单独与原料混合，减少了硫酸氢氯吡格雷与水分接触的面积和几率，从而减少了氯吡格雷酸(杂质A)的产生，增加了制剂的稳定性。
下面结合具体实施例，进一步公开本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如《药剂学》(人民卫生出版社，第5版))中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计。
实施例 材料 硫酸氢氯吡格雷I晶型，平均粒径约76微米，购自普洛家园药业有限公司(中国，浙江)。
微粉硅胶购自赢创德固赛(中国)投资有限公司，商品名为
200Pharma，比表面积204m2/g。
对比例1 将硫酸氢氯吡格雷97.88g直接与乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混合均匀后，加入配制好的10％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm。
对比例2 将硫酸氢氯吡格雷97.88g直接与乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混合均匀后，加入配制好的10％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微粉硅胶(1.5g，相当于片重的0.6％)、微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm。
对比例3 按照PCT申请WO2008059298的处方和工艺，将微粉硅胶(5.00g，相当于片重的1.56％)与微晶纤维素50g先混匀，过孔径为0.5mm的筛后所得到的均匀物料，与硫酸氢氯吡格雷97.9g、144.2g微晶纤维素、12gL-HPC、12g氢化蓖麻油一起混合，混合速度为20rpm，混合时间为20分钟。然后压片，片重为320mg，片径为10mm。
实施例1 硫酸氢氯吡格雷片剂 将硫酸氢氯吡格雷97.88g和微粉硅胶(0.75g，相当于片重的0.3％)预先混合均匀后，形成预混合颗粒。再将预混合颗粒与乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混匀，加入配制好的10％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm。
实施例2 将硫酸氢氯吡格雷97.88g和微粉硅胶(0.75g，相当于片重的0.3％)预先混合均匀后，形成预混合颗粒。再将预混合颗粒与乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混匀，加入配制好的10％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微粉硅胶(0.75g，相当于片重的0.3％)、微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm。
实施例3 将硫酸氢氯吡格雷97.88g和微粉硅胶(1.50g，相当于片重的0.6％)预先混合均匀后，形成预混合颗粒。再将预混合颗粒加入乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混匀，加入配制好的8％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微粉硅胶(0.75g，相当于片重的0.3％)、微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm。
实施例4 将硫酸氢氯吡格雷97.88g和微粉硅胶(2.50g，相当于片重的1.0％)预先混合均匀后，形成预混合颗粒。再将预混合颗粒加入乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混匀，加入配制好的10％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微粉硅胶(0.75g，相当于片重的0.3％)、微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm，并包衣。
实施例5 将硫酸氢氯吡格雷97.88g和微粉硅胶(5.00g，相当于片重的2.0％)预先混合均匀后，形成预混合颗粒。再将预混合颗粒加入乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混匀，加入配制好的12％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微粉硅胶(0.75g，相当于片重的0.3％)、微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm。
实施例6 冲压过程中粘结性能的比较 对上述各实施例中，观察片剂制备过程中的粘冲现象，结果如下 对比例1中，压片不久即出现粘冲现象。
对比例2中，即使将微粉硅胶外加并且加入比例相当于片重0.6％，压片10分钟后略有粘冲。
对比例3中，先将微粉硅胶和微晶纤维素以1∶10的比例混合均匀过筛，微粉硅胶加入量相当于片重1.56％，再与硫酸氢氯吡格雷原料及其它辅料混合，压片时有粘冲。
实施例1中，将硫酸氢氯吡格雷原料先与微粉硅胶预混，微粉硅胶加入量相当于片重0.3％，压片后发现粘冲得到改善。
实施例2中，将硫酸氢氯吡格雷原料先与微粉硅胶预混，微粉硅胶加入量相当于片重0.3％，并且外加相同量的微粉硅胶，压片后发现粘冲得到改善，效果优于实施例1。
实施例3-5中，先将硫酸氢氯吡格雷原料与微粉硅胶预混，加入量为相当于片重的0.6％～2.0％，外加微粉硅胶量相当于片重0.3％，均没有粘冲现象发生。
按表1所示的标准对观察结果进行评判，汇总于表2。
表1判定粘冲的标准 表2包含不同比例微粉硅胶的硫酸氢氯吡格雷片
从表2中可以看到 当处方中没有微粉硅胶时，片子出现粘冲(对比例1)； 当微粉硅胶仅作为助流剂，而没有作为抗粘剂/覆盖剂时，片子出现粘冲(对比例2)； 当微晶纤维素和微粉硅胶预先混合，然后再与硫酸氢氯吡格雷及其他辅料混合时(WO2008/059298)，压片过程中并没有改善粘冲情况(对比例3)。
当微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂先与原料充分预混，形成预混合颗粒，则即使在每片中的含量仅为作助流剂含量的一半，粘冲现象也有改善(实施例1)； 当微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂且同时加入等量的助流剂时，粘冲现象进一步得到改善(实施例2)； 当固定助流剂的量，而加入的作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶随着每片中含量的逐步增加，片子的粘冲现象得到解决(实施例3-5)。
由此可知，微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂先与硫酸氢氯吡格雷充分预混，使微粉硅胶均匀地分散在硫酸氢氯吡格雷微粒表面，形成预混合颗粒后，即使使用量仅0.75mg/片，也能够在一定程度上降低片子的粘附力，改善粘冲现象。当微粉硅胶用量为1-5mg/片时，可有效改善粘冲现象。
从上述两个表中可以获得PCT申请WO2008059298将微粉硅胶同微晶纤维素先预混在一起作为稀释剂和粘合剂，制成的片子虽然在稳定性方面情况与本发明制成的片子相似，但不能改善压片时的粘冲情况。本发明的处方工艺制成片子无论在解决粘冲问题上还是在稳定性问题上都优于上述片子，因此质量更好。原因在于在同样使用微粉硅胶的情况下，不同的制造工艺，微粉硅胶所起到的作用完全不同，对片子质量的保证情况也不同。
实施例7 在本实施例中，在相同环境下、相同时间内对各种片剂进行加速稳定性测试 将实施例4和对比例3制得的硫酸氢氯吡格雷片用欧巴代II型薄膜包衣材料(购自上海卡乐康(Colorcon)包衣技术有限公司)进行包衣，并与市售PLAVIX同时放入40℃/75％相对湿度(RH)的恒温恒湿条件下，敞开进行加速稳定性考验8天，取出，按照美国药典USP32的方法，进行氯吡格雷酸(杂质A)检测。
表3加速试验结果 如表3所示，本发明的片子的稳定性明显优于对比例3(WO2008059298处方)和Plavix(Sanofi)。
根据实施例7的检验数据，发现在同样的加速稳定性考验条件下，本发明所制的硫酸氢氯吡格雷片生成的杂质A——氯吡格雷酸少于Plavix和对比例3制得的硫酸氢氯吡格雷片，可以判定本发明所提供的处方和工艺优于Plavix和PCT申请WO2008059298的处方和工艺。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒，其特征在于，所述的预混合颗粒包括或由以下成分构成硫酸氢氯吡格雷以及包裹硫酸氢氯吡格雷的微粉硅胶，其中微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10％，硫酸氢氯吡格雷的平均粒径为10-100μm。
2.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒，其特征在于，微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的1.0-5％；或者
所述的硫酸氢氯吡格雷和微粉硅胶占所述预混合颗粒重量的90-100％。
3.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒，其特征在于，所述的预混合颗粒是用以下方法制备的将硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合，形成所述的预混合颗粒。
4.一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒以及药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为固体剂型。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有作为活性成分的硫酸氢氯吡格雷，作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶，以及选自下组的载体稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂和/或润滑剂。
8.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂并且含有以下成分
25-50wt％硫酸氢氯吡格雷；
1-4wt％作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶；
20-30wt％乳糖和10-30wt％的微晶纤维素；
0.6-1.5wt％羟丙基纤维素；
0.2-0.5wt％作为助流剂的微粉硅胶；
1.2-4.0wt％交联聚维酮。
9.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是用包括以下步骤的方法制备的
(a)将硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合，形成硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒；
(b)将步骤(a)获得的预混合颗粒与稀释剂进行混合，再加入粘合剂的醇溶液，进行湿法制粒，获得湿颗粒；
(c)对步骤(b)获得的湿颗粒进行干燥和整粒，获得干颗粒；
(d)将步骤(c)获得的干颗粒与助流剂、崩解剂和润滑剂进行混合，然后进行压片，获得硫酸氢氯吡格雷片剂；和
(e)任选地对步骤(d)的片剂进行包衣，形成包衣的片剂。
10.一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤
(a)将硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合，形成硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒；
(b)将步骤(a)获得的预混合颗粒与稀释剂进行混合，再加入粘合剂的醇溶液，进行湿法制粒，获得湿颗粒；
(c)对步骤(b)获得的湿颗粒进行干燥和整粒，获得干颗粒；
(d)将步骤(c)获得的干颗粒与助流剂、崩解剂和润滑剂进行混合，然后进行压片，获得硫酸氢氯吡格雷片剂；和
(e)任选地对步骤(d)的片剂进行包衣，形成包衣的片剂。
全文摘要
本发明涉及硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺。更具体地，本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷片剂，它含有下述成分作为活性成分的硫酸氢氯吡格雷，作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶，以及选自下组的载体稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂和/或润滑剂。本发明还提供了所述的硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法。本发明可有效减少冲压过程中的粘结情况，提高成品质量。实验表明，本发明的硫酸氢氯吡格雷片剂的稳定性优异。
文档编号A61K9/28GK101766573SQ201010106188
公开日2010年7月7日 申请日期2010年2月5日 优先权日2010年2月5日
发明者雷继峰, 沙平, 金荣根, 沈新华, 施钰文 申请人:上海安必生制药技术有限公司
技术领域：
本发明涉及药物领域，更具体地涉及硫酸氢氯吡格雷固体制剂(尤其是片剂)的制备方法。
背景技术：
硫酸氢氯吡格雷的化学名称为S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7，-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯的硫酸氢盐，其结构式如下
氯吡格雷选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP所引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。
氯吡格雷盐具有羧酸酯结构，容易水解脱脂，形成氯吡格雷酸(杂质A)。
美国专利US4847265具体描述了氯吡格雷的右旋体及药用盐包括盐酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、牛磺胆酸盐，以及氯吡格雷的使用剂量在0.001g-0.1g。
美国专利US6429210和US6504030公开了硫酸氢氯吡格雷晶型II及其制造方法。
美国专利US6767913公开了硫酸氢氯吡格雷的晶型的X射线粉末衍射图谱峰位置，以及晶型III、IV、V、VI的制备方法和制剂以及晶型II的制备方法。
PCT申请WO 2006/044548公开了包含以氯吡格雷为基础的固体预混合料，其中包括被吸附在氯吡格雷上的至少一种药用辅料。
PCT申请WO2008059298公开了一种固体制剂的处方，它混有硫酸氢氯吡格雷晶型I(作为活性成分)，作为填充剂和粘合剂的微晶纤维素和微粉硅胶，以及崩解剂和润滑剂等其他辅料。
现有的硫酸氢氯吡格雷片含有硫酸氢氯吡格雷、稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂以及润滑剂。
市场上有法国赛诺菲-安万特制药有限公司的硫酸氢氯吡格雷片-PLAVIX(波利维)(相当于75mg氯吡格雷)，它包含甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素，并且以聚乙二醇6000和氢化蓖麻油作为润滑剂。波利维适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者。该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗死、中风和血管性死亡)。
中国市场上还有深圳信立泰药业股份有限公司的硫酸氢氯吡格雷片-泰嘉(相当于25mg氯吡格雷)，用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。在公开号为CN100400035的中国专利申请(申请人深圳信立泰药业有限公司)中，公开了一种硫酸氢氯吡格雷片的制备方法加入甘油棕榈酸硬脂酸酯和微粉硅胶，并通过研磨等量递增法制备，以增加固体制剂的稳定性和安全性。
作为噻吩[3，2-c]衍生物，氯吡格雷在与某些辅料(如碱金属硬脂酸镁等)共同使用时会导致快速降解。因此，通常不使用硬脂酸镁，以便防止氯吡格雷的降解。
美国专利US6914141公开了一种药用片剂，它包含硫酸氢氯吡格雷并且润滑剂选用硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠。
美国专利US4591592公开了一种防止硫酸氢氯吡格雷降解的方法，它包括使用抗坏血酸、安息香酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸等。
PCT申请WO2005/048992公开了一类氯吡格雷甲磺酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐的处方，其中公开了用聚醋酸乙烯酯或聚乙烯醇和一种疏水性成分如氢化植物油包住氯吡格雷微粒、颗粒或附聚物。
欧洲申请EP1970054认为选用合适的稀释剂很重要，并认为某些稀释剂如甘露醇、甘露醇与乳糖或MCC的组合使用，会增强氯吡格雷盐的内在黏附趋势。同时认为润滑剂能够帮助片子在压片和出模过程中降低摩擦力，也能阻止片子黏附在片冲和模具表面。因此公开了用氯吡格雷氢溴酸盐和盐酸盐中的一种原料，同乳糖、硬脂酸和一种或多种其它辅料一起制备片剂，并建议用干法造粒制备稳定氯吡格雷片，以解决制剂生产中氢溴酸氯吡格雷和盐酸氯吡格雷的片剂粘附在普通压片机的冲头和模具上的难题。然而，目前仍缺乏在湿法造粒工艺中防止硫酸氢氯吡格雷粘附的有效手段。
在制剂技术上制备氯吡格雷片的一大难题是氯吡格雷盐包括硫酸氢盐在内，在生产过程中，极其容易吸附在金属表面，受到摩擦和挤压则迅速产生粘结，因此压片时上下冲头的挤压及冲头与模具的挤压，使得片子迅速粘结在压片机的冲头和模具上，并且越来越严重，引起粘冲和其它各种片子表面不规则问题，导致成品质量较差。
综上所述，本领域迫切需要开发新的工艺，从而解决上述的技术问题，从而防止或减少在压片过程中在压片机冲头和模具上的粘结现象，并提高成品质量。
发明内容
本发明的一个目的就是提供一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺，该制备工艺使得大规模生产硫酸氢氯吡格雷片(剂)时，片子在压片机冲头和模具上不易粘结。
本发明的另一目的是提供不易在压片过程中产生粘结且表面不规则的硫酸氢氯吡格雷片剂。
在本发明的第一方面，提供了一种硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒，所述的预混合颗粒包括或由以下成分构成硫酸氢氯吡格雷以及包裹硫酸氢氯吡格雷的微粉硅胶，其中微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10％，硫酸氢氯吡格雷的平均粒径为10-100μm。
在另一优选例中，微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的1.0-5％。
在另一优选例中，在所述的预混合颗粒中，硫酸氢氯吡格雷作为活性成分，而微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂。
在另一优选例中，所述的硫酸氢氯吡格雷的晶型为I型、II型。
在另一优选例中，所述的硫酸氢氯吡格雷的平均粒径为20-80μm。
在另一优选例中，所述的微粉硅胶具有以下特性平均粒径大约为7～16nm，且比表面积为200～400m2/g。
在另一优选例中，所述的硫酸氢氯吡格雷和微粉硅胶占所述预混合颗粒重量的90-100％；较佳地95-100％，更佳地99-100％。
在另一优选例中，所述的预混合颗粒是用以下方法制备的将硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合，形成所述的预混合颗粒。
在本发明的第二方面，提供了一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物，它含有本发明第一方面中所述的硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物为固体剂型。
在另一优选例中，所述的药物组合物为片剂。
在另一优选例中，所述的片剂是湿法造粒(如用粘合剂的乙醇溶液进行造粒)制备。
在另一优选例中，所述的组合物含有作为活性成分的硫酸氢氯吡格雷，作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶，以及选自下组的载体稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂和/或润滑剂。
在另一优选例中，在所述的药物组合物中，按组合物的总重量计算，含有以下成分 20-60wt％硫酸氢氯吡格雷； 0.5-5wt％作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶； 20-50wt％稀释剂(如乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素)； 0.5-2wt％粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素)； 0.2-0.5wt％助流剂(如微粉硅胶)； 1.0-5.0wt％崩解剂(如低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)，和/或 4-8wt％润滑剂(如氢化植物油和/或月桂基硫酸钠)。
更佳地，药物组合物中所有组分之和为100wt％。
在另一优选例中，所述的药物组合物为片剂并且含有以下成分 25-50wt％硫酸氢氯吡格雷； 1-4wt％作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶； 20-30wt％乳糖和10-30wt％的微晶纤维素； 0.6-1.5wt％羟丙基纤维素； 0.2-0.5wt％作为助流剂的微粉硅胶； 1.2-4.0wt％交联聚维酮。
在另一优选例中，所述的药物组合物是用包括以下步骤的方法制备的 (a)将硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合，形成硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒； (b)将步骤(a)获得的预混合颗粒与稀释剂进行混合，再加入粘合剂的醇溶液，进行湿法制粒，获得湿颗粒； (c)对步骤(b)获得的湿颗粒进行干燥和整粒，获得干颗粒； (d)将步骤(c)获得的干颗粒与助流剂、崩解剂和润滑剂进行混合，然后进行压片，获得硫酸氢氯吡格雷片剂；和 (e)任选地对步骤(d)的片剂进行包衣，形成包衣的片剂。
在本发明的第三方面，提供了一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物的制备方法，包括以下步骤 (a)将硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合，形成硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒； (b)将步骤(a)获得的预混合颗粒与稀释剂进行混合，再加入粘合剂的醇溶液，进行湿法制粒，获得湿颗粒； (c)对步骤(b)获得的湿颗粒进行干燥和整粒，获得干颗粒； (d)将步骤(c)获得的干颗粒与助流剂、崩解剂和润滑剂进行混合，然后进行压片，获得硫酸氢氯吡格雷片剂；和 (e)任选地对步骤(d)的片剂进行包衣，形成包衣的片剂。
在另一优选例中，所述的粘合剂溶液是乙醇溶液。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施例方式 本发明人经过广泛而深入的研究，首次发现将硫酸氢氯吡格雷与微粉硅胶进行预混合后，可以获得有助于减少压片粘结情况的预混合颗粒。在所述的预混合颗粒中，硫酸氢氯吡格雷作为活性成分，而微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂，从而有助于将硫酸氢氯吡格雷原料微粒同周围环境隔开。用所述预混合颗粒，即使采用湿法造粒工艺，也可克服压片过程中片子在压片机冲头和模具上粘结情况，减少片剂表面的不规则现象，从而提高成品质量。在此基础上完成了本发明。
本发明的包衣片与市售PLAVIX在40℃/75％RH同样条件下进行稳定性考验，对杂质A——氯吡格雷酸的检测数据显示，本发明的硫酸氢氯吡格雷片优于法国赛诺菲-安万特制药有限公司生产的PLAVIX。
预混合颗粒 本发明的预混合颗粒中，硫酸氢氯吡格雷作为活性成分，而微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂。
在本发明的预混合颗粒中，其中微粉硅胶的重量通常是硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10％，较佳地1.0-5％。
通常，所述的硫酸氢氯吡格雷和微粉硅胶占所述预混合颗粒重量的90-100％，较佳地95-100％，更佳地99-100％。
为了便于理解本发明，本发明人提供以下机理。然而，应当理解，本发明保护范围并不受所述机理的限制 片子在压片机冲头和模具上的粘结的根本原因在于硫酸氢氯吡格雷具有极强的吸附性。不仅容易吸附在金属表面，而且硫酸氢氯吡格雷原料微粒之间也很容易相互吸附，在生产过程中，粘附在冲头和模具表面的硫酸氢氯吡格雷微粒受到上下冲头的挤压及冲头与模具间的摩擦和挤压，在压片机的冲头和模具上形成粘结，并且越来越严重，导致出现粘冲等各种表面不规则现象，造成成品质量较差。因此必须阻止硫酸氢氯吡格雷吸附性以及因吸附而产生的粘结。
最好的办法是让硫酸氢氯吡格雷的微粒表面覆盖不溶解于水的辅料，减小硫酸氢氯吡格雷接触外界的表面积，从而减少了其与金属接触的表面积和相互之间的接触面积，同时可以减小硫酸氢氯吡格雷与空气中水分的接触面积，这样既可以降低其吸附性，防止压片过程中片子在压片机冲头和模具上的粘结，又可以防止硫酸氢氯吡格雷因与空气中的水分接触而产生降解，防止氯吡格雷酸(杂质A)的产生。
本发明的新工艺，预混合颗粒以微粉硅胶为抗粘剂和/或覆盖剂，协助硫酸氢氯吡格雷原料微粒同周围环境隔开，从而克服了上述缺陷。
活性成分硫酸氢氯吡格雷 可用于本发明的硫酸氢氯吡格雷没有特别限制，可以是市售的硫酸氢氯吡格雷或用本领域已知方法制备的硫酸氢氯吡格雷。
通常，硫酸氢氯吡格雷是粉末形式，其平均粒径通常为20-80μm。
在本发明中，硫酸氢氯吡格雷的晶型没有特别限制，可以是I型、II型，优选I型。
在本发明的药物组合物中，硫酸氢氯吡格雷的含量通常为20-60wt％，较佳地25-50wt％，按组合物总重量计。
当药物组合物为片剂时，硫酸氢氯吡格雷在每片中的含量相当于氯吡格雷的含量为75～300mg，更佳的为75mg。
作为抗粘剂和/或覆盖剂的微粉硅胶 微粉硅胶有良好的流动性，能很好地均匀分布是它的优势，粒径极小，比表面积很大，使它可以稳定地均匀分布在几十微米的硫酸氢氯吡格雷微粒上，从而减小了硫酸氢氯吡格雷微粒与金属表面接触的表面积，降低了硫酸氢氯吡格雷吸附在金属表面的几率，降低吸附力，从而增加了流动性。
休止角检测的数据显示，硫酸氢氯吡格雷在增加搅拌的情况下，其休止角大于45°，加入微粉硅胶后，能够使硫酸氢氯吡格雷的休止角降至43°，同时设备表面吸附的硫酸氢氯吡格雷粉大幅减少，因此这提示微粉硅胶的加入能降低硫酸氢氯吡格雷的吸附性，并改善了硫酸氢氯吡格雷的流动性。
可用于本发明的、作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶，没有特别限制，可以用常规方法制备。优选的微粉硅胶是平均粒径(或粒径)大约为7～16nm，其比表面积为200～400m2/g的微粉硅胶。一类优选的微粉硅胶是气相法制备的微粉硅胶。
药物组合物 本发明还提供含有所述预混合颗粒的药物组合物，它含有本发明上述的硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒以及药学上可接受的载体。
一种优选的药物组合物剂型是固体剂型，尤其是片剂。
本发明的硫酸氢氯吡格雷片，优选含有下述组分硫酸氢氯吡格雷、抗粘剂/覆盖剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂以及润滑剂。所述成分均市售可得。
所述的硫酸氢氯吡格雷在每片中的相当于氯吡格雷的含量较佳的为75～300mg，更佳的为75mg。
所述的抗粘剂/覆盖剂/助流剂为微粉硅胶。以气相法制备的微粉硅胶为例，其粒径大约为7～16nm，其比表面积为200～400m2/g，硫酸氢氯吡格雷德原料平均粒径约为76μm，根据微粉硅胶的粒径和原料粒径，当微粉硅胶含量为硫酸氢氯吡格雷的1wt％时，微粉硅胶表面积与硫酸氢氯吡格雷微粒表面积相比较的倍数约为27倍，足以覆盖或包裹硫酸氢氯吡格雷。
通常，微粉硅胶含量较佳的为硫酸氢氯吡格雷片重量的0.6％-4.5％，更佳的为1.3％-4.3％。
所述的稀释剂材料的为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素，更佳的为乳糖和微晶纤维素。其中，按片剂总重量计，乳糖的含量通常为15-35％，较佳地为20-30％；微晶纤维素含量通常为5-39％，更佳的为10-30％。
所述的粘合剂可采用本领域常规使用的各种粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或多种，较佳的为羟丙基纤维素；粘合剂的含量较佳的为硫酸氢氯吡格雷片重量的0.5％-2％，更佳的为0.6％-1.5％。
所述的崩解剂可采用本领域常规使用的各种崩解剂，如低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠，较佳的为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠，崩解剂的含量较佳的为硫酸氢氯吡格雷片重量的1.0％-5.0％，更佳的为1.2％-4.0％。
所述的润滑剂可采用本领域常规使用的润滑剂，较佳的为氢化植物油和月桂基硫酸钠，润滑剂的含量为硫酸氢氯吡格雷片重量的4-8％，较佳地为5％-7％。
制法 在本发明中，优选的硫酸氢氯吡格雷片的制备工艺为 1、将硫酸氢氯吡格雷、微粉硅胶单独混合，直至微粉硅胶均匀分布在原料微粒表面。
2、加入稀释剂混匀后，用配制好的粘合剂的醇溶液(乙醇溶液)制湿颗粒； 3、干燥湿颗粒，整粒后，加入崩解剂、润滑剂和助流剂，混匀后，压片即得。
本发明的生产环境建议相对湿度低于45％RH，本发明的硫酸氢氯吡格雷片需包有色的薄膜衣，起到易于识别、隔绝与空气的直接接触、防潮的作用，但并不影响硫酸氢氯吡格雷从制剂中的释放，因为该薄膜衣在胃中能迅速溶解。
本发明的主要优点在于 (1)本发明的硫酸氢氯吡格雷片由于加入了作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶直接与原料混合，避免了任何因粘附引起的片表面不规则现象，片面光滑，刻字清晰。
(2)本发明的硫酸氢氯吡格雷片，由于加入了作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶并单独与原料混合，减少了硫酸氢氯吡格雷与水分接触的面积和几率，从而减少了氯吡格雷酸(杂质A)的产生，增加了制剂的稳定性。
下面结合具体实施例，进一步公开本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如《药剂学》(人民卫生出版社，第5版))中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计。
实施例 材料 硫酸氢氯吡格雷I晶型，平均粒径约76微米，购自普洛家园药业有限公司(中国，浙江)。
微粉硅胶购自赢创德固赛(中国)投资有限公司，商品名为
200Pharma，比表面积204m2/g。
对比例1 将硫酸氢氯吡格雷97.88g直接与乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混合均匀后，加入配制好的10％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm。
对比例2 将硫酸氢氯吡格雷97.88g直接与乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混合均匀后，加入配制好的10％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微粉硅胶(1.5g，相当于片重的0.6％)、微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm。
对比例3 按照PCT申请WO2008059298的处方和工艺，将微粉硅胶(5.00g，相当于片重的1.56％)与微晶纤维素50g先混匀，过孔径为0.5mm的筛后所得到的均匀物料，与硫酸氢氯吡格雷97.9g、144.2g微晶纤维素、12gL-HPC、12g氢化蓖麻油一起混合，混合速度为20rpm，混合时间为20分钟。然后压片，片重为320mg，片径为10mm。
实施例1 硫酸氢氯吡格雷片剂 将硫酸氢氯吡格雷97.88g和微粉硅胶(0.75g，相当于片重的0.3％)预先混合均匀后，形成预混合颗粒。再将预混合颗粒与乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混匀，加入配制好的10％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm。
实施例2 将硫酸氢氯吡格雷97.88g和微粉硅胶(0.75g，相当于片重的0.3％)预先混合均匀后，形成预混合颗粒。再将预混合颗粒与乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混匀，加入配制好的10％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微粉硅胶(0.75g，相当于片重的0.3％)、微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm。
实施例3 将硫酸氢氯吡格雷97.88g和微粉硅胶(1.50g，相当于片重的0.6％)预先混合均匀后，形成预混合颗粒。再将预混合颗粒加入乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混匀，加入配制好的8％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微粉硅胶(0.75g，相当于片重的0.3％)、微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm。
实施例4 将硫酸氢氯吡格雷97.88g和微粉硅胶(2.50g，相当于片重的1.0％)预先混合均匀后，形成预混合颗粒。再将预混合颗粒加入乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混匀，加入配制好的10％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微粉硅胶(0.75g，相当于片重的0.3％)、微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm，并包衣。
实施例5 将硫酸氢氯吡格雷97.88g和微粉硅胶(5.00g，相当于片重的2.0％)预先混合均匀后，形成预混合颗粒。再将预混合颗粒加入乳糖60.00g、微晶纤维素40.00g混匀，加入配制好的12％羟丙纤维素的乙醇溶液制粒，获得湿颗粒。对湿颗粒进行干燥、整粒，加入微粉硅胶(0.75g，相当于片重的0.3％)、微晶纤维素26.00g、交联聚维酮6.00g、氢化植物油和十二烷基硫酸钠共17.00g混匀后，压片，片重为250mg，片径为9mm。
实施例6 冲压过程中粘结性能的比较 对上述各实施例中，观察片剂制备过程中的粘冲现象，结果如下 对比例1中，压片不久即出现粘冲现象。
对比例2中，即使将微粉硅胶外加并且加入比例相当于片重0.6％，压片10分钟后略有粘冲。
对比例3中，先将微粉硅胶和微晶纤维素以1∶10的比例混合均匀过筛，微粉硅胶加入量相当于片重1.56％，再与硫酸氢氯吡格雷原料及其它辅料混合，压片时有粘冲。
实施例1中，将硫酸氢氯吡格雷原料先与微粉硅胶预混，微粉硅胶加入量相当于片重0.3％，压片后发现粘冲得到改善。
实施例2中，将硫酸氢氯吡格雷原料先与微粉硅胶预混，微粉硅胶加入量相当于片重0.3％，并且外加相同量的微粉硅胶，压片后发现粘冲得到改善，效果优于实施例1。
实施例3-5中，先将硫酸氢氯吡格雷原料与微粉硅胶预混，加入量为相当于片重的0.6％～2.0％，外加微粉硅胶量相当于片重0.3％，均没有粘冲现象发生。
按表1所示的标准对观察结果进行评判，汇总于表2。
表1判定粘冲的标准 表2包含不同比例微粉硅胶的硫酸氢氯吡格雷片
从表2中可以看到 当处方中没有微粉硅胶时，片子出现粘冲(对比例1)； 当微粉硅胶仅作为助流剂，而没有作为抗粘剂/覆盖剂时，片子出现粘冲(对比例2)； 当微晶纤维素和微粉硅胶预先混合，然后再与硫酸氢氯吡格雷及其他辅料混合时(WO2008/059298)，压片过程中并没有改善粘冲情况(对比例3)。
当微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂先与原料充分预混，形成预混合颗粒，则即使在每片中的含量仅为作助流剂含量的一半，粘冲现象也有改善(实施例1)； 当微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂且同时加入等量的助流剂时，粘冲现象进一步得到改善(实施例2)； 当固定助流剂的量，而加入的作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶随着每片中含量的逐步增加，片子的粘冲现象得到解决(实施例3-5)。
由此可知，微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂先与硫酸氢氯吡格雷充分预混，使微粉硅胶均匀地分散在硫酸氢氯吡格雷微粒表面，形成预混合颗粒后，即使使用量仅0.75mg/片，也能够在一定程度上降低片子的粘附力，改善粘冲现象。当微粉硅胶用量为1-5mg/片时，可有效改善粘冲现象。
从上述两个表中可以获得PCT申请WO2008059298将微粉硅胶同微晶纤维素先预混在一起作为稀释剂和粘合剂，制成的片子虽然在稳定性方面情况与本发明制成的片子相似，但不能改善压片时的粘冲情况。本发明的处方工艺制成片子无论在解决粘冲问题上还是在稳定性问题上都优于上述片子，因此质量更好。原因在于在同样使用微粉硅胶的情况下，不同的制造工艺，微粉硅胶所起到的作用完全不同，对片子质量的保证情况也不同。
实施例7 在本实施例中，在相同环境下、相同时间内对各种片剂进行加速稳定性测试 将实施例4和对比例3制得的硫酸氢氯吡格雷片用欧巴代II型薄膜包衣材料(购自上海卡乐康(Colorcon)包衣技术有限公司)进行包衣，并与市售PLAVIX同时放入40℃/75％相对湿度(RH)的恒温恒湿条件下，敞开进行加速稳定性考验8天，取出，按照美国药典USP32的方法，进行氯吡格雷酸(杂质A)检测。
表3加速试验结果 如表3所示，本发明的片子的稳定性明显优于对比例3(WO2008059298处方)和Plavix(Sanofi)。
根据实施例7的检验数据，发现在同样的加速稳定性考验条件下，本发明所制的硫酸氢氯吡格雷片生成的杂质A——氯吡格雷酸少于Plavix和对比例3制得的硫酸氢氯吡格雷片，可以判定本发明所提供的处方和工艺优于Plavix和PCT申请WO2008059298的处方和工艺。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒，其特征在于，所述的预混合颗粒包括或由以下成分构成硫酸氢氯吡格雷以及包裹硫酸氢氯吡格雷的微粉硅胶，其中微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10％，硫酸氢氯吡格雷的平均粒径为10-100μm。
2.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒，其特征在于，微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的1.0-5％；或者
所述的硫酸氢氯吡格雷和微粉硅胶占所述预混合颗粒重量的90-100％。
3.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒，其特征在于，所述的预混合颗粒是用以下方法制备的将硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合，形成所述的预混合颗粒。
4.一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒以及药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为固体剂型。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有作为活性成分的硫酸氢氯吡格雷，作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶，以及选自下组的载体稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂和/或润滑剂。
8.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂并且含有以下成分
25-50wt％硫酸氢氯吡格雷；
1-4wt％作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶；
20-30wt％乳糖和10-30wt％的微晶纤维素；
0.6-1.5wt％羟丙基纤维素；
0.2-0.5wt％作为助流剂的微粉硅胶；
1.2-4.0wt％交联聚维酮。
9.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是用包括以下步骤的方法制备的
(a)将硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合，形成硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒；
(b)将步骤(a)获得的预混合颗粒与稀释剂进行混合，再加入粘合剂的醇溶液，进行湿法制粒，获得湿颗粒；
(c)对步骤(b)获得的湿颗粒进行干燥和整粒，获得干颗粒；
(d)将步骤(c)获得的干颗粒与助流剂、崩解剂和润滑剂进行混合，然后进行压片，获得硫酸氢氯吡格雷片剂；和
(e)任选地对步骤(d)的片剂进行包衣，形成包衣的片剂。
10.一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤
(a)将硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合，形成硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒；
(b)将步骤(a)获得的预混合颗粒与稀释剂进行混合，再加入粘合剂的醇溶液，进行湿法制粒，获得湿颗粒；
(c)对步骤(b)获得的湿颗粒进行干燥和整粒，获得干颗粒；
(d)将步骤(c)获得的干颗粒与助流剂、崩解剂和润滑剂进行混合，然后进行压片，获得硫酸氢氯吡格雷片剂；和
(e)任选地对步骤(d)的片剂进行包衣，形成包衣的片剂。
全文摘要
本发明涉及硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺。更具体地，本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷片剂，它含有下述成分作为活性成分的硫酸氢氯吡格雷，作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶，以及选自下组的载体稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂和/或润滑剂。本发明还提供了所述的硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法。本发明可有效减少冲压过程中的粘结情况，提高成品质量。实验表明，本发明的硫酸氢氯吡格雷片剂的稳定性优异。
文档编号A61K9/28GK101766573SQ201010106188
公开日2010年7月7日 申请日期2010年2月5日 优先权日2010年2月5日
发明者雷继峰, 沙平, 金荣根, 沈新华, 施钰文 申请人:上海安必生制药技术有限公司
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